Amyline | ||
Hlavní rysy | ||
---|---|---|
Schválené jméno | ostrůvkový amyloidový polypeptid | |
Synonyma | IAPP | |
Funkce | hormonální receptor | |
Homo Sapiens | ||
Místo | 12 ' 21.3521.38 | |
Pojď dovnitř | 3375 | |
HUGO | 5329 | |
OMIM | 147940 | |
UniProt | P10997 | |
RefSeq ( mRNA ) | NM_000415 , NM_001329201 | |
RefSeq ( protein ) | NP_000406 , NP_001316130 | |
Spolu | ENSG00000121351 |
Amylin nebo IAPP (ostrůvkový amyloidový polypeptid) je peptidový hormon s 37 aminokyselinami. To je co-vylučován s inzulínem pomocí pankreatických beta buněk, v poměru přibližně 100 inzulínu na amylinu). Amylin hraje roli v regulaci krevního cukru tím, že zpomaluje vyprazdňování žaludku a podporuje pocit sytosti, čímž zabraňuje postprandiálnímu nárůstu hladiny cukru v krvi.
IAPP se zpracovává z kódující sekvence 89 zbytků. Proamylin (proIAPP) se produkuje v beta buňkách pankreatu ( β buňkách ) jako 67-peptidový pro-peptid 7404 Dalton a prochází posttranslačními modifikacemi , včetně štěpení proteázy za vzniku amylinu.
Vzhledem k tomu, že amyin i inzulín jsou produkovány pankreatickými β buňkami, ovlivní zhoršená funkce β buněk (v důsledku lipotoxicity a glucotoxicity) produkci i uvolňování inzulínu i IAPP.
Amylin hraje roli v endokrinní funkci slinivky břišní a přispívá ke kontrole glykemie. Peptid je vylučován z pankreatických ostrůvků do krevního řečiště a je eliminován peptidázami v ledvinách. Nenachází se v moči.
Metabolická funkce amylinu je dobře charakterizována jako inhibitor vzhledu živin [zejména glukózy] v plazmě. Funguje tedy jako synergický partner inzulínu , s nímž je vylučován z beta buněk pankreatu v reakci na jídlo. Celkovým účinkem je zpomalení rychlosti výskytu glukózy v krvi po jídle; toho je dosaženo koordinovaným zpomalením vyprazdňování žaludku, inhibicí sekrece zažívacího traktu [žaludeční kyselina, pankreatické enzymy a vylučování žluči] a výsledným snížením příjmu potravy. Vzhled nové glukózy v krvi je snížen inhibicí sekrece glukoneogenního hormonu glukagonu . Tyto akce, které se provádějí hlavně přes část mozkového kmene citlivou na glukózu, posttrémovou zónu , lze během hypoglykemie zvrátit. Kolektivně snižují celkovou poptávku po inzulínu.
Amylin také působí v kostním metabolismu spolu s peptidy spojenými s kalcitoninem a peptidem spojeným s genem kalcitoninu .
Lidská forma IAPP má aminokyselinovou sekvenci KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY s disulfidovým můstkem mezi cysteinovými zbytky 2 a 7. Amidovaný C-konec a disulfidový můstek jsou nezbytné pro plnou biologickou aktivitu amylinu. IAPP je schopna tvořit amyloidní fibrily in vitro . Během tvorby fibril jsou prefibrilární struktury extrémně toxické pro kultury beta buněk a izolulů. Také se zdá, že následné struktury amyloidových vláken mají cytotoxický účinek na buněčné kultury. Studie ukázaly, že fibrily jsou konečným produktem a nemusí být nutně nejtoxičtější formou amyloidového proteinu / peptidů obecně. Peptid, který netvoří vlákna, (segmenty 1 až 19 lidského amylinu) je stejně toxický jako celý peptid, na rozdíl od stejného segmentu amylinu u potkanů. Bylo také prokázáno, že NMR spektroskopie v pevném stavu vykazuje segment 20 až 29 membrán fragmentů lidského amylinu. Potkani a myši mají šest substitucí (z nichž tři jsou substitucemi prolinem v pozicích 25, 28 a 29), o nichž se předpokládá, že zabraňují tvorbě amyloidových fibril, ale s neúplným účinkem, jak dokazuje jejich sklon k tvorbě amyloidových fibril in vitro . Při nadměrné expresi u transgenních hlodavců není krysí amylin toxický pro beta buňky.
IAPP byla v roce 1987 nezávisle identifikována dvěma skupinami jako hlavní složka amyloidových depozit spojených s diabetem .
ProIAPP byl spojen s diabetem typu 2 a ztrátou β buněk pankreatických ostrůvků. Amyloid formace v ostrůvcích, zahájil agregací proIAPP, mohou přispět k tomuto progresivní ztrátou ostrůvků p buněk. Předpokládá se, že proIAPP tvoří první granule, které umožňují agregaci IAPP a tvorbu amyloidu, který může vést k apoptóze β buněk.
IAPP se vylučuje společně s inzulínem. Inzulínová rezistence u diabetu typu 2 vede k vyšší poptávce po produkci inzulínu, což vede k sekreci proinzulinu. ProIAPP se vylučuje současně, avšak enzymy, které převádějí tyto prekurzorové molekuly na inzulín, respektive IAPP, nejsou schopny držet krok s vysokou úrovní sekrece, což nakonec vede k akumulaci proIAPP.
Klíčovým faktorem při iniciaci amyloidu je zejména pozměněné zpracování proIAPP, ke kterému dochází na N-koncovém místě štěpení. K posttranslační modifikaci proIAPP dochází jak na karboxylovém konci, tak na amino-konci, ke zpracování na amino-konci však dochází později v sekreční cestě . To by mohl být jeden z důvodů, proč je pravděpodobnější, že podstoupí zhoršenou léčbu za podmínek, kdy je sekrece velmi žádaná. Podmínky cukrovky typu 2 - zvýšené koncentrace glukózy a zvýšená poptávka po sekreci inzulínu a IAPP - by tedy mohly vést ke zhoršení N-terminálního zpracování proIAPP. Neošetřený proIAPP pak může sloužit jako jádro, na kterém se IAPP může akumulovat a tvořit amyloid.
Tvorba amyloidů může být hlavním mediátorem apoptózy nebo programované buněčné smrti v ostrůvkových p buňkách. Zpočátku se proIAPP agreguje v sekrečních váčcích uvnitř buňky. ProIAPP působí jako semeno, sbírá zralý IAPP ve váčcích a vytváří intracelulární amyloid. Když se vezikuly uvolní, amyloid roste, protože shromažďuje ještě více IAPP mimo buňku. Celkovým účinkem je kaskáda apoptózy iniciované přílivem iontů do β buněk.
Stručně řečeno, změněné N-koncové zpracování proIAPP je důležitým faktorem, který iniciuje tvorbu amyloidu a smrt β buněk. Tyto amyloidové depozity jsou patologickými rysy slinivky břišní u diabetu typu 2. Stále však není jasné, zda je tvorba amyloidu zapojena do diabetu typu 2, nebo je to jen důsledek diabetu typu 2. Přesto je jasné, že tvorba amyloidu snižuje u pacientů práci beta s diabetem typu 2. To naznačuje, že oprava léčby proIAPP by mohla pomoci předcházet smrti β buněk, což nabízí naději jako potenciální terapeutický přístup pro diabetes typu 2.
Amyloidové depozity odvozené od ostrůvkového amyloidového polypeptidu (IAPP nebo amylin) se běžně vyskytují na ostrůvcích pankreatu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 nebo s rakovinou inzulinomu . I když je spojitost amylinu s rozvojem cukrovky typu 2 známa již nějakou dobu, bylo obtížnější stanovit jeho přímou roli jako příčiny. Nedávná zjištění naznačují, že amylin, stejně jako příbuzný beta-amyloid (Abeta) spojený s Alzheimerovou chorobou , může vyvolat apoptotickou buněčnou smrt v beta buňkách produkujících inzulín , což může být vývojově relevantní diabetes typu 2.
A konečně proteomická studie z roku 2010 ukázala, že lidský amylin sdílí společné cíle toxicity s beta-amyloidem , což dokazuje, že diabetes 2. typu a Alzheimerova choroba sdílejí společné mechanismy toxicity.
Zdá se, že existují nejméně tři odlišné receptorové komplexy, na které se amylin váže se silnou afinitou. Tyto tři komplexy v zásadě obsahují kalcitoninový receptor plus jeden ze tří proteinů modifikujících aktivitu receptoru, RAMP1, RAMP2 nebo RAMP3.