Epigenetický (portmanteau epigenetiky a genetiky ) je obor biologie , že studie povaha mechanismů měnících se reverzibilně přenáší (během buněčného dělení) a adaptivní na genovou expresi bez změny nukleotidové sekvence (DNA).
"Zatímco genetika je studium genů , epigenetika se zabývá" vrstvou "dalších informací, které definují, jak budou tyto geny použity buňkou nebo… nebudou. "
"Je to koncept, který částečně popírá" osudovost "genů. "
V historii tohoto předmětu studia , epigenetice nejprve prokázána pomocí diferenciace buněk , protože všechny buňky v mnohobuněčného organismu mají stejný genetický základ, ale vyjádřit to ve velmi různými způsoby v závislosti na typu. Tkáně, ke kterému patří. Pak jsou to možnosti evoluce stejného vajíčka na samce nebo samici u želv, na královnu nebo pracovníka u včel, které dokazují, že mechanismy mohou spojovat faktory prostředí a vyjádření genetického dědictví.
Z hlediska evoluce umožňuje epigenetika vysvětlit, jak lze rysy získat , případně přenést z jedné generace na druhou nebo dokonce ztratit poté, co byly zděděny. Nedávné zvýraznění těchto epigenetických prostředků přizpůsobení druhu svému prostředí je podle Joëla de Rosnaya v roce 2011 „velkou revolucí v biologii za posledních pět let“, protože ukazuje, že v určitých případech naše chování působí na výraz našich genů. Vysvětluje také polyfenismus , například změny barvy podle ročních období (například polární liška, která v zimě zbělá).
Epigenetika má možné aplikace v medicíně s novými terapeutickými perspektivami, zejména pomocí „epi-drog“, ale také ve vývojové biologii , agronomii nebo výživě .
"Epigenetika je studium změn v aktivitě genů - tedy změn charakteristik - které se přenášejí přes buněčné dělení nebo generace, aniž by zahrnovaly mutace DNA." "
Například stejná včelí larva se stane královnou nebo pracovníkem v závislosti na tom, jak je krmena, a stejné želví vejce se může vylíhnout do samce nebo samice v závislosti na teplotě. Jedná se skutečně o expresi stejného celkového genetického kódu , ale faktory prostředí zvolily jednu expresi nad druhou, z nichž každá je k dispozici v genetické „databázi“.
Jinými slovy, epigenetika se týká souboru mechanismů, které určují způsob, jakým se genotyp používá k vytvoření fenotypu .
Analogicky můžeme spojit geneticky - epigenetický pár při psaní a čtení knihy.
"Pravděpodobně můžete porovnat rozdíl mezi genetikou a epigenetikou s rozdílem mezi psaním knihy a jejím čtením." Jakmile je kniha napsána, text (geny nebo informace uložené jako DNA) bude stejný ve všech kopiích distribuovaných veřejnosti. Každý čtenář dané knihy však bude mít poněkud odlišnou interpretaci příběhu, což v ní v průběhu kapitol vyvolá osobní emoce a projekce. Velmi srovnatelným způsobem by epigenetika umožňovala několik čtení pevné matice (kniha nebo genetický kód), což by vedlo k různým interpretacím v závislosti na podmínkách, za kterých je tato matice vyslýchána. "
Pokud existuje „genetická databáze“, probíhá její čtení mimořádně odlišným způsobem v závislosti na epigenetických modifikacích genomu a chromatinu. Přenos genetické dědičnosti je také doprovázen přenosem epigenetické dědičnosti.
"Pokud jsou vlastnosti jedince určeny geny, proč nejsou všechny buňky v organismu stejné?" "
Toto dotazování Thomase Morgana, které se týká mnohobuněčných organismů, vyžaduje pozorování možných rozdílů v expresi stejného genomu, protože buňky stejného organismu - nebo somatické buňky - jsou geneticky identické, klonované jeden od druhého. S výjimkou výjimečných případů spontánní mutace nebo během vývoje T lymfocytů sdílí buňky odvozené z jedné vaječné buňky a duplikované mitózou přesně stejné genetické dědictví. Nicméně, neuron , je bílých krvinek , nebo dokonce epitelová buňka , jsou velmi odlišné od sebe navzájem. „Klasický rámec epigenetiky“ , tato buněčná diferenciace na základě stejného genetického kódu je předmětem studia ve vývojové biologii .
Existenci epigenetických jevů dokládají také fyzické a biologické rozdíly pozorované u klonovaných laboratorních zvířat nebo v přirozených klonech, jako jsou jednovaječná dvojčata ( monozygoti ), u nichž jsou epigenetické otisky mnohem podobnější ve věku 3 let než ve věku 50 let starý. Stále probíhá velká studie, která by charakterizovala rozdíly mezi monozygotickými dvojčaty.
Zatímco tato zjištění se týkají hlavně eukaryotických mnohobuněčných bytostí , epigenetické jevy byly také prokázány u jednobuněčných bytostí, a to jak eukaryotických (například kvasinek ), tak prokaryotů .
„[...] termín [epigenetika] byl v historii biologie zaveden několikrát, pokaždé s jiným významem. "
Historie epigenetiky se může týkat teorií, které se ptají, zda jsou všechny charakteristiky jedince obsaženy ve vejci, ze kterého pochází, teorií vlivu kontextu na genetiku nebo molekulární demonstrace těchto mechanismů a reverzibilita během několika generací postavy, zejména pokud je vytvořena prostředím.
Slovo epigeneze sahá až k Aristotelovi, který tak pojmenoval vývoj beztvarého vajíčka, který postupně vyústil v organismus s diferencovanými tkáněmi. Tato teorie byla na rozdíl od preformationismu, jehož zastánci, kteří se prohlašovali za Hippokrata, předpokládali, že živá bytost v zárodku existovala miniaturně. Teorii epigeneze podpořil embryolog William Harvey, který v roce 1651 ve své práci s názvem Exercitationes de generatione animalium uvedl, že „všechno, co žije, pochází původně z vajíčka“. Preformationistická (nebo preformistická) teorie měla současně podporu Marcella Malpighiho, zatímco Nicolas Hartsoeker nebyl preformistou , ale diseministou (hypotéza, podle níž jsou bakterie zvířat nevytvářeny a rozptýleny po celém světě). Debata mezi epigenismem a preformationismem byla hlavní kontroverzí v biologii během následujících století, zejména prostřednictvím ovismu a zvířecího spolknutí . Skončí to v polovině XIX . Století vývojem buněčné teorie a role buňky , kterou již Buffon zvažoval ve své Obecné a konkrétní přírodní historii .
V té době navrhl Bénédict Augustin Morel teorii degenerace v roce 1857 a vysvětlil, že „ alpinistický pitomec “ byl posledním potomkem dlouhé řady stále více degenerovaných jedinců, odmítl hypotézu nedostatku jódu , která se však od té doby potvrdila.
Autorství epigenetiky v jejím moderním smyslu se připisuje biologovi a embryologovi Conradovi Hal Waddingtonovi, který jej v roce 1942 definoval jako odvětví biologie studující důsledky mezi systémy prostředí gen + a jejich produkty, které vedou k fenotypu jedince. Tato myšlenka vyplnila mezery v genetickém modelu postulováním jedinečné ekvivalence mezi fenotypem a genotypem, která nemohla vysvětlit všechny jevy spojené s diferenciací buněk . Poté byla vyvinuta teorie, ve které každá nediferencovaná buňka prošla kritickým stavem, který by byl zodpovědný za její budoucí vývoj nejen ve spojení s jejími geny, a z tohoto důvodu se kvalifikoval jako epigenetický .
V šedesátých a sedmdesátých letech experimenty v molekulární biologii vzkvétaly a vedly k získání Nobelových cen . V roce 1965, pro Françoise Jacoba , Jacques Monod a André Lwoff , kteří demonstrují roli RNA v genetické kontrole enzymatické a virové syntézy ; v roce 1975 pro Davida Baltimora a Howarda Temina , kteří demonstrují fenomén reverzní transkripce , syntézu řetězce DNA z templátu RNA. Tyto mechanismy připojené ke genetice mají zásadní význam pro porozumění a vznik epigenetiky, ale nezpochybňují standardní model porozumění evoluci, syntetickou evoluční teorii , kde se jedná pouze o šanci na genetické mutace a přirozený výběr .
Tato vědecká jistota zůstala neotřesitelná až do 90. let, během nichž byla tato syntetická teorie konfrontována s úplným sekvenováním několika genomů, což naznačuje, že je nutné ji dokončit, protože vědecká komunita neobjevuje všechny fenotypové účinky, v které doufala. Tato neočekávaná obtíž oživuje hledání faktorů mimo genom. Takto nově definovaná epigenetika si pak nárokuje své místo jako rozšíření a doplněk klasické genetiky, zejména v oblasti výživy , reprodukce a jako „aspekt postgenomiky“ doprovázející výzkum při přechodu od studia. Od genomu k genomu epigenomu .
V 1980 , Robin Holliday (v), s názvem „epigenetické dědičnost jen“ dědičnost prokázána v savců, v roce 1999 o Emma Whitelaw (v) . Dalším krokem, který se vyvíjí od dvacátých let 20. století, je práce na úloze environmentálních faktorů při genové expresi, jako v roce 2007 s expozicí bisfenolu A, který narušuje methylaci DNA u myší. Poté studujeme možnost přenosu získaných postav a roli gamet, abychom zjistili, zda si mohou uchovat některé z epigenetických znaků. Často kontroverzní, protože to nepředpokládá syntetická teorie evoluce (ačkoli její princip navrhl Lamarck ze všech genetických znalostí a sám Darwin výslovně ponechává v The Origin of Species možnost u psů ukazovat na kumulativní účinky tréninku ), ale většinou protože tyto studie neprávem přijaly širokou veřejnost pro vyvrácení existujících než pro doplnění, tyto studie ochotně souhlasí s epigenetikou více než s okrajovou rolí vysvětlující adaptaci některých mechanismů a vývoj živých forem.
Rovněž jsou zkoumány další dimenze role epigenetiky, jako je její dopad na neurony ke stabilizaci jejich synaptických spojení , což by mělo roli v dlouhodobé paměti ; nebo vliv dětského stresu na citlivost na stres v dospělosti prostřednictvím jeho účinku na metylaci DNA glukokortikoidových receptorů .
Epigenetika nabízí vysvětlení o přenosu získaných vlastností .
Přirozený výběr v kombinaci s genetikou a náhodnými mutacemi byly jedinými faktory, které byly v evoluci rozpoznány od srpna Weismanna do vzniku epigenetiky v 90. letech . K myšlence možnosti přenosu získaných postav se však přiblížili mimo jiné Aristoteles , Jean-Baptiste de Lamarck , Charles Darwin nebo dokonce Ivan Mitchurine a Lysenko .
Epigenetické znaky se nebrání genetickým teoriím spojeným s přirozeným výběrem, ale doplňují je. Epigenetická dědičnost tedy „vykazuje větší citlivost na prostředí a nižší stabilitu než změny v sekvenci DNA“.
Podle Jean-Claude Ameisen, který popularizuje toto téma, se v letech 2000 a 2010 znásobily vědecké experimenty v této oblasti . Například na přenos znaků způsobených kontextem, jako je přítomnost zápachu nebo traumatický zážitek. Například u myší se zdá, že časné trauma má behaviorální a metabolické následky na následující generace, i když potomci nikdy nebyli v kontaktu s rodiči (oplodnění in vitro a „náhradní matka“). Globálně se studium toho, co se přenáší z otcovských semenných buněk, používá k izolaci výlučně vrozených znaků.
Nedávno (2017) bylo u laboratorních potkanů prokázáno, že expozice matky atrazinu (weedkiller) během tvorby gonád v jejích embryích způsobila, že tato molekula (nebo stres vyvolaný in utero touto molekulou) může trvale přeprogramovat gonadální kmenové buňky a být zdrojem epigenetických problémy v následujících generacích (náchylnost k chorobám vyvolaným atrazinem, u mužů a žen).
Podobně se zdá , že chemoterapie podstupovaná adolescentem vyvolává epigenetické účinky (přenášené na potomky) prostřednictvím kvalitativní modifikace spermií (anomálie DNA). Jedná se o 1 st prokázání skutečnosti, že brzy chemická expozice může trvale přeprogramovat epigenomu z kmenových buněk spermatogenních. Zjištěné epimutace zárodečné (spermie) naznačují, že chemoterapie může změnit epigenetickou dědičnost v příští generaci.
Problém buněčné diferenciace (různé buňky, které mají stejný genom) našel svou molekulární expresi, když se ukázalo, že stejné geny nebyly exprimovány z jednoho buněčného typu do druhého. Kombinace genů nezbytných a dostatečných ke specifikaci daného buněčného typu je tedy obecně exprimována výlučně v tomto buněčném typu. V mnoha případech tyto geny zůstávají exprimovány po celou dobu životnosti buněčné linie (všechna rozdělení v rámci jednoho typu buňky). Je proto důležité pochopit, jak jsou tyto buněčné specificity nastaveny (jak se geny během vývoje aktivují nebo potlačují), ale také to, jak je tato exprese následně šířena během buněčného dělení (například k udržení exprese specifických genů svalové identity ve svalových buňkách ). Velká část epigenetického výzkumu se zaměřuje na mechanismy časové propagace genové exprese, konkrétněji na transkripci, která představuje první úroveň regulace genové exprese. Dokonce i když lze expresi genů regulovat na několika úrovních (transkripce, sestřih, nukleární export RNA, translace atd.), Transkripce se zdá být hlavní úrovní kontroly. Zdá se, že „epigenetický“ stav buňky závisí hlavně na dvou proměnných: 1 - přítomné transkripční regulátory (například transkripční faktory ) a 2 - stav zhutnění DNA, který určí regulační schopnost transkripčních regulátorů modulovat genovou expresi . Stručně řečeno, otázka položená v epigenetice spočívá v porozumění tomu, jak ze stejného genomu mohou být stanoveny a šířeny odlišné transkripční stavy (vyjádřené versus nevyjádřené) během dělení buněk .
Transkripce je kopie genetického kódu z DNA do RNA . Otevírá se dvojitá šroubovice DNA a komplex RNA polymerázy II tvoří řetězec RNA komplementární k templátové DNA . V případě takzvaných „kódujících“ genů (tj. Kódujících proteiny) slouží tato messenger RNA jako matice pro syntézu proteinů během translačního kroku . Mnoho genů kóduje regulační proteiny zvané transkripční faktory, jejichž funkcí je modulovat expresi jiných genů.
Některé transkripční faktory, jako jsou HNF4 a MyoD, jsou schopné aktivovat vlastní expresi, a tak generovat takzvanou samoregulační smyčku. Tento samoregulační mechanismus umožňuje dočasnou perzistenci genové exprese poté, co přestal fungovat spouštěcí stimul. Zejména po buněčném dělení meiózou nebo mitózou , pokud chybí stimul způsobující aktivaci genu, mohou dceřinné buňky tuto aktivaci zdědit (například přítomností těchto transkripčních faktorů). Taková regulace, která funguje trans , se nachází v prokaryotech (příklad fága Lambda ) jako v eukaryotech. U mnohobuněčných eukaryot se tento „transepigenetický“ mechanismus samoregulace týká mnoha transkripčních faktorů podílejících se na specifikaci buněčné identity a jako takový je hlavním epigenetickým mechanismem.
Chromatin asociace eukaryota mezi DNA a proteiny histony , kolem kterého DNA je navinut na cívce, je další ovládací vrstva řízení genové exprese. To může být buď dekondenzované, nebo „otevřené“ ( euchromatin ), což umožňuje přístup k transkripčnímu aparátu a genové expresi, nebo kondenzované nebo „uzavřené“ ( heterochromatin ), což brání expresi genu.
Určité oblasti genomu jsou neustále v uzavřeném stavu chromatinu, mluvíme o konstitutivním heterochromatinu. To je případ centromer a telomer .
Stav chromatinu závisí na několika faktorech, které regulují jeho strukturu chemickou změnou DNA nebo posttranslačním stavem histonových proteinů nebo působením remodelace chromatinu a chaperonových proteinů .
U eukaryot bylo zavedeno několik mechanismů pro epigenetické šíření informací pomocí modifikací chromatinu.
Tyto histony tvoří „coil“, kolem kterého je navinuta DNA. Každá smyčka DNA s komplexem 8 histonů tvoří nukleosom . Tyto histonové proteiny samy podléhají několika posttranslačním modifikacím, které se nacházejí hlavně na jejich N-koncových ocasech, které vyčnívají ze struktury nukleosomu:
Modifikace histonů jsou regulovány specializovanými enzymy, které mohou buď katalyzovat jejich depozici (tzv. Aktivita psaní), nebo jejich mazání (tzv. Aktivita mazání). Posttranslační modifikace histonů mohou ovlivnit chromatin různými způsoby: modifikací histonového náboje (jako v případě acetylace), modifikací struktury chromatinu nebo signálem umožňujícím nábor regulačních proteinů (tzv. „Mechanismy“ chromatinu). Kromě toho existují velmi důležité křížové předpisy mezi různými modifikacemi chromatinu. Například některé změny v histonech inhibují aktivitu enzymů, které katalyzují ukládání dalších změn.
Změny v histonech jsou často chybně označovány jako epigenetické. Ve skutečnosti je většina histonových modifikací přímo řízena transkripcí a podílí se spíše na robustnosti než na šíření transkripčních stavů genů.
Exprese genu může být také regulována chemickou modifikací DNA: methylací ; Konkrétně methylace cytosinu pomocí 5-methylcytosinových párů bází (nebo dimery ) C - G .
Tato methylace může inhibovat genetickou expresi řetězce DNA: nízká methylace má nejčastěji za následek vysokou expresi genu, zatímco vysoká úroveň methylace gen inaktivuje. Existují však příklady, kdy silná methylace neovlivňuje úroveň exprese.
U lidí, metylace DNA probíhá na úrovni cytosinových zbytků v CpG (en) ostrůvky , místa CpG , který se vyskytuje převážně v proximálních oblastech promotorů 60% genů. V normálních buňkách jsou tyto ostrůvky nemetylované, malá část se během vývoje methyluje, čímž jsou některé geny stabilně tiché.
Přítomnost N1 methylové skupiny na adeninových bázích DNA a RNA je již dlouho považována za formu poškození DNA, ale nedávná práce (2016) naznačuje, že k této methylaci dochází také ve specifických místech messengerových RNA, kde ovlivňuje expresi proteinů .
Během buněčného dělení ( mitózy ) může být gen přenášen s metylačním stavem DNA, která jej nese, protože lze dát knihu se záložkami, ale obecně se má za to, že pro reprodukci ( meióza a oplodnění ) dochází k očištění jakékoli epigenetické znaky umožňující vývoj nového jedince.
„Práce prováděná na myších však nedávno odhalila [2013–2014], že řetězce DNA nesené gametami ( spermie a vajíčka ) nejsou z těchto transkripčních molekul úplně„ panenské “! "
Methylace DNA je hlavním hráčem při vytváření rodičovského otisku, což je mechanismus, kterým bude exprese genu záviset na rodičovském původu. Například v případě mateřsky exprimovaného genu je otcovská alela methylována a zcela zhasnuta, zatímco mateřská alela je nemetylovaná a plně exprimována. Rodičovský otisk také závisí na změnách chromatinu . Methylace DNA je také často vidět v opakovaných genech a retrotranspozonech a může být přirozeným mechanismem pro deaktivaci nepotřebných a potenciálně škodlivých genů, pokud jsou exprimovány. Methylace DNA mohou být zděděny nebo vytvořeny nebo upraveny v reakci na faktor prostředí.
Inaktivace chromozomu X je proces, při kterém jeden ze dvou X chromozomů ženského savce se inaktivuje, což umožňuje kompenzovat dvojnásobné dávky genů na tomto chromozómu než u mužů. Neaktivní chromozom X je silně heterochromatinizovaný a získává kompaktní formu viditelnou v jádře buněk, známou jako Barrova krvinka . V důsledku toho již není exprimována většina genů neaktivního chromozomu X. Výběr, který chromozom X se má deaktivovat, se provádí náhodně během raného embryonálního vývoje. Neaktivní stav chromozomu X se poté věrně přenáší na potomky buněk, ve kterých byla provedena volba. Jsme tedy v přítomnosti epigenetického jevu, protože dva chromozomy koexistují ve stejné buňce v různých stavech a tyto stavy se šíří buněčnými děleními.
Mezi methylací DNA a histony existuje vzájemná závislost: byla prokázána interakce mezi určitými proteiny s aktivitou methylace DNA a systémem methylace histonu. Jsme tedy v přímém spojení mezi enzymatickými aktivitami odpovědnými za dva odlišné epigenetické mechanismy.
Epigenetika je tedy základním regulačním systémem, který přesahuje informace obsažené v sekvenci DNA. Gen definovaný Mendelem musí být nyní považován za chromatin, který jej obklopuje, protože hraje prvotní roli v regulaci transkripce a navíc je dědičný stejně jako Mendelovy geny.
Strukturální přenos je stále záhadný mechanismus. Zahrnuje přenos určitých struktur (například proteinů) mezi buňkami (nebo dokonce mezi buňkami různých generací). Zdá se, že tyto upravené struktury hrají roli „ šéfa “ pro strukturální organizaci příští generace. Tento přenosový mechanismus byl prokázán u řasinkovaných jednobuněčných organismů, jako je tetrahymena nebo paramecium . Ve skutečnosti můžeme u geneticky podobných buněk pozorovat rozdíly v organizaci povrchových řasinek . Tato organizace je přenosná na další generaci. Předpokládá se, že takový přenos je možný i pro mnohobuněčné organismy .
Epigenetika by hrála roli v komplexních onemocněních, ale jelikož jsou předmětem nedávného studia, dokonce i v plném rozmachu, vyzařují studie hlavně domněnky o faktorech ovlivňujících více než vědecké jistoty na možné vztahy příčiny a následku.
Příčiny a dědičný přenos"Jsou možné tři přenosové cesty: dědičný přenos zárodečnými buňkami, oocyty a spermiemi, impregnace dělohy a přenos prostřednictvím sociálních interakcí." "
Jedná se o zdravotní charakteristiky zděděné ze zkušeností rodičů, například vliv stresu na velikost novorozenců nebo hlad během těhotenství, na zdraví potomků (například při hladomoru v Nizozemsku v roce 1947). V roce 2002 byly publikovány dvě studie o účincích výživy na lidské potomky . Jeden o vlivu potravinové deprivace v letech 1890 až 1920 na potomky. Druhý na populaci, která byla odkazována na všechny jednotlivce, stejně jako na jejich jídlo podle sklizně, a který ukázal, že babička, která žila hladomor, předává tyto informace svým potomkům, u kterých se může rozvinout nemoc, zatímco ona hladomor nikdy nepoznala. V roce 2010 korelovala Frances Champagne s podvýživou, stresem a expozicí toxickým produktům u matek se zdravotním stavem dětí, a dokonce i u malých dětí. Studie rovněž ukázaly, že děti těhotných žen během událostí z 11. září 2001 měly vyšší hladinu kortizolu . Stejným způsobem si můžeme přečíst, že „traumatická paměť holocaustu se přenáší geneticky“ s přesností „Toto je první ukázka přenosu rodičovského traumatu na její dítě spojené s epigenetickými změnami“ .
Tyto jevy by naznačovaly, že některá onemocnění nejsou způsobena variací sekvence DNA, ale možná „epimutacemi“. Například epigenetická abnormalita by se podílela na více než polovině případů Silver-Russelova syndromu .
Od roku 2010 studie spojují duševní a behaviorální stavy s epigenetikou různými cestami.
Od roku 2010 se autoři domnívají, že bychom mohli brzy „identifikovat epigenetické mechanismy podílející se na vývoji psychiatrických onemocnění “ , navrhnout epigenetické modifikace působící proti změnám vyvolaným minulým stresem (které se zdají být reverzibilní) a / nebo najít „nové terapeutické cíle “. Avšak v roce 2012 si další autoři připomněli, že stav vědecké pravdy o úloze epigenetiky v duševních poruchách ještě není zdaleka dosažen, a proto „epimediciny“ léčí následky traumatu (a / nebo zlepšují paměť.?). Podle Isabelle Mansuyové se vzhledem k složitosti epigenetických změn vyvolaných stresem zdá být jediný lék iluzorní.
Jiní autoři vytvářejí souvislost mezi chudobou nebo válkami a duševním zdravím prostřednictvím různých vektorů, než dospějí k závěru: „Proto by měly být upřednostňovány politiky a programy, které snižují stres rodičů, zvyšují emoční pohodu rodičů a poskytují jim dostatečné materiální zdroje “.
„Epigenetické změny a genetické mutace jsou přítomny u všech typů rakoviny, ale jejich interakce jsou tak složité, že je těžké znát počáteční události“
Rakovina je proliferace buněk, všechny odvozené od jediného klonu, který získal určité charakteristiky, umožňující jí zvýšenou pevnost a schopnost neomezeně dlouho dělení. Můžeme to tedy uvažovat z úhlu onemocnění genové exprese. Spontánní genové mutace jsou skutečně poměrně vzácné, lidské buňky v kultuře mají rychlost spontánních mutací 2 × 10 - 7 mutací na gen podle buněčného dělení, a proto se má za to, že jsou vysvětleny i další mechanismy vysvětlující výskyt rakoviny.
Několik typů rakoviny je spojeno s celkovým snížením hladiny methyl cytosinů v genomu ve srovnání s normální tkání , zatímco naopak se někdy pozoruje, že určité geny potlačující nádory jsou umlčeny de novo metylací jejich promotoru.
Nádory mohou stabilně udržovat mutaci v jedné genové alele, zatímco druhá je hypermethylovaná, a tím inaktivovaná.
Navíc, tumor supresorové geny často spočívají v oblastech charakterizovaných častými delecemi , což vede ke ztrátě heterozygotnosti (LOH).
Nakonec jsou v některých z těchto oblastí pozorovány epigenetické události bez genetických změn. Zdá se, že tyto epigenetické změny (např. Methylace DNA a modifikace histonu) iniciují procesy, které vedou ke ztrátě nebo aktivaci transkripce genu. I mutace může být zpočátku způsobena epigenetickým mechanismem, protože například 5-methyl-cytosin může spontánně deaminovat (ztráta aminové funkce ) na thymin (další DNA báze). V tomto případě je primární příčinou epigenetický jev. Doufáme proto, že jednoho dne budeme schopni léčit určité druhy rakoviny léky zaměřenými na epigenetické modifikace (méně fixní než genetické modifikace a někdy reverzibilní).
„Nedávná studie umožnila pozorovat pozitivní účinek léku, který potlačuje epigenetické modifikace u lidí trpících rakovinou vyvolanou viry (rakovina děložního čípku a některé rakoviny ORL, včetně rakoviny nosohltanu). První výsledky jsou velmi povzbudivé “
Tyto infekční nemoci nejsou obvykle popisován jako epigenetických regulátorů, ale infekce a vertikální přenos virů fungovat stejně. Některé priony navíc prokázaly příznivé účinky, a protože popisují adaptivní povahu proteinů, byly popsány jako mechanismy epigenetického přenosu.
Některé patogenní bakterie jsou schopné vyvolat epigenetické změny v buňkách, které infikují. Například Listeria monocytogenes způsobuje změny v histonech pomocí nukleomodulinů, zatímco infekce Helicobacter pylori způsobuje hypermethylaci genomu příslušných buněk. Tato strategie je obecně zaměřena na prevenci aktivace genů v imunitní odpovědi .
"Epigenetické variace jsou nakonec docela plastické." Mohou být vymazány chemickým ošetřením, což otevírá obrovské terapeutické vyhlídky. Tato naděje se již naplnila při vývoji prvních „epidruků“ k léčbě určitých druhů rakoviny. "
Epigenetické terapieEpigenetické terapie (v) (také zvané épithérapie) působí na genovou expresi, když je genová terapie zahrnuje změnu geny.
Epigenetická terapie může přesto spočívat v přímém působení na DNA, na povahu jejích složek. To je případ terapie, která spočívá v reaktivaci tichého genu zabráněním methylace DNA nahrazením normálního nukleotidu (zde cytosin ) nukleotidem, který nelze methylovat. Nukleosidové analogy, které nelze methylovat jako 5-azacytidin, jsou inkorporovány během replikace DNA , což se ukazuje jako účinné při léčbě rakoviny plic , a probíhají klinické studie k léčbě myelodysplastických syndromů a určitých leukémií , míst hypermethylace genů.
U rakoviny se doufá v azacitidin , decitabin , panobinostat (in) , romidepsin v belinostatle a vorinostat ...).
Nepřímo epigenetické terapieNepřímý zásah do epigenomu spočívá v modulaci dostupnosti methylových skupin . K tomu je možné:
Bylo navrženo, aby vitamin B12 , kyselina listová , DHA a také oxidační stres hrály prostřednictvím epigenetických modifikací roli ve změnách neurogeneze pozorovaných u předčasně narozených dětí .
Léky a léky s neterapeutickými epigenetickými účinkyNěkteré léky a léky mohou mít nežádoucí epigenetické účinky. Podle hypotéz z let 2009 a 2013 by tyto účinky byly časté. Například podle počítačových modelů může 5% známých léčiv působit s histon-deacetylázou , což je mimo jiné pouze jeden epigenetický regulační faktor. Z léků a léků s nepříznivými epigenetickými účinky můžeme zmínit některé z nejznámějších: celekoxib , nesteroidní protizánětlivé léčivo , antidepresiva třídy SSRI ( citalopram , fluoxetin ) a tricyklické ( imipramin ), tamoxifen , regulátor estrogenových receptorů používaný v léčba rakoviny prsu , kyseliny valproové , což je lék indikovaný v mnoha neurologických podmínkách, a mezi drogami kokain a opiáty . Seznam je stále neúplný. Viz také: Epigenetický účinek antidepresiv .
Jedna studie naznačuje, že epigenetické vedlejší účinky léků mohou být zahrnuty v etiologii srdečních onemocnění, rakoviny , neurologických a kognitivních poruch, obezity , cukrovky , neplodnosti a sexuální dysfunkce . Epigenetické vedlejší účinky způsobené drogou mohou přetrvávat i po ukončení léčby, podle některých autorů, zatímco u jiných se zájem o epigenetické terapie opírá naopak o reverzibilitu těchto účinků.
Psycholog Erik Erikson vyvinul epigenetickou teorii lidského rozvoje zabývající se psychosociálními krizemi, s nimiž se jednotlivec setkává, a sloužil tak k popisu různých vývojových stádií proložených těmito krizemi. Podle něj, i když tyto krize mají nejčastěji genetický původ, způsob, jakým jsou prožívány, nelze vysvětlit genetikou, a proto se v souladu s biologickou teorií kvalifikuje jako epigenetický.