Imunoglobulinu A ( IgA , označovaný také sekrečního IgA v jejich sekreční formě) je izotypu z protilátky , která hraje důležitou roli v imunitní funkci na sliznice . Množství IgA produkovaného slizničním imunitním systémem je vyšší než u všech ostatních typů protilátek dohromady. V absolutních číslech se každý den vylučuje tři až pět gramů do lumen střeva. To představuje až 15% všech imunoglobulinů produkovaných v těle.
Představují první linii imunitní obrany proti toxinům a infekčním agens přítomným v životním prostředí. Ve střevě je produkce IgA silně indukována během kolonizace novorozenců střevní flórou získanou během porodu a v následujících hodinách. Mateřské mléko také obsahuje IgA, které se tak pasivně přenáší na novorozence při kojení.
IgA má dvě podtřídy (IgA1 a IgA2) a může být produkován v monomerní nebo dimerní formě. Dimerní formy IgA je nejčastější a je také nazýván sekreční IgA ( IgA ). IgAs je hlavní imunoglobulin nacházející se ve slizničních sekrecích včetně slz , slin , potu , mleziva a sekrecí z urogenitálního, gastrointestinálního traktu , prostaty a respiračního epitelu. Také se nachází v malém množství v krvi. Sekreční složka IgA zabraňuje degradaci imunoglobulinu proteolytickými enzymy. IgA tedy mohou přežít v drsném gastrointestinálním prostředí a poskytnout ochranu proti mikrobům, které se množí v tělních sekrecích. IgA mohou také inhibovat zánětlivé účinky jiných imunoglobulinů. IgA je slabá aktivátor na komplementu systému a jen slabě opsonises .
U lidí existují dvě podtřídy IgA, nazývané IgA1 a IgA2, které se vyznačují jak svou strukturou, tak distribucí v těle. Rozdíl ve struktuře spočívá v tom, že pantová oblast mezi variabilní doménou a konstantní doménou je delší v IgA1 než v IgA2. To umožňuje IgA1 vázat se na bivalentní antigeny (2 epitopy) vzdálenější od sebe a s lepší afinitou než IgA2, ale také poskytuje větší citlivost na proteolytické enzymy produkované určitými bakteriemi. Rozdíl z hlediska distribuce v těle spočívá v tom, že cirkulující IgA obsahuje pouze IgA1, zatímco slizniční IgA obsahuje IgA1 i IgA2.
IgA existuje ve dvou izotypech , IgA1 a IgA2. Jsou to dva silně glykosylované proteiny . Zatímco IgA1 převažuje v séru (~ 80%), procenta IgA2 jsou vyšší v sekrecích než v séru (~ 35% v sekrecích). Poměr buněk vylučujících IgA1 a IgA2 se liší v různých lymfoidních tkáních v lidském těle:
Protilátky IgA1 a IgA2 byly nalezeny ve vnějších sekrecích, jako je kolostrum , mateřské mléko, slzy a sliny , kde je IgA2 důležitější než v krvi. Polysacharidové antigeny mají tendenci indukovat více IgA2 než proteinové antigeny.
IgA1 i IgA2 mohou být ve formě vázané na membránu. ( viz receptor B buněk )
Je také možné rozlišit formy IgA podle jejich umístění, ať už sérového nebo sekrečního.
V sekreční IgA, formě nacházející se v epitelu, jsou dimery 2 monomerů IgA spojeny dvěma dalšími proteiny; jako taková je molekulová hmotnost slgA 385 000 D. Jedním z nich je řetězec J ( spojovací řetězec ), což je polypeptid o molekulové hmotnosti 15 kD, bohatý na cystein a strukturně zcela odlišný od ostatních imunoglobulinových řetězců . Tento řetězec je tvořen v B buňkách vylučujících IgA a kovalentně vázán na IgA.
Sekrece IgA dimerů vyžaduje přítomnost sekreční složky (80 kD). Tato molekula pochází z proteolýzy extracelulární části polymerního imunoglobulinového receptoru nebo pIgR v angličtině (130 kD), která je zodpovědná za transcytózu dimerního (nikoli však monomerního) IgA prostřednictvím epitelových buněk a v sekrecích, jako jsou slzy, sliny, pot a trávicí tekutina.
Přidání těchto dvou proteinů umožňuje zvýšit poločas sekrečního IgA (ve srovnání s IgA v séru) jejich stabilizací a ochranou před proteolytickými enzymy přítomnými v sekrecích.
Aktivace B lymfocytů a produkce protilátek obecně vyžaduje spolupráci s pomocnými T lymfocyty, a zejména ko-stimulaci CD40 na B lymfocytech a jeho CD40L ligandu na T lymfocytech. Produkce IgA může být indukována T lymfocyty, zejména regulačními T lymfocyty, ale může být také indukována nezávisle na lymfocytech T. V tomto případě je přepínání tříd mezi IgM a IgA indukováno plazmacytoidními dendritickými buňkami nebo epiteliálními buňkami produkcí BAFF a APRIL a jejich interakcí s příslušnými receptory, BAFF-R a TACI.
Na rozdíl od IgG IgA neaktivuje nebo velmi málo aktivuje systém komplementu a opsonizaci , a proto působí více neutralizací toxinů, virů nebo bakterií, které jsou pro tělo potenciálně nebezpečné. Tato neutralizace zahrnuje jak variabilní doménu, tak konstantní doménu IgA. Variabilní doména IgA se váže na specifické oblasti toxinů nebo mikroorganismů a brání sterickou zábranou jejich interakci s receptory v epitelu. Konstantní doména IgA obsahuje část polysacharidových jednotek napodobujících epitelové receptory, se kterými by se mohly vázat toxiny nebo mikroorganismy. Toxiny nebo mikroorganismy pokryté IgA jsou tak udržovány v hlenu a jsou postupně eliminovány peristaltikou . Na druhou stranu vazba IgA na komenzální bakterie podporuje tvorbu biofilmů, které zabraňují kolonizaci jinými potenciálně patogenními bakteriemi.
Protože IgA je produkován plazmatickými buňkami přítomnými v lamina propria nebo v sekundárních lymfoidních orgánech , vyžaduje neutralizace bakterií nebo toxinů přítomných v lumen střeva průchod IgA epitelem. Na bazálním povrchu epiteliálních buněk se IgA váže na polymerní imunoglobulinový receptor a je tak transportován na apikální povrch buněk. IgA se uvolňuje ve formě dimerů v přítomnosti části polymerního imunoglobulinového receptoru, nazývané sekreční část, která poskytuje IgA nezbytnou ochranu proti proteolytickým enzymům a umožňuje jejich udržení v převislé vrstvě hlenu. 'Epitelu.
Vazba IgA na mikroorganismy střevní flóry může také usnadnit odběr vzorků těchto mikroorganismů na úrovni Peyerových náplastí . Několik experimentálních údajů naznačuje, že tento mechanismus není tak důležitý pro indukci imunitních odpovědí, jako pro jejich regulaci a udržení tolerance vůči antigenům nebo neškodným mikroorganismům.
V krvi IgA interaguje s Fc receptorem zvaným FcaRI (nebo CD89), který je exprimován na imunitních efektorových buňkách, a vyvolává tak zánětlivé reakce. Vazba FcaRI na imunitní komplexy, které obsahují výsledky IgA v buněčné cytotoxicitě zprostředkované závislé na protilátkách (ADCC), degranulaci eosinofilů a bazofilů , fagocytózy od monocytů , makrofágů a neutrofilů , jakož i nástupu l výbušného respirační aktivitu u polymorfonukleárních leukocytů .
Vysoká prevalence IgA ve sliznicích je výsledkem spolupráce mezi plazmatickými buňkami produkujícími polymerní IgA (IgAp) a buňkami slizničního epitelu exprimujícími imunoglobulinový receptor zvaný polymerní Ig receptor (pIgR). IgAp se uvolňuje ze sousedních aktivovaných plazmatických buněk a váže se na pIgR. To má za následek transport IgA přes slizniční epiteliální buňky a jeho štěpení z pIgR pro uvolnění do vnějších sekretů.
Produkce IgA proti specifickým antigenům závisí na odběru vzorků M buněk a podkladových dendritických buněk , aktivaci T buněk a změně třídy B buněk v GALT ( lymfoidní tkáň spojená s gastrointestinálním traktem nebo střevní lymfoidní tkáň), mezenterické lymfatické uzliny a lymfoidní folikuly izolované z tenkého střeva.
Polymerní IgA (zejména sekreční dimer) se vyrábí plazmatickými buňkami těchto lamina propria sousedících s mukózní povrchy. Váže se na polymerní imunoglobulinový receptor umístěný na bazolaterálním povrchu epiteliálních buněk a je do buňky absorbován endocytózou . Komplex receptor-IgA prochází buněčnými oddíly, než je vylučován na luminální povrch epiteliálních buněk, stále připojený k receptoru. Dochází k proteolýze receptoru a dimerní molekula IgA spolu s částí receptoru nazývanou sekreční složka může volně difundovat do lumenu . Ve střevě se IgA může vázat na vrstvu hlenu pokrývající epiteliální buňky. Tímto způsobem se vytvoří bariéra, která je schopna neutralizovat hrozby dříve, než se dostanou do buněk epitelu.
IgA působí hlavně blokováním na receptory epitelu (např. Tím, že vazba jejich ligandy na patogeny) v stericky brání vazbě na epitelové buňky a imunitní vyloučení. Protože IgAs je slabý opsonin a špatný aktivátor komplementu, jednoduchá vazba patogenu nemusí být nutně dostatečná k jeho zadržení: může být nutné vázat specifické epitopy, které stéricky brání přístupu k epitelu.
Imunitní exkluze je proces aglutinace polyvalentních antigenů nebo patogenů jejich zesíťováním s protilátkami, jejich zachycením ve vrstvě hlenu a / nebo jejich peristaltickým odstraněním . Oligosacharidové řetězce složky IgA se mohou asociovat s vrstvou hlenu v horní části epiteliálních buněk.
Clearance IgA závisí alespoň částečně na asialoglykoproteinových receptorech , které rozpoznávají IgA N- glykany zakončené galaktózou .
Snížená nebo nepřítomná hladina IgA v důsledku dědičné neschopnosti produkovat IgA se nazývá selektivní nedostatek IgA, jehož prevalence je v západních zemích asi 1 ze 400, je nejvíce humorálním nedostatkem. I když může být někdy spojen s infekcemi dýchacích cest nebo zažívacího traktu a může způsobit klinicky významný imunitní deficit , je tento fenotyp obecně bez příznaků. To lze vysvětlit kompenzačními mechanismy, jako je zvýšená produkce IgM a IgG, což umožňuje udržovat dostatečně účinnou humorální odpověď.
Anti-IgA protilátky, někdy přítomné u lidí s nízkým nebo žádným IgA, mohou způsobit těžké anafylaktické reakce při transfuzi krevními produkty, které také obsahují IgA. U většiny osob podezřelých z anafylaktických reakcí IgA se však vyskytly jiné akutní systémové reakce než transfúze anti-IgA.
Druhy Neisseria , včetně Neisseria gonorrhoeae (způsobující kapavku ), Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae typu B, všechny uvolňují proteázu, která ničí IgA. Kromě toho bylo ukázáno, že druh Blastocystis měly několik podtypů, které produkují na enzymy, aspartátové proteázy a cysteinovou který degraduje lidský IgA.
Existuje několik patologií spojených s abnormální vazbou komplexů IgA-antigen na buněčné receptory, jako je celiakie nebo IgA nefropatie .
Celiakie zahrnuje patologii IgA kvůli přítomnosti anti-endomysiálních protilátek IgA.
IgA nefropatie je způsobena usazeninami IgA v ledvinách. Zatím není jasné, proč se u tohoto chronického onemocnění vyskytují usazeniny IgA. Některé teorie naznačují, že abnormality v imunitním systému způsobují tyto usazeniny.
Henoch-Schönleinova purpura (HSP) je systémová porucha způsobená usazeninami IgA a doplňkové složky 3 (C3) v malých cévách. HSP se obvykle vyskytuje u malých dětí a zahrnuje kůži a pojivovou tkáň, šourek, klouby, gastrointestinální trakt a ledviny. Obvykle následuje infekce horních cest dýchacích a zmizí během několika týdnů, když játra vyčistí agregáty IgA.
Lineární IgA bulózní dermatóza a IgA pemfigus jsou dva příklady imunobulózních onemocnění zprostředkovaných IgA. Léčba imunobulózních onemocnění zprostředkovaných IgA může být často obtížně léčitelná dokonce i obvykle účinnými léky, jako je rituximab.
Vancomycin může u některých pacientů vyvolat lineární bulózní dermatózu IgA.