Amyline

Amyline
Ilustrační obrázek článku Amyline
Hlavní rysy
Schválené jméno ostrůvkový amyloidový polypeptid
Synonyma IAPP
Funkce hormonální receptor
Homo Sapiens
Místo 12 ' 21.3521.38
Pojď dovnitř 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNA ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( protein ) NP_000406 , NP_001316130
Spolu ENSG00000121351

Amylin nebo IAPP (ostrůvkový amyloidový polypeptid) je peptidový hormon s 37 aminokyselinami. To je co-vylučován s inzulínem pomocí pankreatických beta buněk, v poměru přibližně 100 inzulínu na amylinu). Amylin hraje roli v regulaci krevního cukru tím, že zpomaluje vyprazdňování žaludku a podporuje pocit sytosti, čímž zabraňuje postprandiálnímu nárůstu hladiny cukru v krvi.

IAPP se zpracovává z kódující sekvence 89 zbytků. Proamylin (proIAPP) se produkuje v beta buňkách pankreatu ( β buňkách ) jako 67-peptidový pro-peptid 7404 Dalton a prochází posttranslačními modifikacemi , včetně štěpení proteázy za vzniku amylinu.

Nařízení

Vzhledem k tomu, že amyin i inzulín jsou produkovány pankreatickými β buňkami, ovlivní zhoršená funkce β buněk (v důsledku lipotoxicity a glucotoxicity) produkci i uvolňování inzulínu i IAPP.

Funkce

Amylin hraje roli v endokrinní funkci slinivky břišní a přispívá ke kontrole glykemie. Peptid je vylučován z pankreatických ostrůvků do krevního řečiště a je eliminován peptidázami v ledvinách. Nenachází se v moči.

Metabolická funkce amylinu je dobře charakterizována jako inhibitor vzhledu živin [zejména glukózy] v plazmě. Funguje tedy jako synergický partner inzulínu , s nímž je vylučován z beta buněk pankreatu v reakci na jídlo. Celkovým účinkem je zpomalení rychlosti výskytu glukózy v krvi po jídle; toho je dosaženo koordinovaným zpomalením vyprazdňování žaludku, inhibicí sekrece zažívacího traktu [žaludeční kyselina, pankreatické enzymy a vylučování žluči] a výsledným snížením příjmu potravy. Vzhled nové glukózy v krvi je snížen inhibicí sekrece glukoneogenního hormonu glukagonu . Tyto akce, které se provádějí hlavně přes část mozkového kmene citlivou na glukózu, posttrémovou zónu , lze během hypoglykemie zvrátit. Kolektivně snižují celkovou poptávku po inzulínu.

Amylin také působí v kostním metabolismu spolu s peptidy spojenými s kalcitoninem a peptidem spojeným s genem kalcitoninu .

Struktura

Lidská forma IAPP má aminokyselinovou sekvenci KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY s disulfidovým můstkem mezi cysteinovými zbytky 2 a 7. Amidovaný C-konec a disulfidový můstek jsou nezbytné pro plnou biologickou aktivitu amylinu. IAPP je schopna tvořit amyloidní fibrily in vitro . Během tvorby fibril jsou prefibrilární struktury extrémně toxické pro kultury beta buněk a izolulů. Také se zdá, že následné struktury amyloidových vláken mají cytotoxický účinek na buněčné kultury. Studie ukázaly, že fibrily jsou konečným produktem a nemusí být nutně nejtoxičtější formou amyloidového proteinu / peptidů obecně. Peptid, který netvoří vlákna, (segmenty 1 až 19 lidského amylinu) je stejně toxický jako celý peptid, na rozdíl od stejného segmentu amylinu u potkanů. Bylo také prokázáno, že NMR spektroskopie v pevném stavu vykazuje segment 20 až 29 membrán fragmentů lidského amylinu. Potkani a myši mají šest substitucí (z nichž tři jsou substitucemi prolinem v pozicích 25, 28 a 29), o nichž se předpokládá, že zabraňují tvorbě amyloidových fibril, ale s neúplným účinkem, jak dokazuje jejich sklon k tvorbě amyloidových fibril in vitro . Při nadměrné expresi u transgenních hlodavců není krysí amylin toxický pro beta buňky.

Dějiny

IAPP byla v roce 1987 nezávisle identifikována dvěma skupinami jako hlavní složka amyloidových depozit spojených s diabetem .

Klinický význam

ProIAPP byl spojen s diabetem typu 2 a ztrátou β buněk pankreatických ostrůvků. Amyloid formace v ostrůvcích, zahájil agregací proIAPP, mohou přispět k tomuto progresivní ztrátou ostrůvků p buněk. Předpokládá se, že proIAPP tvoří první granule, které umožňují agregaci IAPP a tvorbu amyloidu, který může vést k apoptóze β buněk.

IAPP se vylučuje společně s inzulínem. Inzulínová rezistence u diabetu typu 2 vede k vyšší poptávce po produkci inzulínu, což vede k sekreci proinzulinu. ProIAPP se vylučuje současně, avšak enzymy, které převádějí tyto prekurzorové molekuly na inzulín, respektive IAPP, nejsou schopny držet krok s vysokou úrovní sekrece, což nakonec vede k akumulaci proIAPP.

Klíčovým faktorem při iniciaci amyloidu je zejména pozměněné zpracování proIAPP, ke kterému dochází na N-koncovém místě štěpení. K posttranslační modifikaci proIAPP dochází jak na karboxylovém konci, tak na amino-konci, ke zpracování na amino-konci však dochází později v sekreční cestě . To by mohl být jeden z důvodů, proč je pravděpodobnější, že podstoupí zhoršenou léčbu za podmínek, kdy je sekrece velmi žádaná. Podmínky cukrovky typu 2 - zvýšené koncentrace glukózy a zvýšená poptávka po sekreci inzulínu a IAPP - by tedy mohly vést ke zhoršení N-terminálního zpracování proIAPP. Neošetřený proIAPP pak může sloužit jako jádro, na kterém se IAPP může akumulovat a tvořit amyloid.

Tvorba amyloidů může být hlavním mediátorem apoptózy nebo programované buněčné smrti v ostrůvkových p buňkách. Zpočátku se proIAPP agreguje v sekrečních váčcích uvnitř buňky. ProIAPP působí jako semeno, sbírá zralý IAPP ve váčcích a vytváří intracelulární amyloid. Když se vezikuly uvolní, amyloid roste, protože shromažďuje ještě více IAPP mimo buňku. Celkovým účinkem je kaskáda apoptózy iniciované přílivem iontů do β buněk.

Stručně řečeno, změněné N-koncové zpracování proIAPP je důležitým faktorem, který iniciuje tvorbu amyloidu a smrt β buněk. Tyto amyloidové depozity jsou patologickými rysy slinivky břišní u diabetu typu 2. Stále však není jasné, zda je tvorba amyloidu zapojena do diabetu typu 2, nebo je to jen důsledek diabetu typu 2. Přesto je jasné, že tvorba amyloidu snižuje u pacientů práci beta s diabetem typu 2. To naznačuje, že oprava léčby proIAPP by mohla pomoci předcházet smrti β buněk, což nabízí naději jako potenciální terapeutický přístup pro diabetes typu 2.

Amyloidové depozity odvozené od ostrůvkového amyloidového polypeptidu (IAPP nebo amylin) se běžně vyskytují na ostrůvcích pankreatu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 nebo s rakovinou inzulinomu . I když je spojitost amylinu s rozvojem cukrovky typu 2 známa již nějakou dobu, bylo obtížnější stanovit jeho přímou roli jako příčiny. Nedávná zjištění naznačují, že amylin, stejně jako příbuzný beta-amyloid (Abeta) spojený s Alzheimerovou chorobou , může vyvolat apoptotickou buněčnou smrt v beta buňkách produkujících inzulín , což může být vývojově relevantní diabetes typu 2.

A konečně proteomická studie z roku 2010 ukázala, že lidský amylin sdílí společné cíle toxicity s beta-amyloidem , což dokazuje, že diabetes 2. typu a Alzheimerova choroba sdílejí společné mechanismy toxicity.

Přijímače

Zdá se, že existují nejméně tři odlišné receptorové komplexy, na které se amylin váže se silnou afinitou. Tyto tři komplexy v zásadě obsahují kalcitoninový receptor plus jeden ze tří proteinů modifikujících aktivitu receptoru, RAMP1, RAMP2 nebo RAMP3.

Související články

Poznámky a odkazy

  1. "  Zadejte gen: amyloidový polypeptid ostrůvků IAPP  "
  2. „  Zpracování syntetického pro-ostrůvkového amyloidového polypeptidu (proIAPP)„ amylinu “rekombinantními prohormon-konvertázovými enzymy, PC2 a PC3, in vitro  “, Eur. J. Biochem. , sv.  267, n o  16,srpna 2000, str.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, „Bantingova  přednáška. Od triumvirátu k zlověstnému oktetu: nové paradigma pro léčbu diabetes mellitus 2. typu  “, DIABETES , sv.  58, n O  4,2009, str.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , číst online )
  4. „  molekulární fyziologie amylinu  “, J. Cell. Biochem. , sv.  55 doplňků,1994, str.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. „  Náhrada amylinů pramlintidem jako doplněk k inzulínové terapii zlepšuje dlouhodobou kontrolu glykemie a hmotnosti u diabetes mellitus 1. typu: jednoroční randomizovaná kontrolovaná studie  “, Diabet Med , sv.  21, n o  11,2004, str.  1204–12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. „  Molekulární a funkční charakterizace amylinu, peptidu spojeného s diabetes mellitus 2. typu  “, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , roč.  86, n o  24,Prosince 1989, str.  9662–6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. „  Tvorba amyloidových vláken a narušení membrány jsou samostatné procesy lokalizované ve dvou odlišných oblastech IAPP, peptidu souvisejícího s diabetem typu 2,  “ J. Am. Chem. Soc. , sv.  130, n o  20,Květen 2008, str.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. „  Jediná mutace v neamyloidogenní oblasti polypeptidu ostrůvků amyloidu výrazně snižuje toxicitu  “, Biochemistry , sv.  47, n o  48,prosince 2008, str.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. „  Struktury krysích a lidských ostrůvkových amyloidových polypeptidů IAPP (1-19) v micelách pomocí NMR spektroskopie  “, Biochemistry , sv.  47, n o  48,prosince 2008, str.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. „  Fragmentace membrány amyloidogenním fragmentem lidského ostrůvku amyloidového polypeptidu detekovaného v pevné fázi NMR spektroskopií membránových nanotrubiček  “, Biochim. Biophys. Acta , sv.  1768 n o  9,září 2007, str.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, „  Postupná oligomerizace myšího amylinu a sestavení amyloidových fibril  “, Biophys Chem , sv.  181,2013, str.  135–144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, „  Regulace agregace a amyloidové agregace myšího amylinu zinkem  “, Biophys. Chem. , sv.  218,2016, str.  58–70 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. „  Purifikace a charakterizace peptidu z pankreatů bohatých na amyloidy u pacientů s diabetem 2. typu  “, Proc Natl Acad Sci USA , sv.  84, n o  23,1987, str.  8628–32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. „  Amyloidní fibrily v lidském inzulinomu a ostrůvcích Langerhansovy diabetické kočky jsou odvozeny od proteinu podobného neuropeptidům, který je také přítomen v normálních buňkách ostrůvků  “, Proc Natl Acad Sci USA , sv.  84, n o  11,1987, str.  3881–3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. „  Aberantní zpracování lidského proisletového amyloidového polypeptidu vede ke zvýšené tvorbě amyloidu  “, Diabetes , sv.  54, n o  7,Červenec 2005, str.  2117–25 ( PMID  15983213 , DOI  10,2337 / diabetes.54.7.2117 )
  16. „  Zhoršené NH2-terminální zpracování lidského proisletového amyloidového polypeptidu prohormon-konvertázou PC2 vede k tvorbě amyloidu a buněčné smrti  “, Diabetes , sv.  55, n o  8,srpna 2006, str.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. „  Role karboxypeptidázy E při zpracování pro-ostrůvkového amyloidového polypeptidu v {beta} buňkách  “, Endocrinology , sv.  146, n O  4,Duben 2005, str.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / en. 2004-1175 )
  18. „  Intracelulární typu amyloidu ložisek obsahují nezpracované pro ostrůvků amyloidní polypeptid (proIAPP) v beta buněk transgenní myši nadměrně exprimující gen pro lidský IAPP a transplantované lidské ostrůvky  “, Diabetologia , sv.  49, n O  6,červen 2006, str.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, „  Ostrůvkový amyloid, metabolický syndrom a přirozená progresivní anamnéza diabetes mellitus 2. typu  “, JOP , sv.  3, n o  5,Září 2002, str.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. „  Toxicita amylinu na ostrůvkových buňkách pankreatu spojená s diabetes mellitus typu 2  “, Nature , sv.  368, n O  6473,Dubna 1994, str.  756–60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994 Natat.368..756L )
  21. „  Abeta a lidský amylin mají společnou cestu toxicity prostřednictvím mitochondriální dysfunkce  “, Proteomics , sv.  10, n o  8,dubna 2010, str.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. „  Amylinové receptory: molekulární složení a farmakologie  “, Biochem. Soc. Trans. , sv.  32, n o  Pt 5,listopadu 2004, str.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )