Můžete pomoci přidáním odkazů nebo odebráním nepublikovaného obsahu. Další podrobnosti najdete na diskusní stránce .
Tento článek vyvolává polemiku o neutralitě ( viz diskuse ) (září 2018).Zvažte to opatrně. ( Běžné otázky )
Bakteriofágový přípravek (nebo jednodušeji „ fág“ ) ze starořeckého βακτήριον, bakterion ( malá tyčinka ) a φάγος, phágos ( jedlík ), je terapeutické řešení obsahující viry napadající bakterie (mluvíme o „ bakteriofágech “, tj. „Bakteriální jedlíci“). Bakteriofágový přípravek může obsahovat buď jeden typ bakteriofága, nebo několik, v takovém případě se označuje jako bakteriofágový koktejl.
Bakteriofágové přípravky se používají při fágové terapii . Představují alternativu k antibiotikům a nabízejí možnosti léčby proti bakteriím rezistentním na antibiotika, zejména v případě nozokomiální infekce .
Pochopení mechanismů a dynamiky výskytu bakteriální rezistence na jeden (nebo více) bakteriofágů je nezbytné pro vývoj bakteriofágových přípravků. Výzkum v této oblasti je mnohem rozvinutější ve východních zemích než v Evropě, a to v důsledku upuštění od tohoto terapeutického nástroje na Západě po několik desetiletí ve prospěch antibiotické léčby.
První bakteriofágové přípravky vytvořil Félix d'Hérelle po svém objevu antibakteriálních látek v roce 1917 (viz první zmínka o těchto látkách v roce 1915 Frederick Twort ).
Během první světové války si d'Hérelle poprvé všiml, že stolice některých chlupatých lidí, kteří se spontánně vyléčili z úplavice, obsahovaly neznámého agenta, který způsoboval jasné oblasti na agarových deskách nasazených Shigella dysenteriae . D'Hérelle si všiml, že tyto plaky lze použít k naočkování kultury Shigella dysenteriae, která byla přes noc úplně lyžována (usmrcena). Přisuzuje tyto plaky „neviditelnému mikrobnímu antagonistovi dysenterického bacilu“ , který popisuje jako bakteriofág, z řeckého fageinu („k jídlu“).
Tyto plaky a jejich počet v jednotkách tvořících plaky (PFU) zůstávají dodnes základem pro měření titru bakteriofágových přípravků.
Bylo to v roce 1919 v nemocnici Necker-Enfants Malades v Paříži, kde d'Hérelle poprvé použil bakteriofágový přípravek k léčbě úplavice. D'Hérelle nejprve izoloval fágy u některých pacientů zotavujících se z úplavice. Poté pod dohledem profesora Victora-Henriho Hutinela, vedoucího oddělení pediatrie, Hérelle a několik dalších stážistů v nemocnici spolkli roztok obsahující tyto fágy. Protože nezjistili žádné nežádoucí účinky, podali roztok 12letému chlapci, který trpěl těžkou úplavicí. Stav chlapce se okamžitě zlepšil a zotavení bylo kompletní během několika dní. Tři další pacienti byli následně léčeni se stejným úspěchem.
Povzbuzen tímto úspěchem připravil d'Hérelle nové bakteriofágové přípravky zaměřené na Yersinia pestis (Egypt 1925) a poté na Vibrio cholerae (Indie 1926). Tyto nové léky proti choleře a moru umožnily léčit tisíce pacientů v Asii a Africe.
D'Hérelle otevřela v Paříži rue Olivier de Serres komerční laboratoř Les Laboratoires du Bactériophage založenou profesorem d ' Hérelle , která prodávala několik bakteriofágových koktejlů. Ve Spojených státech vyvinula společnost Eli Lilly ve 40. letech také nejméně sedm bakteriofágových řešení.
Samotná existence bakteriofágových virů však byla zpochybněna, zejména proto, že tehdejší zobrazovací technologie neposkytla důkaz. Vynález elektronového mikroskopu umožní H. Ruska pozorovat a fotografovat první bakteriofág v roce 1940 (fág aktivní proti E. coli ).
Od druhé světové války se antibiotika ukázala být jednodušší a levnější, farmaceutický průmysl a výzkum na Západě rychle opustily bakteriofágová řešení.
Bakteriofagika z Laboratoires du Bactériophage byla ve Francii k dispozici od roku 1928 do konce 70. let a objevuje se ve slovníku Vidal z roku 1977 na stranách 194 a 195 pod následujícími názvy:
Byly uváděny na trh za cenu 12 franků za krabičku po 30 ampulích po 5 ml , byly uhrazeny na 70% sociálním zabezpečením a nesly výše uvedená čísla povolení Visa. Podle příbalového letáku Vidal obsahovaly „v ampuli 5 miliard bakteriofágů vybraných a přizpůsobených k ničení patogenů lýzou“.
Poté budou zničeny sbírky bakteriofágů z Institutu Pasteur v Paříži ( P r JF Vieu) a Institut Pasteur v Lyonu ( P r J. Guillermet), které sloužily jako základ pro shromáždění bakteriofágových koktejlů.
Zkušenosti Félixe d'Hérelleho s používáním bakteriofágových přípravků převzal ve Francii jeden z jeho studentů, doktor André Raiga-Clemenceau, velký synovec Georgese Clemenceaua a zakladatel Société des Amis de Félix d 'Herelle. D'Hérelle o něm řekl, že má „nejlepší statistiky na světě“. To jde ruku v roce 1976 ve svém studentovi Dr. Paul-Hervé Rich, autor v roce 2013 z fágové terapie příručka pro použití lékaři XXI tého století , kde shrnuje zkušenosti a poučení z jeho dvou pánů.
Další z d'Hérelleho žáka, Georgian Georges Eliava (en) , vytvořil v roce 1933 v Tbilisi „Bacteriophage Institute“, první instituci na světě, která se zcela věnuje bakteriofágu a jeho terapeutickým aplikacím. D'Hérelle se k němu připojil a pracoval s ním v Gruzii od roku 1934 do roku 1936. Tento institut pokračoval ve výzkumu a vyvinul celou řadu bakteriofágových přípravků za železnou oponou . To vysvětluje, proč se v Gruzii, Rusku a také v Polsku běžně používají bakteriofágové přípravky.
V Německu provádí Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen neboli DSMZ ve spolupráci s Eliava IBMV Institute v Tblissi rozsáhlý výzkum vývoje nových bakteriofágových léčebných postupů, zejména proti methicilin-rezistentnímu Staphylococcus aureus .
Je vedoucím evropského projektu CABRI, který vyvíjí kvalitní metodické standardy pro sběr fágů.
Vede také projekt Phages Collector ve spolupráci s následujícími německými univerzitami: University of Braunschweig, University of Bielefeld, University of Göttingen, University of Hohenheim, University of Saarbrücken a Technical School of Südwestfalen, Iserlohn. Tento projekt si klade za cíl spojit co nejvíce fágů.
Phage4Cure je kolektivní projekt zahrnující DSMZ, Fraunhoferův institut pro toxikologii a experimentální medicínu a také nemocnici Charité v Berlíně s prostředky ministerstva školství a výzkumu, jehož cílem je objevit aktivní fágy proti P. aeruginosa a otestovat je v klinických studiích.
Fágová terapie se používá ve vojenské nemocnici královny Astrid v Neder-OverHeembeek.
Ministerstvo zdravotnictví (Federální veřejná služba pro veřejné zdraví) požádalo Federální agenturu pro léčivé přípravky a zdravotnické výrobky (FAMHP ) o vytvoření národní strategie umožňující výrobu farmaceutických přípravků bakteriofágů specifických pro každého pacienta na základě platných předpisů. Tím se povoluje použití účinných látek, které nesplňují požadavky stanovené v úředním lékopisu, jako je evropský lékopis nebo belgický lékopis, a které rovněž po souhlasném stanovisku nepodléhají povolení ministerstva zdravotnictví. od belgické komise pro lékopisy za předpokladu, že k těmto účinným látkám je přiloženo osvědčení o analýze od belgické schválené laboratoře.
The 26. října 2016, bylo rozhodnuto, že takové přísady může farmaceut použít jako aktivní farmaceutický princip přípravku bakteriofágové sloučeniny vyráběného v lékárně za následujících podmínek:
Vědecký ústav veřejného zdraví, přejmenovaný na Sciensano, byl označen jako schválená laboratoř, která může platně poskytovat osvědčení o analýze účinných látek na bázi fága.
V Kanadě udržuje fágovou banku Félix d'Hérelle Referenční centrum pro bakteriální viry na Laval University .
Množství amerických publikací na webu americké národní lékařské knihovny o pojmu „fágová terapie“ (několik stovek publikací za celé století) svědčí o počtu amerických studií na toto téma.
Klinické studie fáze 1 byly provedeny v letech 2006 až 2008 v Regionálním centru pro léčbu úrazů v Lubbocku v Texasu, aby se vyhodnotila bezpečnost a účinnost virového koktejlu (WPP-201) 8 fágů proti Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus a Escherichia coli v léčba bércových vředů.
V červnu 2018 otevřela Kalifornská univerzita v San Diegu Centrum pro inovativní fágové aplikace a terapeutika (IPATH), které léčí pacienty v rámci programu Compassionate Care FDA .
FDA se také zajímají o toto téma a svolal symposium 10. července a 11., 2017, sdružující zúčastněné strany diskutovat o budoucích předpisů.
Ve Francii nemají bakteriofágy prospěch z MA , ANSM se domnívá, že není dostatek klinických studií. Naznačuje, že „Zkušenosti s fágy získané několik let v určitých zemích nemohou samy o sobě představovat na tomto principu seniority dostatečnou úroveň účinnosti a bezpečnosti splňující platné hodnotící standardy“ . Jejich podávání je však povoleno v režimu dočasných povolení pro jmenované použití (ATUn), pokud neexistuje žádná terapeutická alternativa, přičemž fágová terapie je považována za problém veřejného zdraví. V roce 2016 jsou tyto ATUn omezeny na bakterie, pro které jsou na trhu dostupné produkty, jmenovitě Escherichia coli a Pseudomonas . Od počátečního vytvoření Výboru pro rok 2016, který vydal stanoviska a doporučení zaměřená na podporu včasné dostupnosti produktů, ANSM od srpna 2018 nevydala žádnou novou publikaci na téma fágů. Seznamy specializací schválených pro ATUn 2016, 2017 a 2018 navíc neobsahují bakteriofágy.
Výzkum na Institutu Pasteur si klade za cíl prozkoumat alternativní terapeutické cesty k antibiotické terapii s přihlédnutím jak k nárůstu fenoménu rezistence na antibiotika, tak k použití fágové terapie v minulosti, s první publikací v roce 1993.
Použití fágové terapie, slibovat, protože výsledků dobrých vyskytují na začátku XX tého století je doprovázen standardy dobré farmaceutické kvality, ačkoli se v literatuře uvádí, žádné případy nežádoucích vedlejších účinků nebo bezpečnostních důvodů obecně, s výjimkou riziko mezibakteriálního přenosu genů při použití fágů s lysogenním cyklem , proto se doporučují pouze fágy s lytickým cyklem .
Farmaceutické společnosti nemusí mít nutně zájem na vývoji těchto produktů kvůli nepatentovatelnosti živých organismů. Jean Carlet, konzultant WHO, se proto domnívá, že „ Laboratoře opustily toto centrum zájmu, protože návratnost investic je považována za příliš nízkou ". Podobně D r Dublanchet na France 2: „ To není patentovatelné a to nemůže zajímat Big Pharma, jak se jim říká .“
Do oboru vstoupila pouze jedna francouzská soukromá společnost: Pherecydes Pharma, která se účastní několika mezinárodních výzkumných projektů, jako jsou PhagoBurn , PneumoPhage a Phosa .
Institute of infekcí a Global Health na univerzitě v Liverpoolu se zkoumá využití fágů v humánní medicíně. Vědci zejména prokázali, že fágová terapie je účinnou a bezpečnou alternativou k antibiotikům při léčbě fibrotických plicních infekcí způsobených Pseudomonas Aeruginosa.
Eliava Institute of bakteriofágů, mikrobiologie a virologie (IBMV) je považován za předním světovým centrem pro výzkum a znalosti v fágové terapie. Získává finanční prostředky od Agentury pro obrannou hrozbu (DTRA) , americké agentury odpovědné za „ochranu Spojených států a jejich zájmů před zbraněmi hromadného ničení“ , která investovala do renovace hlavní budovy a laboratoří a která financuje několik vědeckých projekty, zejména na bakteriofágy proti cholere. Organizace subjektů Eliava je následující: Institut IBMV a jeho vědci financují neziskovou organizaci Eliava Foundation . Tato nadace Eliava vede konsorcium neziskových organizací složené z: (i) Eliava BioPreparations - výrobce bakteriofága, (ii) Eliava Media Production - výroba biologických médií, (iii) Eliava Analytical-Diagnostic Center - diagnostické služby pro pacienty , (iv) Eliava Phage Therapy Center - léčba pacientů a (v) Eliava Institute Authorized Pharmacy - prodej bakteriofágových produktů vyvinutých institutem a vyráběných společností BioPreparations .
Izraelská Phage banky (IPB) sídlí v Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě. Zahrnuje více než 300 fágů, což odpovídá 16 bakteriím. Je neustále obohacen o nové fágy. Jeho fágy mít 100% in vitro účinnost proti většině patogenům, včetně Staphylococcus aureus , Eschericchia coli , Pseudomonas aeruginosa , atd Banku lze prohledávat online a na požádání poskytuje terapeutické fágy.
Ludwig Hirszfeld Ústav imunologie a experimentální terapie v Wroclaw , závisí přímo na Polské akademie věd, který byl na počátku svého vzniku v roce 1952. Zahrnuje bakteriofágů laboratoř , který provede výzkumné projekty na izolaci bakteriofágů, studium jejich vlastností a terapeutické aplikace.
Ústav má více než 300 odrůd bakteriofágů aktivních proti Staphylococcus aureus , Escherichia , Klebsiella , Enterobacter , Proteus a Pseudomonas. Uvádí, že od roku 1980 léčil více než 1 500 obětí infekcí rezistentních na antibiotika. Je to jediné hlavní středisko v ES, které přijímá pacienty na fágovou terapii.
Cantacuzène Institute (ekvivalent Pasteurova institutu ve Francii) až do nedávné doby na trhu bakteriofágu koktejly v Rumunsku. ale tato činnost přestala a navíc 22. prosince 2017 ponechává institut dohled nad ministerstvem zdravotnictví, aby přešel pod dohled ministerstva obrany a věnoval se výzkumu vakcín s podporou Evropské komise a ambicí stát se evropským lídrem.
V Rusku byl státní konglomerát Microgen vytvořen v roce 2003 sloučením 14 státních unitárních podniků národního imunobiologického průmyslu. Na začátku roku 2018 měla společnost devět poboček. Společnost závisí na ministerstvu zdravotnictví Ruské federace. Pracuje na modernizaci stávajících výrobních zařízení v souladu s mezinárodními normami BPF (Good Manufacturing Practices). Je jediným výrobcem bakteriofágů v Rusku. Spotřeba bakteriofágů v Rusku dosahuje více než 1 000 000 000 (jedna miliarda) krabiček fága ročně. Tato aktivita zažívá silný růst. Společnost také vyrábí další mikrobiologické produkty, jako jsou alergeny, krevní produkty, toxiny a toxoidy, kultivační média, vakcíny a interferon.
V roce 2018 se bakteriofágové přípravky prodávají hlavně v Rusku, na Ukrajině a v nezávislém Gruzii. Složení koktejlů se pravidelně upravuje, aby se přidaly bakteriofágy, které jsou aktivní na nově se objevující bakterie. Dva fágy se stejným názvem, ale od různých výrobců, nemusí nutně obsahovat stejné fágy. Letáky o produktech bakteriofágů uváděných na trh jsou k dispozici na internetu na webových stránkách výrobců.
V Rakousku nejsou pro lékařské účely uváděny na trh žádné bakteriofágy. Tyrolská společnost však uvádí na trh testovací soupravu obsahující bakteriofágový koktejl proti různým bakteriím. Účelem této soupravy je otestovat bakteriofágovou aktivitu fágů koktejlu.
Vzhledem k tomu, zakázané ANSM žádná příprava bakteriofágu je uvedena na trh ve Francii na začátku XXI th století. Bakteriofágové přípravky tam však byly používány od 14. války ve velkém měřítku až do vývoje antibiotik a nadále se běžně používaly pro celou řadu patologií a do roku 1978 byly hrazeny sociálním zabezpečením, aby skončily zcela nahrazeny antibiotiky a padly do zapomnění, ale aniž by jim byly přisuzovány vážné vedlejší účinky.
Ve Francii, bakteriofágu přípravky mohou být předepsány na začátku XXI th století jako součást dočasného používat oprávnění pro registrovaného poskytnuté případ od případu ANSM : " Jediné léky obsahující bakteriofágy, jejichž ANSM své znalosti o farmaceutické kvalitě by umožnilo jejich povolení v kontextu jmenovaných ATU jsou doposud bakteriofágové koktejly anti-Escherichia coli nebo anti-Pseudomonas aeruginosa vyrobené společností Pherecydes Pharma Company pro klinické hodnocení Phagoburn (CSST 24. března 2016). „ Prvním bakteriofágovým přípravkem, který se objevil v doporučovacích místech francouzských léků, je P. aeruginosa Phage PP113 od Pherecydes Pharma, dostupný pouze na Atunu.
Národní shromáždění jako Senát tuto otázku pravidelně zkoumá a její členové zpochybňují vládu ohledně jejích záměrů ve vztahu k množení multirezistentních bakterií a řešení představovanému cizími bakteriofágy. Na shromáždění dne 18. února 2016 se konalo sympozium o regulačním rámci.
Tváří v tvář absenci řešení prostřednictvím tradičního okruhu péče byly ve Francii založeny organizace pacientů, které mají usnadnit přístup k fágové terapii a bakteriofágovým přípravkům. Sdružení sdružuje oběti zákazu cizích bakteriofágů, aby zvýšilo povědomí veřejných orgánů a šířilo informace o počtu dotčených pacientů.
Bakteriofágové koktejly z Eliava Institute (IBMV) jsou dostupné v lékárnách bez lékařského předpisu. Její dceřiná společnost Eliava Biopreparations vyrábí 6 koktejlů. Koktejly se každoročně aktualizují přidáním fágů nebo úpravou přípravků podle převládajících zárodků. Tři fágové koktejly vyrábí také společnost JSC Biochimpharm . Jsou baleny do lahví, sprejů, tablet a tobolek. Biochimpharm otevřel webovou stránku pro prodej svých produktů poštou. Třetí gruzínská společnost BiopharmL se sídlem v Tbilisi také vyrábí fagiky distribuované v lékárnách, které jsou zde dostupné bez lékařského předpisu. Společnost BioPharmL uzavřela partnerství s Advanced Biophage Technologies International, LLC (ABTI) při mezinárodním uvádění svých produktů na trh.
Společnost Aziya Imunopreparat vyrábí koktejly bakteriofága proti Staphylococcus aureus a proti úplavici.
Bakteriofágové přípravky nejsou v lékárnách k dispozici. Bakteriofágové přípravky se používají pouze v nemocničních zařízeních a připravuje je Institut pro imunologii a experimentální terapii Ludwiga Hirszfelda ve Vratislavi . Otevřel dvě pobočky své jednotky fágové terapie ve Vratislavi: jednu v Čenstochové a druhou v Krakově.
Společnost Bohemia Pharmaceuticals uvádí na trh Stafal Tento bakteriofág proti Staphylococcus Doré lze předepsat v rámci imunologické alergologie, otorinolaryngologie a chirurgie v rámci českého specifického léčebného programu . Je vyráběn podle standardů GMP českou společností IMUNA sro .
Společnost Microgen prodává širokou škálu bakteriofágových přípravků ve formě koktejlů dostupných v lékárnách bez lékařského předpisu. Společnost Microgen vytvořila web věnovaný bakteriofágům, bakteriofag.ru, určený pro lékařskou profesi, který s pokyny obsahuje každý ze svých bakteriofágových přípravků.
Tyto bakteriofágové koktejly jsou každoročně aktualizovány novými bakteriemi převládajícími u infekcí. V Rusku se ročně spotřebuje více než miliarda krabic.
Pouze Stafal je uváděn na trh českou společností Bohemia Pharm na Slovensku, kde je pod tímto číslem registrován u zdravotnických úřadů.
Ukrajinská skupina Pharmex uvádí na trh v lékárnách dvě ukrajinské fagiky : pyophage a intestiphage v lahvích o objemu 10, 20 nebo 50 ml vyráběných podle evropských standardů BPF v průmyslovém komplexu původně navrženém tak, aby splňovalo tyto názvy BPF. Ruské fagy od společnosti Microgen se prodávají také v lékárnách na Ukrajině.
Podle článku publikovaného v roce 2019 byla poprvé na světě použita skupina tří geneticky modifikovaných fágů k léčbě rezistence vůči lékům u 15letého pacienta s cystickou fibrózou . U tohoto pacienta došlo k nozokomiální infekci po Mycobacterium abscesus po dvojité transplantaci plic .
Jakmile byla léčba podána, stav mladého pacienta se dramaticky zlepšil, aniž by byly pozorovány žádné závažné vedlejší účinky. Autoři článku doufají, že tento typ léčby může být jednoho dne přizpůsoben lékovým rezistentním formám tuberkulózy .
Bylo to také poprvé, co se bakteriofágová léčba zaměřila na rod Mycobacterium, ke kterému patří bakterie způsobující tuberkulózu a malomocenství .