BMP4 , což je kostní morfogenetický protein 4 (BMP, anglicky kostní morfogenetický protein ) je protein, který patří do superrodiny transformující růstové faktory TGF beta-beta (stání transformačního růstového faktoru beta ), který obsahuje sám rodinu kostní morfogenetický bílkoviny. Proteiny rodiny TGF-p ovlivňují zejména růst a diferenciaci buněk .
Gen zodpovědný za produkci BMP4 se nachází na 14 -tého chromozómu v poloze cytogenetické 14q22.2. U lidí tento gen obsahuje 4 funkční exony , což má za následek 11 různých mRNA po transkripci a polypeptid 408 aminokyselin po translaci . BMP4 se vyskytuje u všech obratlovců a během vývoje je extrémně konzervovaný . Během embryonálního vývoje hraje tento protein roli při tvorbě mezodermu , tvorbě zubů, vývoji kostry, tvorbě kostní dřeně, morfogenezi končetin a indukci nervového plaku .
BMP byly poprvé objeveny Marshallem R. Uristem v roce 1965 po izolaci tří proteinů z demineralizace skotu. Při injekčním podání zvířatům tyto proteiny vyvolaly růst kostní tkáně, konkrétněji tvorbu ektopické chrupavky a endochondrální kosti.
Během signalizace se BMP váží na specifické receptory na buněčném povrchu. Tyto receptory, nazývané BMPR (pro BMP-receptor ), jsou kinázy receptoru serinu / threoninu. Prostřednictvím skupiny specializovaných proteinů zvaných Smads je signál produkovaný BMP transdukován BMPR. Tento signál pak ovlivňuje regulaci následných cílových genů.
Jedná se o extrémně složitý proces, který lze regulovat mnoha způsoby, včetně skupiny proteinů inhibitoru extracelulární signalizace , které fungují vazbou na ligandy BMP. V případě BMP4, jeho hlavní inhibitory jsou Noggin a Chordin .
Extracelulárně a v závislosti na typu cílové buňky, koncentraci BMP4 a načasování signálu může BMP4 způsobit buněčnou proliferaci, diferenciaci buněk nebo apoptózu . Bylo navrženo, že vysoká koncentrace BMP4 by měla tendenci vyvolávat diferenciaci, zatímco nízká koncentrace by vedla k proliferaci.
Kraniofaciální morfologie určuje, čím se druh může živit, stejně jako jeho účinnost krmení. Je samozřejmé, že když druhy přijímají specializovanou stravu, dochází také ke změně kraniofaciální formy a funkce s ní spojené.
Bylo stanoveno, že BMP4 a CaM (kalmodulin) hrají hlavní roli při určování morfologie ptačího zobáku a čelisti obratlovců během embryonálního vývoje .
Rod Geospiza má 6 druhů, hovorově nazývaných Darwinovy pěnkavy , všechny seskupené na Galapágských ostrovech . Nejzákladnějším druhem Geospiza je G. difficileilis . Ostatní druhy jsou rozděleny do dvou skupin. Jsou první, kdo mají velký, hluboký účet schopný drtit semena, „pozemní geospize“ G. fuliginosa , G. fortis a G. magnirostris . Pak existují i ty, které mají delší ostrý zobák, který se používá k dosažení květů kaktusů a plodů, geospize kaktusů G. scandens a G. conirostris .
Velmi rozmanitá morfologie zobáku v této skupině úzce souvisí s kraniofaciální strukturou. Protože specializovaná forma zobáku je přítomna již při narození, znamená to genetický základ během embryonálního vývoje. Embryologie těchto druhů ukazuje, že od 26 th embryonálním stadiu , rozdíly specifické pro druhy, pokud jde o morfologii zobáku jsou již viditelné.
Srovnávací studie vzorce exprese různých růstových faktorů ve vývoji zobáku ukazuje silnou korelaci mezi expresí BMP4 a morfologií zobáku. V embrya géospizes s zobáku široká hluboká, je prudký nárůst exprese BMP4 v mesenchymu zobáku do 26 th embryonálním stadiu, které se udržuje až do 29 tého stupně. U embryí G. difficile a druhů s dlouhými, ostrými zobáky toto zvýšení exprese BMP4 chybí.
Byl vyvozen závěr, že zvýšená a časná exprese BMP4 v mezenchymu zobáku (příklad heterometrie a heterochronie ) způsobuje růst zobáku v dorsoventrální ose, což má za následek hlubší zobák a široký. Variace výrazu BMP4 je omezena pouze na horní zobák. Exprese tohoto proteinu dolního zobáku zůstává konstantní v celém rodu Geospiza .
Když je mesenchym zobáku kuřecích embryí infikován virovým vektorem, jehož účinkem je zvýšení lokální produkce BMP4, vede to k morfologicky podobnému zobáku jako u „pozemských geospatů“. Naopak infekce virovým vektorem majícím Noggin vede k výraznému zmenšení tvaru zobáku. Předpokládá se, že regulace BMP4 v mesenchymu zobáku je výsledkem účinku proti proudu sonického proteinu ježka a fibroblastového růstového faktoru 8 ( Fgf8 ), vyjádřeného v zobáku epitelu.
Cichlidy velkých afrických jezer ukazují překvapivou rozmanitost morfologie jejich čelistí. Tato jezera spojují více než 2 000 druhů, které jsou výsledkem evolučního záření . Rozdrcené druhy mají krátkou čelist s několika řadami zubů. To výrazně zvyšuje mechanickou výhodu jejich čelisti, to znamená přenos síly při otevírání a zavírání čelisti. U druhů, které se krmí odsáváním, má čelist spíše protáhlý tvar s velmi málo řadami zubů, což poskytuje malou mechanickou výhodu.
Byla provedena srovnávací studie embryologie mezi dvěma cichlidy z jezera Malawi , aby se určil molekulární původ této morfologické rozmanitosti. Použité druhy byly Labeotropheus fuelleborni , který má krátkou podsaditou dolní čelist s velkou drtivou silou, a Metriaclima zebra , která má protáhlejší a štíhlejší spodní čelist vhodnou pro sání. Studie ukazuje, že druhově specifické rozdíly v morfologii čelistí silně korelují s expresí BMP4 podél mandibulárního hltanového oblouku . V milionech embryí . zebra , exprese BMP4 byla omezena na nejvzdálenější oblast mandibulárního mezenchymu. Exprese BMP4 však byla rozsáhlá v celém mezenchymu v L. fuelleborni . Když je v zebrafish Dania rerio způsobena nadměrná exprese BMP4 , způsobí to, že čelist roste podél osy dorsoventral, což má za následek hlubší čelist podobnou jako L. fuelleborni .
Je třeba poznamenat, že v cichlidách ve východní Africe je rychlost vývoje aminokyselin genu BMP4 mnohem vyšší než u jiných genů odpovědných za vývoj kraniofaciální. To by svědčilo o evolučním záření, ze kterého tyto druhy pocházejí. Genetický vývoj BMP4 je omezen na pro-doménové substituce , což naznačuje změny v regulaci exprese BMP4.
Zebrafish jsou teleosts, kteří nemají zuby ústní, ale spíše faryngální . Tato vlastnost spojená s absencí exprese BMP2A, BMP2B a BMP4 v orální oblasti během embryonálního vývoje naznačuje silnou korelaci mezi BMP a vývojem zubů. Absence těchto proteinů se zdá být zodpovědná za lokální ztrátu zubů během vývoje teleostů.
Při srovnání mužského reprodukčního orgánu ve dvou sourozeneckých skupinách ptáků, Galliformes a Anseriformes (běžně označovaných jako Gallinacea a Anseriformes), vidíme mezi těmito dvěma skupinami velký rozdíl. Gallinacea nemají falický člen, který vstupuje do ženy, ale spíše žumpu . Pokud jde o anseriformes, mají dobře vyvinutý falus. Embryologie ukazuje, že embrya Galliformes vyvinout genitální hrbolek jako Anseriformes od 26 th embryonálním stadiu. Nicméně, ke 35 -té fázi, vývoj se zastaví a regresi hlízy apoptózou v Galliformes. Apoptóza začíná v nejvzdálenějším bodě tuberkulózy.
Při studiu vzorce exprese růstových faktorů pozorujeme u Galliformes odchylku vzorce BMP4 na úrovni tuberkulózy genitálu ve srovnání s ostatními skupinami. V embryu kuřat , gallinacea, dochází k nadměrné expresi BMP4 v hlízě. Tato nadměrná exprese se časově i místně shoduje s apoptózou hlízy, což naznačuje souvislost mezi těmito dvěma jevy. Inhibice BMP4 přidáním proteinu Noggin zabraňuje apoptóze, což vede k plně vyvinutému orgánu penisu. U Anseriformes je BMP4 velmi málo vyjádřen v hlízách. U kachního embrya anseriform, indukující nadměrnou expresi BMP4 v distální oblasti hlízy, způsobuje jeho regresi apoptózou.
Redukce falického člena Galliformes, a dokonce i jiných skupin ptáků, by tedy nevyplývala z inhibice tvorby genitálního tuberkulózy, ale spíše z apoptózy regulované expresí BMP4.
Zdá se, že interakce mezi BMP4 a Nogginem určuje proces vývoje peří u ptáků. Zatímco BMP4 podporuje tvorbu páteře a fúzi hrotu , Noggin podporuje páteř a rozvětvení hrotu. BMP4 je exprimován více v distální oblasti folikulu peří, zatímco Noggin je exprimován v buňkách dřeně poblíž epidermis .
U obratlovců je BMP4 zodpovědný za identitu ventrální oblasti během gastrulace . Během stádia blastocyst je BMP4 exprimován po celém obvodu embrya. Nicméně, během gastruly fázi , je exprese Chordin / Noggin ve hřbetní oblasti, která omezuje expresi BMP4 na ventrální oblasti.
V Drosophile je homologním genem BMP4 Dpp (decapentaplegic), zodpovědný za identitu dorzální oblasti ve stadiu gastruly. Experiment, ve kterém je oblast odpovědná za ligand Dpp nahrazena oblastí lidského ligandu BMP4, vede k normální funkci modifikovaného genu Dpp. V embryu Drosophila se stále získává normální osa dorzálně-ventrální, což vede ke zdravému dospělému. To ukazuje, že během evoluce by došlo k silnému zachování signální dráhy BMP4-Dpp.