Receptor aktivovaný proliferátory peroxizomů ( peroxisomovým proliferátorem aktivovaného receptoru , PPAR ) je protein z jaderného receptoru superrodiny, které přirozeně váže lipidy a působí jako transkripční faktor v cílových genů, podílejících se na zejména v metabolismu a adipogeneze .
Byly identifikovány tři typy PPAR: alfa, gama a delta (beta).
Stejně jako všechny jaderné receptory je PPAR strukturován do čtyř odlišných oblastí. N-koncová doména je trans-aktivační funkce ligandu nezávislá (AF-1). Vazebná doména pro DNA nebo DBD se skládá ze dvou zinkových prstů charakteristické jaderné receptorové superrodiny. PPAR má pant nebo pantovou oblast před doménou vázající ligand nebo LBD mající funkci transaktivátoru závislou na ligandu (AF-2).
LBD se skládá z 12 alfa šroubovic a listu 4 beta řetězců tvořících velkou hydrofobní dutinu, vazebné místo pro ligand. Sestava ligand - doména E (LBD) poskytuje hlavní povrch pro dimerizaci a interakci s transkripčními regulátory .
PPAR aktivují transkripci svých cílových genů tvorbou heterodimeru s RXR . Heterodimer se váže na specifickou sekvenci DNA zvanou PPRE (pro prvek odpovědi peroxizomového proliferátoru ) složenou z opakovaných polovičních míst, jejichž konsensuální sekvence je AGGTCA, vzdálené jeden nukleotid od sebe.
Změna konformace LBD po navázání ligandu indukuje nábor koregulátorů. V nepřítomnosti ligandu nebo v přítomnosti antagonisty nukleární receptor interaguje s transkripčními korepresory ( NCoR nebo / a SMRT ), které blokují vazbu koaktivátorů a iniciaci transkripčního komplexu. Výměna corepresoru koaktivátorem se provádí pomocí proteinu NCoEX umožňujícího přechod z represivního stavu do aktivního stavu ubikvitinací korepresorů.
Aktivovaný PPAR rekrutuje SWI / SNF komplex z chromatinu předělávání , že uvolnění lokálně nukleozomální strukturu . Druhá skupina modifikuje chromatinu modifikací histonů podle acetylaci , metylaci , fosforylaci nebo ubikvitinace . CBP / p300 se váže na PPAR receptor na LBD - na vysoce konzervovaném motivu LXXLL pro kofaktory. CBP / p300 má aktivitu histonacetyltransferázy (HAT) a rekrutující faktory iniciující transkripci. Proteiny rodiny p160 sestávají ze tří skupin koaktivátorů ( SRC1 / NCoA1, TIF2 / SRC2 a pCIP / RAC3 / ACTR / AIB1 / TRAM1 / SRC3 ). Tyto proteiny také vykazují HAT enzymatické aktivity, ale také hrají důležitou roli při náboru transkripčního komplexu Pol II. Tyto Carm-1 a PRMT-1 proteiny , také postupně přijati, jsou histon methyl-transferázy, které zvyšují transkripční aktivitu.
Kromě těchto obecných transkripčních kofaktorů má PPAR své vlastní kofaktory, které specificky regulují jeho působení na různé cílové tkáně. Koaktivátor PPARgamma 1 alfa ( PGC1α ) stimuluje mitochondriální biogenezi, řídí termogenezi a jaterní odpověď nalačno ( glukoneogenezi ) prostřednictvím interakce s jaderným receptorem PPAR, HNF4 a MEF2s . Interakční protein PPAR (PRIP / RAP250) a interagující protein PRIP mají aktivitu methyletransferázy.
Hrají důležitou roli v metabolismu z mastných kyselin , na záněty a embryonálního vývoje . Zpočátku objevené v xenopus , jedná se o transkripční faktory, které indukují proliferaci peroxisomů , buněčných organel zapojených do metabolismu lipidů a energetické homeostázy .
Tyto fibráty jsou agonisté PPAR alfa.
Na počátku dvacátých let se objevily thiazolidindiony (TZD), nová třída orálních antidiabetik, která působí specificky na PPARy, včetně rosiglitazonu (staženého z francouzského trhu v roce 2010) používaného k léčbě určitých typů cukrovky 2. typu . Studie publikovaná v roce 2018 v časopise Journal of American Medicin Association , analyzující kolosální počet údajů, však dospěla k závěru, že tato léčba byla neúčinná při snižování glykovaného hemoglobinu, což představuje ukazatel umožňující posoudit stabilizaci cukru v krvi v průběhu času. Kromě účinků senzibilizujících na inzulín způsobují TZD (rosiglitazon, pioglitazon) přírůstek hmotnosti díky zvýšené adipogenezi a zadržování vody. TZD prostřednictvím svých vedlejších účinků zvyšují riziko městnavého srdečního selhání. Rosiglitazon, ale ne pioglitazon, také zvyšuje riziko infarktu myokardu . Nakonec TZD zvyšují úmrtnost ve srovnání s jinými perorálními hypoglykemickými látkami (Lipscombe a kol., 2007).
Selektivní modulátory PPAR (SPPARMs) představují terapeutickou alternativu generováním hypoglykemie, ale ne generováním přírůstku hmotnosti.
Aleglitazar je molekula agonista PPAR alfa a gama.
Molekula GW0742 je agonista PPAR beta / delta.