CTLA-4

CTLA-4 ( protein spojený s cytotoxickými T-lymfocyty 4 nebo " cytotoxický T lymfocytární antigen 4") nebo CD152 ( diferenciační klastr 152), je proteinový receptor umístěný na buněčné membráně T lymfocytů. Receptor CTLA-4 funguje jako imunitní kontrolní bod ke zmírnění imunitní odpovědi . CTLA4 je konstitutivně exprimován v regulačních T lymfocytech, ale pouze po aktivaci v konvenčních T lymfocytech - fenomén často využívaný rakovinou. Působí jako spínač - inhibuje působení lymfocytů - při kontaktu s proteiny CD80 nebo CD86 na povrchu buňky prezentující antigen .

Protein CTLA-4 je kódován genem Ctla4 u myší a genem CTLA4 (umístěným na chromozomu 2 ) u lidí.

Dějiny

Cytotoxický T lymfocytární antigen 4 nebo CTLA-4 byl identifikován v roce 1987 Pierre Golstein a jeho kolegové. V listopadu 1995 laboratoře Tak Wah Mak a Arlene H. Sharpe nezávisle zveřejnily svá zjištění týkající se funkce CTLA-4 jako negativního regulátoru aktivace T buněk knockoutovým genem u myší.

Funkce

CTLA4 je členem nadrodiny imunoglobulinů, která je exprimována T buňkami a přenáší inhibiční signál. CTLA4 je homologní s kostimulačním proteinem CD28 lymfocytů T. Tyto dvě molekuly interagují s proteiny CD80 a CD86 (také nazývanými B7-1 a B7-2) na buňkách prezentujících antigen . CTLA-4 se asociuje s CD80 a CD86 s větší afinitou než CD28, což mu umožňuje překonat CD28 pro své ligandy. CTLA4 vysílá inhibiční signál do T buněk, zatímco CD28 vysílá stimulační signál. CTLA4 je přítomen na povrchu regulačních T lymfocytů (Treg) a přispívá k jejich inhibiční funkci. Aktivace T lymfocytů receptorem T lymfocytů a CD28 vede ke zvýšení exprese CTLA-4.

Mechanismus, kterým CTLA-4 působí v T buňkách, však zůstává kontroverzní. Biochemické důkazy naznačují, že CTLA-4 rekrutuje fosfatázu v receptoru T buněk (TCR), čímž zeslabuje signál. Tento výsledek nebyl v literatuře potvrzen od jeho prvního vydání. Novější práce naznačují, že CTLA-4 může fungovat in vivo zachycením a odstraněním B7-1 a B7-2 z membrán buněk prezentujících antigen, což je činí nedostupnými pro aktivaci CD28.

Dále bylo zjištěno, že interakce mezi dendritickou buňkou (DC) a T-reg způsobuje sekvestraci fascin-1 , proteinu vázajícího aktin, nezbytného pro tvorbu imunitní synapse, a ovlivňuje polarizaci buňky. aktin v DC prezentujících antigen do oblasti adheze buněk T-reg. Ačkoli je reverzibilní po uvolnění regulačních T buněk, toto sekvestrace esenciálních cytoskeletálních složek způsobuje letargický stav DC, což vede ke snížené aktivaci T buněk. To naznačuje, že proces imunitní inhibice pomocí T-reg je rozdělen do několika fází. Kromě interakce CTLA-4 - CD80 / CD86 může hrát ústřední roli fascinující závislá polarizace cytoskeletu na imunitní CD - Treg synapse.

Poznámky a odkazy

  1. (in) Nicholas L Syn Michele WL Teng Tony SK Mok a Ross A Soo , „  De-novo a získaná odolnost vůči cílení na imunitní kontrolní bod  “ , The Lancet Oncology , sv.  18, N O  122017, e731 - e741 ( PMID  29208439 , DOI  10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 , číst online )
  2. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P, „  Nový člen nadrodiny imunoglobulinů - CTLA-4  “, Nature , sv.  328, n O  6127,1987, str.  267–70 ( PMID  3496540 , DOI  10.1038 / 328267a0 )
  3. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP, „  Gen humánní Ig nadčeleď CTLA-4: chromozomální lokalizace a identita proteinové sekvence mezi myší a lidskou cytoplazmatickou doménou CTLA-4  “, Eur. J. Immunol. , sv.  18, N O  12Prosinec 1988, str.  1901–5 ( PMID  3220103 , DOI  10.1002 / eji.1830181206 )
  4. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H, Mak TW, „  lymfoproliferativních poruch s časnou letalita u myší s deficitem v CTLA-4  “, Science , sv.  270, n O  5238,Listopadu 1995, str.  985–8 ( PMID  7481803 , DOI  10.1126 / science.270.5238.985 , JSTOR  2888113 )
  5. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH, „  Ztráta CTLA-4 vede k masivní lymfoproliferaci a fatálnímu poškození multiorgánové tkáně, odhalující kritickou negativní regulační roli CTLA-4  “, Immunity , sv. .  3, n o  5,Listopadu 1995, str.  541–7 ( PMID  7584144 , DOI  10.1016 / 1074-7613 (95) 90125-6 , číst online )
  6. Krummel MF, Allison JP, „  CD28 a CTLA-4 mají protichůdné účinky na reakci T buněk na stimulaci  “, J. Exp. Med. , sv.  182, n O  21995, str.  459–65 ( PMID  7543139 , PMCID  2192127 , DOI  10.1084 / jem.182.2.459 )
  7. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA, „  ligace CTLA-4 blokuje aktivaci T buněk závislých na CD28  “, J. Exp. Med. , sv.  183, n O  6,1996, str.  2541–50 ( PMID  8676075 , PMCID  2192609 , DOI  10.1084 / jem.183.6.2541 )
  8. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA, „  CTLA-4 může fungovat jako negativní regulátor aktivace T buněk  “, Immunity , sv.  1, n o  5,Srpna 1994, str.  405–13 ( PMID  7882171 , DOI  10.1016 / 1074-7613 (94) 90071-x )
  9. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP, „  CD28 zprostředkovaná signalizace myší ko-stimuluje T buňky a zabraňuje indukci anergie v klonech T-buněk  “, Nature , sv.  356, n O  6370,1992, str.  607–9 ( PMID  1313950 , DOI  10.1038 / 356607a0 )
  10. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y, „  Rozpustná forma CTLA-4 generovaná alternativním sestřihem je vyjádřena nestimulovanými lidskými T buňkami  “, Eur. J. Immunol. , sv.  29, n o  11,Listopadu 1999, str.  3596–602 ( PMID  10556814 , DOI  10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199911) 29:11 <3596 :: AID-IMMU3596> 3.0.CO; 2-Y )
  11. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, Straus D, Samelson LE, Thompson CB, Bluestone JA, „  Molekulární základ deaktivace T buněk pomocí CTLA-4  “, Science , sv.  282, n O  5397,1998, str.  2263–6 ( PMID  9856951 , DOI  10.1126 / science.282.5397.2263 )
  12. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM, „  Trans-endocytóza CD80 a CD86: molekulární základ pro buněčnou vnější funkci CTLA-4  “, Science , sv.  332, n O  6029,2011, str.  600-3 ( PMID  21474713 , PMCID  3,198,051 , DOI  10.1126 / science.1202947 )
  13. Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, Munro F, Zhang Z, Wu M, Hari A, Stenner MD, Zheng W, Kubes P, Xia T, Amrein MW, Qi H, Shi Y, „  Silná adheze regulačních T buněk indukuje cytoskeletální polarizaci dendritických buněk a kontaktně závislou letargii  “, The Journal of Experimental Medicine , sv.  214, n O  2února 2017, str.  327–338 ( PMID  28082358 , PMCID  5294852 , DOI  10.1084 / jem.20160620 )

Podívejte se také

Bibliografie

Související články