PAI-1

Inhibitor plasminogenového aktivátoru 1, také známý jako PAI-1, pro inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 je hlavním inhibitorem tPA a urokinázy (uPA), aktivátory plazminogenu a tím fibrinolýzy . Je to protein, který inhibuje serinové proteázy ( serpin ).

Druhý PAI, inhibitor aktivátoru plazminogenu 2 (PAI-2)  (in), je vylučován placentou a ve významné koncentraci je přítomen pouze během těhotenství. Kromě toho nexin proteázy působí jako inhibitor tPA a urokináza. PAI-1 však zůstává hlavním inhibitorem aktivátoru plazminogenu.

Genetický

Gen pro inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 je SERPINE1 . Nachází se na lidském chromozomu 7 (7q21.3-q22). V promotorové oblasti existuje polymorfismus známý jako 4G / 5G. 5G alela je o něco méně transkribována než 4G.

Funkce

PAI-1 je produkován hlavně endotelem, ale je také vylučován jinými tkáněmi, jako je tuková tkáň .

PAI-1 inhibuje serinové proteázy tPA a urokinázu / uPA, a proto je inhibitorem fibrinolýzy , fyziologického mechanismu lýzy krevní sraženiny.

Podporuje tvorbu fibrózy v různých orgánech, s výjimkou srdce, kde se zdá, že má ochranný účinek proti těmto orgánům, prostřednictvím inhibice dráhy TGF beta .

Role v patologii

Byly hlášeny vrozené nedostatky PAI-1; protože fibrinolýza není inhibována, vede to k hemoragické diatéze .

PAI-1 je ve větším množství přítomen v různých patologických stavech, jako je určitý počet rakovin nebo obezita. U rakoviny prsu jsou vysoké hladiny PAI-1 spojeny s vysokým rizikem recidivy. Spolu s urokinázou (uPA) se PAI-1 používá jako prognostický biomarker v klinicky používaném testu uPA / PAI-1 . Bylo prokázáno, že u pacientů s vyššími hladinami PAI-1 se frekvence trombózy zvyšuje.

V případě zánětu, kdy je fibrin uložen v tkáni, se zdá, že PAI-1 hraje důležitou roli v progresi k fibróze (patologická tvorba pojivové tkáně ).

Angiotenzin II zvyšuje syntézu PAI-1, a to urychluje vývoj aterosklerózy .

Farmakologie

Tiplaxtinine (PAI-039), je malá molekula inhibitoru, který byl studován pro použití v remodelaci zeslabení cév způsobených krevní tlak a aktivací systému renin-angiotensin .

Reference

1. Flevaris P, Vaughan D, Role inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 při fibróze , Semin Thromb Hemost, 2017; 43: 169–177.
2. Flevaris P, Khan SS, Eren M et al. Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu I kontroluje kardiomyocyt transformující růstový faktor-p a srdeční fibrózu , Circulation, 2017; 136: 664-679.
3. Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL. Tiplaxtinin, nový, orálně účinný inhibitor inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1: design, syntéza a předklinická charakterizace. J Med Chem 2004; 47: 3491-4. PMID 15214776 .

• (fr) Tento článek je částečně nebo zcela převzat z článku anglické Wikipedie s názvem „  Plasminogen Activator inhibitor-1  “ ( viz seznam autorů ) .

Bibliografie

• (en) Mimuro J, „  [Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: jeho role v biologických reakcích]  “ , Rinsho Ketsueki , sv.  32, n o  5,1991, str.  487–9 ( PMID  1870265 )
• (en) Binder BR, Christ G, Gruber F a kol. , „  Inhibitor aktivátoru plasminogenu 1: fyziologické a patofyziologické role  “ , News Physiol. Sci. , sv.  17,2002, str.  56–61 ( PMID  11909993 )
• (en) Eddy AA, „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 a ledviny  “ , Am. J. Physiol. Renal Physiol. , sv.  283, n O  22002, F209–20 ( PMID  12110504 , DOI  10.1152 / ajprenal.00032.2002 )
• (en) Schroeck F, Arroyo de Prada N, Sperl S a kol. , „  Interakce typu-1 inhibitoru aktivátoru plasminogenu (PAI-1) s vitronektinu (Vn): mapování vazebných míst na PAI-1 a Vn  “ , Biol. Chem. , sv.  383, n kostí  7-8,2003, str.  1143–9 ( PMID  12437099 )
• (en) Gils A, Declerck PJ, „  Strukturální základ pro patofyziologický význam PAI-I při kardiovaskulárních onemocněních a vývoj potenciálních inhibitorů PAI-I  “ , Thromb. Haemost. , sv.  91, n o  3,2004, str.  425–37 ( PMID  14983217 , DOI  10.1160 / TH03-12-0764 )
• (en) Durand MK, Bødker JS, Christensen A, et al. , „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu-I a růst nádoru, invazi a metastázy  “ , Thromb. Haemost. , sv.  91, n o  3,2004, str.  438–49 ( PMID  14983218 , DOI  10.1160 / TH03-12-0784 )
• (en) Harbeck N, Kates RE, Gauger K a kol. , „  Typu urokinázy aktivátor plasminogenu (uPA) a jeho inhibitor PAI-I: nové faktory nádorové odvozený s vysokým prognostický a prediktivní dopad v karcinomu prsu  “ , Thromb. Haemost. , sv.  91, n o  3,2004, str.  450–6 ( PMID  14983219 , DOI  10.1160 / TH03-12-0798 )
• (en) Hertig A, Rondeau E, „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: dvě strany stejné mince  “ , Curr. Opin. Nephrol. Hyperteny. , sv.  13, n o  1,2004, str.  39–44 ( PMID  15090858 )
• (en) Hoekstra T, Geleijnse JM, Schouten EG, Kluft C, „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1: jeho plazmatické determinanty a vztah ke kardiovaskulárnímu riziku  “ , Thromb. Haemost. , sv.  91, n o  5,2004, str.  861–72 ( PMID  15116245 , DOI  10.1267 / THRO04050861 )
• (en) Lijnen HR, „  Pleiotropní funkce inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1  “ , J. Thromb. Haemost. , sv.  3, n o  1,2005, str.  35–45 ( PMID  15634264 , DOI  10.1111 / j.1538-7836.2004.00827.x )
• (en) De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE, „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1: společný jmenovatel obezity, cukrovky a kardiovaskulárních onemocnění  “ , Curr. Opin. Pharmacol. , sv.  5, n O  22005, str.  149–54 ( PMID  15780823 , DOI  10.1016 / j.coph.2005.01.007 )
• (en) Dellas C, Loskutoff DJ, „  Historická analýza PAI-1 od jeho objevu po jeho potenciální roli v buněčné motilitě a nemoci  “ , Thromb. Haemost. , sv.  93, n O  4,2005, str.  631–40 ( PMID  15841306 , DOI  10.1267 / THRO05040631 )
• (en) Könsgen D, Mustea A, Lichtenegger W, Sehouli J, „  [Role PAI-1 v gynekologických malignancích]  “ , Zentralblatt für Gynäkologie , sv.  127, n o  3,2005, str.  125–31 ( PMID  15915389 , DOI  10,1055 / s-2005-836407 )
• (en) Vaughan DE, „  PAI-1 a aterotrombóza  “ , J. Thromb. Haemost. , sv.  3, n o  8,2005, str.  1879–83 ( PMID  16102055 , DOI  10.1111 / j.1538-7836.2005.01420.x )
• (en) Hermans PW, Hazelzet JA, „  Polymorfismus a sepse genu inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1  “ , Clin. Infikovat. Říci. , sv.  41 Suppl 7,2007, S453–8 ( PMID  16237647 , DOI  10.1086 / 431996 )
• (en) Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I, „  Inhibitor aktivátoru plazminogenu-1, tuková tkáň a inzulínová rezistence  “ , Curr. Opin. Lipidol. , sv.  18, n o  3,2007, str.  240–5 ( PMID  17495595 , DOI  10.1097 / MOL.0b013e32814e6d29 )