Pegylace

V oblasti biochemie a molekulární biologie se pegylace (nebo pegylaci PEGylace) je druh organické reakce z ethoxylace .

Proces, který se používá hlavně od 90. let, spočívá v připojení ( konjugaci ) polyethylenglykolových řetězců k biologicky aktivním molekulám (včetně komplexů, jako jsou proteiny nebo peptidové léky), aby se zvýšila molekulová hmotnost proteinů a peptidů, jejich rozpustnost a tím lepší „ochrana“ je z proteolytických enzymů. Pegylace proteinu může také snížit jeho alergenní vlastnosti. Tento proces může inaktivovat určité enzymy tváří v tvář pegylovanému produktu, ale může také prodloužit dobu trvání přítomnosti enzymu, pokud je ním molekula, která byla petylována a poté injikována do těla.

Proteomika

Mnoho molekul proteinů a peptidů se zajímá o oblast medicíny, chemie, farmakochemie, pesticidů, biotechnologií, ale v organizmech jsou vnímány jako cizí tělesa a často rychle izolovány a degradovány imunitním systémem pomocí enzymů (to je proteolýza ) , nebo někdy rychle eliminovány ledvinami , když nevytvářejí neutralizující protilátky s alergickým rizikem. Pegylace je posttranslační manipulace s proteiny zcela umělým způsobem; tato technika umožňuje modulovat farmakokinetický profil proteinu používaného v terapii, protože jeho poločas v oběhu může být příliš krátký, což mu neumožňuje maximální biologickou aktivitu.

Pegylace umožňuje:

• Zvýšení rozpustnosti (čímž upřednostňuje určitý způsob podávání, který vyžaduje solubilizaci sloučeniny nebo podporuje distribuci v krevním kompartmentu organismu a jeho stabilitu)
• Z určitého hlediska umožňuje zvýšit biokompatibilitu . Například pegylací vazebných míst na proteolytické enzymy. Pegylace určitých míst na proteinu blokuje vazbu degradujícího enzymu, který blokuje degradační účinek sterickou zábranou (jedná se o ochranu před přímým kontaktem s enzymy). Také umožňuje maskování proti imunitnímu systému odpuzováním neutralizujících protilátek umístěných v obecná cirkulace v případě intravenózního podání pro terapeutické účely
• Snížení renální clearance zvýšením molekulové hmotnosti (Pokud se nám podaří získat protein s molekulovou hmotností větší než 70 000 Dalton, tj. Molekulová hmotnost albuminu, můžeme snížit průchod pegylovaného proteinu ledvinovým glomerulem, a proto udržovat bílkovina v krevním oddílu)

V oblasti farmakokinetiky

Pegylace umožňuje zvýšit poločas aktivní přítomnosti terapeutické molekuly vazbou na polyethylenglykol (PEG), rozpustný ve vodě, rychle vylučovaný z těla a netoxický. Například :

• Interferon alfa pegylovaný se používá k léčbě hepatitidy chronické jako ty, které vzhledem k HCV nebo HBV. V této indikaci má za cíl stimulovat buněčnou antivirovou aktivitu imunitního systému hostitele.
• G-CSF pegylovaný
• Pegylovaný EPO

Pegylace může také upravit difúzní prostor molekuly: pegylovaný naloxon (pod názvem naloxegol ) neprochází do centrálního nervového systému a zejména neantagonizuje analgetický účinek morfinů . Jeho působení zůstává periferní, což umožňuje vyhnout se určitým vedlejším účinkům, jako je zácpa. Imunoterapie mohou také těžit z PEGylace.

Meze a obtíže

Hlavní problémy jsou

• potíže s kontrolou konjugace;
• obtíže s hodnocením počtu PEG řetězců skutečně spojených s cílovou molekulou;
• správná lokalizace konjugačního místa;
• pegylace mění vlastnosti pegylovaného proteinu v těle, což může být problematické, pokud má stejný protein několik funkcí;
• skutečnost, že toxické molekuly nebo toxické léky takto konjugované může být obtížnější eliminovat nebo degradovat tělem;

Přesnější metody včetně reverzibilní pegylace , použití zesíťovacích činidel nebo jiných alternativ k pegylaci, jako je použití nových monofunkčních polymerů konjugovaných s proteiny, které jsou předmětem aktivního výzkumu.

Podívejte se také

Související články

• Ethoxylace
• Alkylace
• Acylace

Reference

1. Nucci ML, Shorr R, Abuchowski A. Terapeutická hodnota proteinů modifikovaných poly (ethylenglykolem) . Adv Drug Delivery Rev 1991; 6: 133} 51
2. Delgado C, Francis GE, Derek FF. Použití a vlastnosti proteinů spojených s PEG. Critical Rev Ther Drug Carrier Syst 1992; 9: 249} 304.
3. Zalipsky S. Chemie polyethylenglykol konjugátů s biologicky aktivními molekulami . Adv Drug Delivery Rev 1995; 16: 157} 82
4. J. Milton Harris a Robert B. Chess, Vliv pegylace na léčiva; Nature Reviews Drug Discovery 2, 214-221 (březen 2003); Doi: 10.1038 / nrd1033 ( shrnutí )
5. Sehon AH. Potlačení protilátkových odpovědí konjugáty antigenu a monomethoxypoly (ethylenglykol) . Adv Drug Delivery Rev 1991; 6: 203} 17
6. Marshall JJ, Humpreys JD, Abramson SL. Připevnění sacharidů k ​​enzymům prodlužuje jejich životnost v oběhu. FEBS Lett 1977; 83: 249} 52.
7. Inada Y, Furukawa M, Sasaki H, Kodera Y, Hiroto M, Nishimura H, Matsushima A. Biomedicínské a biotechnologické aplikace proteinů modifikovaných PEG a EG . Tibtech 1995; 13: 86} 91.
8. Jonathan K. Dozier a Mark D. Distefano , „  Site-specific PEGylation of Therapeutic Proteins  “, International Journal of Molecular Sciences , sv.  16, n o  10,28. října 2015, str.  25831–25864 ( ISSN  1422-0067 , PMID  26516849 , PMCID  PMC4632829 , DOI  10,3390 / ijms161025831 , číst online , přístup k 30. říjnu 2017 )
9. Katre NV. Konjugace proteinů s polyethylenglykolem a jinými polymery. Změna vlastností proteinů pro zvýšení jejich terapeutického potenciálu . Adv Drug Delivery Rev 1993; 114:11}
10. Monfardini C, Veronese FM. Stabilizace látek v oběhu. Bioconjugate Chem 1998; 9: 418} 50.
11. Pegylace ve slovníku AIDS z Act Up
12. Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J, Naloxegol pro zácpu vyvolanou opioidy u pacientů s nerakovinovou bolestí , N Engl J Med, 2014; 370: 2387-2396
13. Dreborg S, Åkerblom EB. Imunoterapie monomethoxypolyethylenglykolem modifikovanými alergeny . Critical Rev Ther Drug Carrier Syst 1990; 6: 315} 65.
14. Francesco M. Veronese, PEGylace proteinů a PEGylace: přehled problémů a řešení  ; Biomaterials Volume 22, Issue 5, 1. March 2001, Pages 405-417 doi: 10.1016 / S0142-9612 (00) 00193-9 ( Abstrakt a článek online )