Fludrokortison

Fludrokortison
Ilustrační obrázek položky Fludrocortisone
Ilustrační obrázek položky Fludrocortisone
Identifikace
DCI Fludrokortison
Systematický název 9-fluor-11,17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) - 10,13-dimethyl-l, 2,6,7,8,9,10,11,12, 13,14,15,16, 17-tetradekahydrocyklopenta [a] fenanthren-3-on
N O CAS 127-31-1
Ne o ECHA 100 004 395
ATC kód H02 AA02 S03 CA05 S02 CA07
DrugBank APRD00756
PubChem 31378
ChEBI 50885
ÚSMĚVY O = C (CO) [C @] 3 (O) [C @] 2 (C [CH] (O) [C @] 4 (F) [C @] 1 (/ C (= C \ C (= O) CC1) CC [C @ H] 4 [C @ H] 2CC3) C) C
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C21H29FO5 / c1-18-7-5-13 (24) 9-12 (18) 3-4-15-14-6-8-20 (27,17 (26) 11-23) 19 (14,2) 10-16 (25) 21 (15,18) 22 / h9,14-16,23,25,27H, 3-8,10-11H2,1-2H3 / t14-, 15 -, 16-, 18 -, 19-, 20-, 21- / m0 / s1
standardní InChIKey:
AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N
Vzhled Pevný, krystal
Chemické vlastnosti
Hrubý vzorec C 21 H 29 F O 5
Molární hmotnost 380,4504 ± 0,0203  g / mol
C 66,3%, H 7,68%, F 4,99%, O 21,03%,
pKa 13,50
Fyzikální vlastnosti
T. fúze Cca 225  ° C
Často bylo pozorováno několik bodů fúze
T ° vroucí 260  až  262  ° C (rozkládá se)
Rozpustnost 140  mg · l -1 (voda)
Tlak nasycených par 1,65,10 - 13 mmHg (25 ° C)
Ekotoxikologie
LogP 0,3
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost %
Vazba na bílkoviny Důležité
Metabolismus hlavně jaterní,
ledvinové
Poločas eliminace. 3,5 hodiny
Terapeutické úvahy
Terapeutická třída mineralokortikoidy
Cesta podání Ústní
Těhotenství FDA kategorie C.
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Fludrokortizon (také známý jako 9a-fluorocortisol ) je kortikosteroid s velmi silnou energie mineralokortikoid s účinností glukokortikoidní silný (ale sama o sobě požadován pro terapeutické použití v obvyklých dávkách).

Terapeutické indikace

Hlavní farmaceutickou indikací pro fludrokortison je léčba primární adrenální nedostatečnosti, nazývané také Addisonova choroba , k nahrazení chybějícího aldosteronu v tomto stavu v kombinaci s hydrokortizonem , stejně jako v některých jiných formách nedostatečnosti. Může být také použit při léčbě syndromu ztráty soli spojeného s vrozenou hyperplázií nadledvin . Zřídka lze fludrokortison použít k léčbě posturální hypotenze .

Aldosteron nelze přímo použít v hormonální substituční terapii orálně, protože se silně metabolizován v játrech přechodu, je znázorněno jeho téměř nulové koncentrace v hepatické žíle. Rovněž je nutné uchýlit se k syntetickým mineralokortikoidům.

Fludrokortison je také potvrzovacím testem na diagnostiku Connova syndromu (adrenální adenom zodpovědný za přebytek aldosteronu) prostřednictvím testu potlačení aldosteronu. Injekce fludrokortizonu drasticky snižuje hladiny aldosteronu u normálního pacienta tím, že narušuje normální regulační mechanismus tohoto hormonu. Naproti tomu sérové ​​hladiny aldosteronu zůstanou zvýšené u jedince s Connovým syndromem.

Účinky a mechanismus účinku

Stejně jako všechny mineralokortikoidy se i fludrokortison podílí na udržování hydrominerální rovnováhy tím, že zadržuje sodík (ionty Na +) a podporuje vylučování draslíku (ionty K +). Stejně jako aldosteron se fludrokortison váže na mineralokortikoidní receptor , který je exprimován v distálním tubulu ledvin a přímo reguluje expresi genů kódujících proteiny, které kontrolují reabsorpci sodíku (Na +) a eliminaci sodíku. Draslíku (K +). Těmito proteiny jsou hlavně epitelové sodíkové potrubí (ENaC) a sodno-draselné čerpadlo . To zvyšuje krevní tlak jako součást fungování systému renín-angiotenzin-aldosteron .

Mineralokortikoidní účinek fludrokortizonu je řádově 200 až 250krát silnější než účinek kortizolu . Přibližuje se k aldosteronu. Pokud jde o účinek glukokortikoidů, je asi 15krát silnější než účinek kortizolu, ale ve skutečnosti je v terapii téměř neviditelný. Obvyklé použité dávky fludrokortizonu jsou pak řádově 0,1  mg , tj. Ekvivalent 1,5  mg kortizolu, pokud jde o účinek glukokortikoidů, zatímco typické terapeutické dávky kortizolu jsou l řádově 20 až 30  mg na den například pro léčbu chronické nedostatečnosti nadledvin .

Prezentace a dávkování

Fludrocortisone je dostupný v tabletách obsahujících 50  μg účinné látky ve formě 55  μg fludrocortisonacetátu. Po dlouhou dobu byl tento lék nemocničním přípravkem vyráběným společností Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) a mohl být dostupný pouze v centrálních lékárnách v nemocnicích. Registrace byla udělena dne4. prosince 2008společnosti Génopharm, zejména s cílem zpřístupnit tento lék v lékárnách pro pacienty. Lék je nyní k dispozici v lékárnáchúnora 2012, přičemž cenová dohoda byla zveřejněna v úředním věstníku 6. prosince 2011, po dlouhém čekání. Náklady na lék na krabičku 60 tablet (formát, který je dnes obecně dostupný) se pohybují kolem 107 eur.

Dávka se pohybuje mezi 25 a 150  μg fludrokortizonu, v závislosti na pacientovi, přičemž je požadována minimální účinná dávka kvůli riziku těžké arteriální hypertenze a souvisejícího srdečního selhání spojeného s tímto léčivem v případě předávkování, při dlouhodobé léčbě.

Chemické vlastnosti

Biochemicky fludrokortison je steroid , identický s kortizolu , s výjimkou substituce atomu fluoru z vodíku alfa v poloze 9 (odtud název 9α-fluorocortisol). Stejně jako kortizol je fludrokortison postaven na těhotenském kruhu , tj. Na pregnanu s dvojnou vazbou na uhlíku 4, a proto má na svém páteři 21 atomů uhlíku . Má dvě ketonové funkce (na 3 a 20) a tři alkoholové funkce (na 11, 17 a 21), ale žádnou aldehydovou funkci jako pro aldosteron . Fluoru je podobný co do velikosti na vodík , ale silně liší v elektronegativita.

Nežádoucí účinky nebo obtěžující

Obchodní aspekty

Obchodní název této specializace ve Francii byl dříve „Adixone“ od konce roku 2008. Po pozastavení licence laboratoři Genopharm společností AFSSAPS (nyní ANSM) dne 20. prosince 2011, lék převzala společnost HAC Pharma pod názvem FLUCORTAC , pod kterým je nyní v lékárnách k dispozici od2. listopadu 2012. Tato droga byla uvedena na trh ve Spojených státech od roku 1955 pod názvem „Florinef“ a nyní je již několik let dostupná jako generikum. Pod tímto jménem je také známá v Kanadě a ve Velké Británii.

Rozličný

Fludrocortisone je součástí seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).


Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Sheldon R, Raj SR, Rose MS a kol. Fludrokortison pro prevenci vazovagální synkopy: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie , J Am Coll Cardiol, 2016; 68: 1–9
  3. Viz toto téma: Encyclopedia Universalis , papírové vydání 2002, svazek 1, článek „Aldosteron“, část „Katabolismus a eliminace“.
  4. Viz toto téma Pavlaki et al. „ Terapie glukokortikoidy a potlačení nadledvin “, k dispozici na adrese http://www.endotext.org/adrenal/adrenal14/adrenalframe14.htm .
  5. Viz k tomuto tématu podrobné stanovisko a jeho shrnutí komise pro transparentnost Haute Autorité de Santé, číslo CT-7144 ze dne 10. února 2010, k dispozici na adrese http://www.has-sante.fr/portail/jcms/ c_951949 / adixon-50-g-fludrokortison-mineralokortikoid .
  6. K tomuto tématu viz následující odkaz: http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT000024924358 .
  7. Viz oznámení AFSSAPS, dostupné na webových stránkách ANSM na adrese http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Suspension-des-etablissements- pharmaceutical-LABORATORIES-GENOPHARM-Saint -Thibault-des-Vignes-et-ALKOPHARM-Blois-et-être-des-medicaments-involved-Point-d-information-Actualize-le-11-01-2012 .
  8. Zdroj: US Food and Drug Administration, dotaz drog @ FDA databáze, k dispozici na http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm , položka „FLORINEF“.
  9. Od roku 2008, zdroj: Agentura pro regulaci léčivých přípravků a zdravotnických výrobků (MHRA), web na adrese http://www.mhra.gov.uk/
  10. WHO Model List of Essential Medicines, 18. seznam , duben 2013

Podívejte se také