Allosteria

Allostérie (ἄλλoς řeckým alos : další a στερεός, stereofonní : pevná látka) je způsob, jak regulovat aktivitu oligomerní protein, kterým navázání molekuly efektoru v síti změní podmínky pro stanovení ‚jiné molekuly, na jiném místě vzdálený od stejného proteinu.

Tento koncept formalizovali Jacques Monod , Jean-Pierre Changeux a Jeffries Wyman (v) v řadě článků, z nichž nejdůležitější byl publikován v roce 1965 v Journal of Molecular Biology .

Princip alosterie

Vazba efektorové molekuly indukuje změnu v prostorové konformaci enzymatického proteinu . Jinými slovy, prostorové uspořádání jeho základních atomů je upraveno. To má za následek modifikaci vazebného místa a jeho činidel zapojených do procesu katalýzy . V modelu Monod-Wyman-Changeux (MWC) musí alosterické enzymy vykazovat několik vlastností:

jsou multimerní, každý protomer (nebo monomer) váže molekulu ligandu .
mají alespoň jednu osu symetrie.
existují ve dvou různých konformacích: jedna se nazývá T , pro napjaté , konvenčně označující formu nízké afinity k substrátu, druhá R , pro uvolněnou , vysoké afinity k substrátu.
V proteinu mají všechny protomery stejnou konfiguraci, R nebo T (společný přechod). Jinými slovy, v modelu MWC nejsou žádné R / T hybridy.

Existuje takzvaná pozitivní allostery, kde připojení efektoru zvyšuje vazebnou afinitu ligandu. Mluvíme o kooperativní fixaci . Efektorovou molekulou může být samotný ligand , který v tomto případě modifikuje afinitu ostatních vazebných míst (homotropní účinek, na rozdíl od heterotropního účinku, který se týká molekul jiné povahy). Jedná se o systém K (K je symbol afinitní konstanty ), jehož křivka reakční rychlosti v závislosti na koncentraci substrátu je sigmoidního typu . Existuje také opačný případ: v negativní alosterii vazba efektoru snižuje afinitu ligandu. Tímto systémem je systém V (pro rychlost), jehož reprezentativní křivka je hyperbolického typu .

Příklad hemoglobinu

Hemoglobin je důležitým příkladem allosterického proteinu, i když to není enzym v pravém slova smyslu , ale spíše transportní molekuly. Každý monomer v hemoglobinu, který má čtyři, může fixovat jednu molekulu kyslíku . Vazba první dioxygenové molekuly zvyšuje vazebnou afinitu druhé, vazba druhé zvyšuje afinitu ke třetí a tak dále (pozitivní spolupráce homotropním účinkem). Heterotropní efektory měnící afinitu hemoglobinu ke kyslíku jsou: proton H + , teplota, oxid uhličitý a 2,3-difosfoglycerát (vedlejší produkt anaerobní glykolýzy probíhající v erytrocytech ).

Fyziologický význam alosterie

Allosteria je forma regulace aktivity enzymu podle měnících se vnějších podmínek. Můžeme rozlišit účinky senzorů a negativní zpětnou vazbu :

Při trvalé glykolýze se v červených krvinkách hromadí 2,3 bisfosfoglycerát (2,3 BPG) . Toto nahromadění je signálem, že spotřeba energie roste a že hemoglobin musí dodávat více kyslíku do tkání. Vzhledem k tomu, že alosterický efektor 2,3-bisfosfoglycerát snižuje afinitu dioxygenu k hemoglobinu, druhý se snáze odděluje a může být dodáván ve větším množství do tkání. Stejně tak kyselé pH , odrážející zvýšené odmítnutí oxidu uhličitého , které je samo o sobě synonymem pro zvýšení fyziologické aktivity, způsobí snížení afinity hemoglobinu ke kyslíku, a tudíž uvolnění v tkáních, čímž se zvýší jejich okysličení. Tento efekt (například kyselé pH) se nazývá Bohrův efekt , pojmenovaný po svém objeviteli.
S účinkem negativní zpětné vazby se velmi často setkáváme v metabolických drahách . Konečným produktem dráhy je často alosterický inhibitor enzymu katalyzujícího počáteční krok. Čím více se konečný produkt hromadí, tím pomalejší je počáteční reakce (snížením afinity k jednomu z reaktantů reakce), a proto se vytvoří méně produktu. Tento typ regulace zabrání hromadění konečného produktu, který může být za určitých okolností toxický, a zabrání tělu v produkci přebytku molekuly, která je nákladná na energii. Alosterický efektor se podílí na samoregulaci metabolické dráhy:
- Například při glykolýze je fosfofruktokináza 1 (PFK1) alosterický enzym, který přeměňuje fruktózu 6-P na fruktózu 1,6-Bip během kroku, lze považovat za první vhodnou pro tento způsob. Tento enzym reaguje odlišně v závislosti na množství ATP , což je „užitečný“ konečný produkt glykolýzy. V nízkých koncentracích se ATP váže na místo „ koenzymu “ enzymu a účinně odstraňuje veškerý enzym v jeho uvolněné formě. Při vysokých koncentracích se ATP váže na „inhibitorové“ místo enzymu, čímž účinně táhne celý enzym v napjaté formě. ATP je však produktem buněčného dýchání, což je jev, který následuje po glykolýze a Krebsově cyklu . Účinek negativní zpětné vazby ATP je tedy: inhibice dráhy, když je v dostatečné koncentraci, čímž se zabrání zbytečné degradaci glukózy. Dalším zajímavým a historickým příkladem je aspartát-transkarbamyláza, klíčový enzym v cestě biosyntézy pyrimidinu , kde ATP je aktivátor a CTP ( cytosin trifosfát) a UTP ( uracil trifosfát) jsou inhibitory.

Rozšíření koncepce na iontové kanály

V širším smyslu se pojem allostery vztahuje na případ iontových kanálů, ačkoli zde není katalyzována žádná chemická reakce, ale spíše přenos hmoty ( iontu ) přes membránu . V tomto případě připojení pozitivní efektorové molekuly podpoří otevření kanálu bez ohledu na způsob otevření kanálu a naopak pro negativní efektor bude proces otevírání nevýhodný. Mluvíme o agonistovi alosterického receptoru a antagonistovi .

Důsledky na skládání bílkovin

Až do objevu alosterie byly mechanismy skládání proteinů založeny na čistě termodynamickém modelu. Alosterický model umožňuje zavést kinetickou složku při studiu těchto záhybů, což bude ve Francii demonstrováno paralelní prací Jeannine Yon a Michela Goldberga .

Poznámky a odkazy

(in) Jacques Monod, Jeffries Wyman a Changeux, „ O povaze alosterických přechodů: věrohodný model “ , Journal of Molecular Biology ,Květen 1965, Strany 88-118 ( DOI https://doi.org/10.1016/S0022-2836(65)80285-6 , číst online )
Toto omezení neexistuje v modelu Daniela Koshlanda , známém jako sekvenční model.
Jérôme Segal, " První francouzská" replieurs ": Michel Goldberg v Institut Pasteur a Jeannine Yon v Orsay ", La Revue pour l'histoire du CNRS , n os 7/2002 ,5. září 2007( DOI https://doi.org/10.4000/histoire-cnrs.540 , číst online )