CYP3A4

Cytochrom P450 3A4 , nebo CYP3A4 , je jedním z nejdůležitějších enzymů při hře v metabolismu xenobiotik v lidském těle. Je součástí oxidázového systému se smíšenými funkcemi. Nachází se hlavně v játrech . Mezi cytochromy P450 je CYP3A4, který se podílí na metabolizaci největšího počtu substrátů. Proto je také ten s nejvyšší koncentrací. U lidí je gen kódující CYP3A4 také nazýván „CYP3A4“. Shluk genu cytochromu P450 je umístěn na chromozomu 7, v pásmu q22.1.

Funkce

CYP3A4 je členem nadrodiny enzymů cytochromu P450 . Jsou to mono-oxygenázy, které katalyzují mnoho reakcí umožňujících metabolismus léčiv a syntézu cholesterolu , steroidů a dalších lipidů.

Jsou lokalizovány v endoplazmatickém retikulu a jejich exprese je vyvolána glukokortikoidy nebo určitými farmakologickými látkami.

Asi polovina současně užívaných léků je (alespoň částečně) metabolizována pomocí CYP3A4, například alprazolam, karbamazepin nebo kolchicin. Tento enzym se také podílí na metabolismu určitých steroidů a určitých karcinogenů .

U většiny látek je tato metabolizace inaktivující (buď transformací na látku zbavenou biologické aktivity, nebo usnadněním její eliminace). Mnoho látek je však bioaktivováno CYP3A4: Některá léčiva jsou ve své původní formě neaktivní a aktivují se po metabolismu (jsou to proléčiva ), stejně jako některé neškodné sloučeniny mohou po transformaci toxicky působit .

Distribuce tkání

Plod nevyjadřuje CYP3A4 v játrech, ale použití CYP3A7 místo toho, který má podobné substráty. Během prvního měsíce života hladina jaterního CYP3A4 klesá z přibližně 0% na 40%. Dosahuje 72% za 12 měsíců .

Ačkoli většina CYP3A4 je přítomna v játrech , existuje také v jiných orgánech, kde také hraje důležitou metabolickou roli:

Inhibice ovocem a rostlinami

V roce 1998 několik vědců ukázalo, že grapefruitový džus a grapefruit obecně je silným inhibitorem CYP3A4. Proto konzumace grapefruitu během léčby může snížit vylučování léku tělem a zvýšit jeho biologickou dostupnost . To může způsobit předávkování, které může být smrtelné, například v případě astemizolu a nifedipinu . Účinek grapefruitové šťávy na biologickou dostupnost léků byl původně objeven v roce 1989. První publikace na toto téma byla publikována v The Lancet v roce 1991 pod názvem „Interakce citrusových šťáv s felodipinem a nifedipinem“, která byla první klinicky pozorovanou interakce mezi potravinami a drogami.

Rovněž byla prokázána inhibice v důsledku kombinace černého bezu a echinacey .

Variabilita mezi jednotlivci

Bylo identifikováno více než 28 SNP (pro polymorfismus s jedním nukleotidy , výrazný „snip“) ovlivňujících gen CYP3A4. Nezpůsobují však zjevnou variabilitu in vivo . To je pravděpodobně způsobeno skutečností, že CYP3A4 je indukován v reakci na přítomnost substrátu: čím větší je množství substrátu, tím více je exprimován CYP3A4, což tlumí interindividuální variace.

Funkci CYP3A4 lze zkoumat neinvazivně pomocí testu ERMBT . Z pacienta se vstřikuje erytromycin značený uhlíkem 14 a poté se měří aktivita uhlíku 14 ve vydechovaném vzduchu, což umožňuje posoudit metabolismus erythromycinu.

Indukovatelnost

CYP3A4 je indukován velkým počtem ligandů . Ty se vážou na PXR ( Pregnane X Receptor ), který tvoří heterodimer s RXR (Retinoid X Receptor) v aktivované formě. Tento dimer se váže na oblast XREM genu kódujícího CYP3A4, což způsobuje interakci s promotorovými oblastmi genu, což zvyšuje expresi CYP3A4.

Obnova

Obrat lidského CYP3A4 se velmi liší v závislosti na umístění. Na jaterní úrovni je poločas in vivo mezi 70 a 140 hodinami, zatímco experimenty in vitro dávají poločas mezi 26 a 79 hodinami. Na střevní úrovni je poločas cytochromů spojen s obratem samotných střevních buněk.

Reference

  1. (en) Hashimoto H, Toide K, Kitamura R, Fujita M, Tagawa S, Itoh S, Kamataki T, „  Genová struktura CYP3A4, dospělá specifická forma cytochromu P 450 v lidských játrech, a jeho transkripční kontrola  “ , Eur. J. Biochem. , sv.  218, n O  2Prosince 1993, str.  585–95 ( PMID  8269949 , DOI  10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18412.x ) "
  2. (en) Inoue K, Inazawa J, Nakagawa H, Shimada T, Yamazaki H, Guengerich FP, Abe T, „  Přiřazení genu lidské cytochromu P450 nifedipin oxidázy (CYP3A4) k chromozomu 7 v pásmu Q22.1 fluorescencí in situ hybridizace  “ , Jpn. J. Hum. Koště. , sv.  37, n O  2Červen 1992, str.  133–8 ( PMID  1391968 , DOI  10.1007 / BF01899734 )
  3. (in) „  Entrez Gene: P450  “
  4. (in) Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Tucker GT, „  Predikce clearance jedenácti léků a související variabilita u novorozenců, kojenců a dětí  “ , Pharmacokinet Wink , sv.  45, n o  9,2006, str.  931–56 ( PMID  16928154 , DOI  10.2165 / 00003088-200645090-00005 )
  5. (in) Johnson TN, Tucker GT-Hodjegan Rostami A, „  Vývoj CYP2D6 a CYP3A4 v prvním roce života  “ , Clin. Pharmacol. Ther. , sv.  83, n o  5,Květen 2008, str.  670–1 ( PMID  18043691 , DOI  10.1038 / sj.clpt.6100327 )
  6. (en) Robertson G, Field J, Goodwin B, Bierach S, Tran M, A Lehnert, Liddle C, „  Transgenic mouse models of human CYP3A4 gen Regulation  “ , Mol Pharmacol , Vol.  64, n o  1,2003, str.  42-50 ( PMID  12815159 , DOI  10,1124 / mol.64.1.42 , číst on-line )
  7. (en) He K, Iyer KR, Hayes RN, Sinz MW Woolf TF, Hollenberg PF, „  Inactivation of cytochrome P450 3A4 by bergamottin, a component of grapefruit juice  “ , Chemical Research in Toxicology , sv.  11, n O  4,Dubna 1998, str.  252–9 ( PMID  9548795 , DOI  10.1021 / tx970192k )
  8. (in) Bailey DG, J Malcolm Arnold O, Spence JD, „  Interakce grapefruitové šťávy a léků  “ , British Journal of Clinical Pharmacology , sv.  46, n O  2Srpna 1998, str.  101–10 ( PMID  9723817 , PMCID  1873672 , DOI  10.1046 / j.1365-2125.1998.00764.x )
  9. (in) Garg SK, Kumar N, VK Bhargava, SK Prabhakar, „  Účinkem grapefruitové šťávy je biologická dostupnost karbamazepinu u pacientů s epilepsií  “ , Clinical Pharmacology and Therapeutics , sv.  64, n o  3,Září 1998, str.  286–8 ( PMID  9757152 , DOI  10.1016 / S0009-9236 (98) 90177-1 )
  10. (in) Bailey DG, Dresser GK, „  Interakce s grapefruitovou šťávou a kardiovaskulárními léky  “ , American Journal of Cardiovascular Drugs , sv.  4, n o  5,2004, str.  281–97 ( PMID  15449971 , DOI  10.2165 / 00129784-200404050-00002 )
  11. (en) Bressler R, „  Grapefruitový džus a lékové interakce. Zkoumání mechanismů této interakce a potenciální toxicity pro určité léky  “ , Geriatrics , sv.  61, n o  11,Listopadu 2006, str.  12–8 ( PMID  17112309 )
  12. Bakalar, Nicholas. Odborníci odhalují tajné pravomoci grapefruitového džusu. New York Times. Publikováno: 21. března 2006. Článek
  13. (in) Schrøder-Aasen T, G a Molden Nilsen OG, „  In vitro inhibice CYP3A4 multiherbální silou prodeje produktu Sambucus Force a jejích složek předává Echinacea purpurea a Sambucus nigra.  » , Phytother Res. , sv.  26 (11),listopadu 2012, str.  1606-13 ( PMID  22319006 , DOI  10.1002 / ptr.4619 )
  14. (in) Watkins P, „  Neinvazivní testy enzymů CYP3A  “ , Pharmacogenetics , sv.  4, n O  4,1994, str.  171–84 ( PMID  7987401 , DOI  10.1097 / 00008571-199408000-00001 )
  15. Liao, M .; Shou, M .; Jamei, M.; Yeo, KR; Tucker, GT; Rostami-Hodjegan, A., „  Obrat cytochromu P450: regulace syntézy a degradace, metody pro stanovení rychlostí a důsledky pro predikci lékových interakcí  “, Current Drug Metabolism , Bentham , sv.  9, n o  5,1 st 06. 2008, str.  384-393 ( PMID  18537575 , DOI  10.2174 / 138920008784746382 , číst online , přístup ke dni 20. prosince 2010 )

externí odkazy