Metadon

Metadon
Identifikace
Název IUPAC ( RS ) -6- (dimethylamino) -
4,4-difenyl-3-heptanon
N O CAS 76-99-3 (racemický)
5653-80-5 (D) neboS(+)
125-58-6 (L) neboR(-)
Ne o ECHA 100 000 907
ATC kód N07 BC02 N02 AC52
DrugBank APRD00485
PubChem 4095
ÚSMĚVY CCC (= O) C (CC (C) N (C) C) (C1 = CC = CC = C1) C2 = CC = CC = C2
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C21H27NO / c1-5-20 (23) 21 (16-17 (2) 22 (3) 4,18-12-8-6-9-13-18) 19-14- 10-7-11-15-19 / h6-15,17H, 5,16H2,1-4H3
Vzhled bílý až téměř bílý krystalický prášek
Chemické vlastnosti
Hrubý vzorec C 21 H 27 N O   [izomery]
Molární hmotnost 309,4452 ± 0,0192  g / mol
C 81,51%, H 8,79%, N 4,53%, O 5,17%,
Fyzikální vlastnosti
T. fúze 235,0  ° C
Rozpustnost 48,5  mg · l -1 vody ( 25  ° C )
Opatření
Směrnice 67/548 / EHS
Toxický
T Symboly  :
T  : Toxický

Rvěty  :
R25  : Toxický při požití.

Světy  :
S45  : V případě nehody nebo necítíte-li se dobře, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc (je-li to možné, ukažte štítek).

R věty  :  25,
S-věty  :  45,
Ekotoxikologie
DL 50 86  mg · kg -1 (potkan, po)
35  mg · kg -1 (myši ip )
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 40-80 (-92)%
Poločas eliminace. (13-) 24-36h
Terapeutické úvahy
Cesta podání orálně, IV
Psychotropní charakter
Kategorie Depresivní CNS , narkotikum
Způsob konzumace

Požití, injekce

Ostatní jména

Metha

Riziko závislosti Velmi vysoko
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Methadonu je opioidní analgetikum syntetizován v roce 1937 u Němců Max Bockmühl  (v) a Gustav Ehrhart  (v) domácí IG Farben hledá syntetický analgetikum, které by možná jednodušší pro použití během chirurgického zákroku a bude mít také nižší potenciál závislosti . Molekula methadon má atom v uhlíku chirálního - C6, který nese čtyři různé substituenty, - je tedy ve formě dvou enantiomerů  :

které jsou diferencovatelné podle jejich opačné rotační síly. Forma používaná v terapii je racemická, to znamená směs obou forem v poměru 50:50.

Metadon se mimo jiné používá od roku 1960 jako náhrada opiátů mezi uživateli heroinu pod vedením Mary Jeanne Kreekové , Vincenta Dole a Marie Nyswanderové. Jeho použití jako náhražky je ve Francii legální od roku 1995. Obecně se používá směs izomerů D a L. To je sice způsobeno téměř výhradně formou L. Jako narkotické analgetikum se metadon používá k zmírnit silnou bolest .

V závislosti na právních předpisech platných v jednotlivých zemích mohou na lékařský předpis metadonu platit zákony o předepisování psychotropních látek.

Objev

Racemický metadon, směs jeho dvou opticky aktivních enantiomerních forem , R - (-) - metadonu a S - (+) - metadonu (nazývaného také levo-metadon a dextrometadon), byl poprvé syntetizován v Německu před začátkem světové války II . V roce 1945 izolovali vědci z Hoechstu levo-metadon (pomocí obtížného a nákladného procesu); tato forma má mnohem větší analgetickou aktivitu než racemická forma. Koncem čtyřicátých let Eli Lilly (který koupil patent na metadon jako válečný lék na nízkou cenu dolaru) potvrdil analgetickou převahu levo-metadonu.

Vstřebávání

Metadon se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu a první analgetické účinky se dostaví po 15 až 30 minutách v sirupu a 1 až 1 hodině a 30 minutách v tobolkách. Doba působení je šest až osm hodin. Při opakovaném podávání se také prodlužuje doba působení a poločas (15 až 55 hodin).

Terapeutická plazmatická hladina metadonu je přibližně 100 až 400  μg · l -1 (mikrogramů / litr) a toxická plazmatická hladina je přibližně 1000 až 2  000 μg · l -1 (mikrogramů / litr).

Metabolismus

Metadon je metabolizován hlavně v játrech mono- a di-N-demetylací, poté se spontánně transformuje na cyklickou strukturu, na jedné straně na 2-ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-difenylpyrrolidin (EDDP, primární metabolit metadonu) a na druhé straně v 2-ethyl-5-methyl-3,3-difenylpyrrolidinu (EMDP, sekundární metabolit). Metadon je také metabolizován hydroxylací na metadol, následovanou N-demetylací na normethadol. Metadon, EDDP a EMDP také podléhají hydroxylaci následované glukuronidací. Mezi hlavní metabolity metadonu jsou neaktivní.

Dávkování

Mnoho imunotestů umožňuje rychlou detekci (30 sekund) metadonu v moči až několik dní (8–10) po posledním podání. Obecně imunologické screeningové metody nevykazují zkříženou reakci s látkami různých struktur. Avšak v závislosti na specifičnosti použitého testu může být L-alfa-acetylmethadol (LAAM), dlouhodobě působící analog metadonu a jeho metabolity křížově reaktivní a poskytovat falešně pozitivní výsledky.

Metadon a jeho metabolity se rychle extrahují pomocí technik kapalina-kapalina nebo SPE (extrakce na pevné fázi). Chromatografie mohou být také použity na tenké vrstvě a plynové chromatografie.

Substituční léčba

Zavedena do Spojených států v 1960 od Dole a Nyswander, byly poprvé použity pro těžké závislosti na heroinu , například, že vrácení vojáky z Vietnamu .

Účelem léčby je nahradit spotřebu opiátů poskytujících euforický účinek (heroin, morfin a některá analgetika) a pomoci člověku stabilizovat jeho chuť k jídlu . Spolu s lékařsko-sociální péčí v kontextu abstinenční léčby nelegálních opiátů má léčba metadonem za cíl stabilizovat závislost pacienta a snížit rizika nelegální konzumace. Cílem této léčby je snížit jak rizika pro spotřebitele přímo spojená s konzumací drog (rizika spojená s injekčním podáním látek intravenózně nebo s nosem, zejména kontaminace HIV a hepatitidou C), nebo vdechování a rizika předávkování nebo předávkování) než rizika pro společnost spojená s nezákonnými činnostmi prováděnými za účelem získání heroinu (obchodování s drogami, prostituce). Navíc, když je člověk léčen metadonem, těžko pocítí jakékoli euforické účinky, pokud k tomu použije heroin. To mnoho spotřebitelů odrazuje od relapsu. Zavedení léčby může být nedílnou součástí celkového procesu vedoucího k abstinenci.

Výhodou metadonu je , že je dlouhodobě působícím opioidem , který brání pocitu stažení a relapsu užívání heroinu. Užívá se orálně v jedné dávce za 24 hodin a v některých případech ve dvou dávkách za 24 hodin u krátkých „metabolizátorů“ ve formě hořkého a neinjekčního roztoku, tobolek nebo čípků. Sirup je obecně v tekutém složení dávkovaný v množství 1% metadon- hydrochloridu : 1  ml rozpuštěné látky představuje 10  mg metadon-hydrochloridu. Druhou stranou mince je, že její opuštění trvá mnohem déle než u jiných opiátů.

Lékařská doporučení naznačují obvyklou maximální denní dávku 60  mg za 24 hodin. Studie ve Švýcarsku ukázaly, že někteří pacienti vyžadují na začátku léčby vyšší dávky 80  mg , 200  mg nebo 250  mg . Předpis maximální dávky může být omezen zákony týkajícími se výdeje psychotropních látek v různých zemích.

Zatímco metadon a priori neposkytuje žádné toxické účinky u závislých pacientů, může být tento lék smrtelný v nízkých dávkách u nezávislých pacientů (například u osoby vážící 40  kg může být dávka 20  mg smrtelná).

V kontextu kontrolovaného lékařského použití může být euforický účinek u drogově závislého nulový. Fáze stabilizace je fáze, během které drogově závislý také přechází do abstinenční fáze hledání euforického účinku poskytovaného heroinem ( flash efekt ). Snížení denní dávky může být důležitým krokem v procesu abstinence. Rizika jsou spojena se syndromem fyzického stažení z opiátů, ale také se skutečností, že osoba znovu zahájí užívání heroinu, aby zmírnila pocit stažení . Jednou praxí je nesnížit denní dávku o více než 10% za měsíc.

Zůstala předmětem kontroverze kvůli své návykové povaze, která z ní může učinit celoživotní léčbu, se silným odporem mimo jiné ve Francii (až do začátku 90. let), tato léčba vděčí za svůj nárůst epidemií kvůli virům AIDS , hepatitidě C nebo B , protože se vyhýbá injekcím nebo zraněním, šňupací šňupací tabáky (šňupací tabák), a tím omezují šíření nemoci. Existuje tedy znatelný pokles počtu nových případů sérokonverzí HIV mezi lidmi na substituční terapii.

Injikovaný metadon

V roce 1998 v kantonu Fribourg ( Švýcarsko ) měla UST (Specialized Unit in Drug Addiction), která je závislá na CPS (Psycho-Social Center) ve spolupráci s La Fondation Le Tremplin (Le Tremplin se účastnila pouze během prvního roku), experimentální program distribuce injekčního metadonu (PROMI, injekční metadonový program) pro drogově závislé, kteří se neobejdou bez použití injekčních stříkaček. Injekce byly podávány v místnosti pod dohledem odborné sestry. Program, který trval přibližně 4 roky, skončil, protože několik pacientů mělo žilní problémy, protože injekční metadon byl velmi koncentrovaný.

Anglie je jedinou zemí, kde někteří uživatelé drog těží z předpisu pro injekční metadon ve formě ampulí (Physeptone®) v množství 10, 20, 35 a 50  mg . Bylo zjištěno, že tato formulace, původně určená pro subkutánní nebo intramuskulární injekci pro případy vyžadující podání silného analgetika s velmi dlouhou dobou působení, není vhodná pro injekci do žil, která se rychle a nenapravitelně zhoršuje. Někteří uživatelé injekčně podávají několik set mg denně, obvykle do rozkroku, a nemají tak přístup k povrchovému žilnímu systému.

Díky galenickým recepturám dostupným ve Francii (sirup a kapsle) je injekce téměř nemožná.

Prezentace ve formě hustého a velmi sladkého sirupu (9 gramů sacharózy = přibližně 2 kusy cukru) v 15 ml lahvičce je obecně dostatečná k odrazení od rizika zneužití injekcí.

Pokud jde o kapsli, jakýkoli pokus o rozpuštění prášku, který obsahuje, změní vše na hustou, nepoužitelnou želatinu.

Některé zvláštnosti podle různých zemí

V Beneluxu, v anglosaských zemích, zejména v Anglii a Skandinávii, je galenika často rozmanitější a početnější. V Belgii tak mohou lékárníci připravit tobolky s velmi přesnou dávkou s přesností na mg.

V Dánsku může několik „tvrdých“ injektorů těžit (za určitých podmínek) z dodání malých tablet obsahujících 20  mg metadonu a obsahujících velmi málo pomocných látek. Tyto tablety však musí být „rozdrceny“ a poté naředěny, ale jejich galenický účinek snižuje výskyt pomocných látek v těle. Přesměrování je tak „doprovázeno“ a rizika snížena.

Ve Spojených státech naopak specializovaná centra často dávkují metadon ve formě velkých 40mg tablet  (nazývaných „diskety“), které ošetřovatel ředí ve sklenici pomerančového džusu, ve kterém se při pokusu vykoupá velká sušenka odradit jakoukoli formu zneužívání vstřikování. Receptura ve formě sirupu (někdy bez cukru, ale vždy ochucená), dávkovaná 1  mg na ml, je nicméně hlavní galenikou přijatou většinou anglosaských zemí.

Ve Švýcarsku, když chtějí „methadonomanové“ cestovat nebo jet na dovolenou, je jim metadon často dodáván ve formě čípků, aby se zabránilo jakémukoli riziku odklonu nebo černého trhu. Podmínky pro výdej metadonu lidem závislým na opiátech ve Francii a Beneluxu nabízejí mnohem větší pohodlí a vybavení než ve většině ostatních zemí.

Dodací podmínky ve Francii

Ve Francii může CSAPA (Centrum pro podporu a prevenci v adiktologii) nebo autorizovaný lékař předepsat metadonové léky na bezpečném předpisu splňujícím přesné technické specifikace. Maximální předpisová doba je omezena na 14 dní pro metadon ve formě sirupu v jednodávkových injekčních lahvičkách s dodáním rozděleným do období maximálně 7 dnů a na 28 dnů pro metadon ve formě tobolek s dodáním rozděleným do období maximálně 7 dnů také to, zda je pacient sociálně a lékařsky stabilizovaný. Zahájení léčby metadonem se obvykle provádí pomocí CSAPA s denním dodáním na začátku. Po určité době stabilizace a úpravy dávky je pacient obvykle odeslán k místnímu lékaři, který mu předepíše léčbu dodanou v lékárně.

Ve Francii je metadon dostupný jako:

Veterinární použití

Metadon je také indikován u psů a koček v analgezii nebo v premedikaci na celkovou anestézii nebo neuroleptanalgezii v kombinaci s neuroleptikem.

Rozličný

Metadon je součástí seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (in) Lisberg, P. a F. Scheinmann (Text použitý pod licencí CC-by, přeloženo stahovatelem), „  Je čas zvážit použití levo-metadonu (R - (-) - metadonu) k nahrazení racemického Metadon?  » , J Develop Drugs , sv.  2, n O  109, 2013( ISSN  2329-6631 , DOI  10.4172 / 2329-6631.1000109 , číst online , přistupováno 6. dubna 2017 )
  3. (in) Mr. Taylor , K. Mackay , J. Murphy , A. McIntosh , C. McIntosh , S. Anderson and K. Welch , „  Quantifying the RR of harm to self and others from zneužívání návykových látek: výsledky průzkumu klinických expertů ve Skotsku  “ , BMJ Open , sv.  2, n O  4,24. července 2012, e000774 - e000774 ( DOI  10.1136 / bmjopen-2011-000774 , číst online , přístup k 8. říjnu 2015 )
  4. Dole VP, Nyswander MA, Léčba závislosti na diacetylmorfinu (heroinu): klinická studie s metadon hydrochloridem , JAMA. 1965; 193: 646-650
  5. Substitution , Drugs Info Service, Drugs, know more, risk less , říjen 2009
  6. „  Metadon  “ ( archiv • Wikiwix • Archive.is • Google • co dělat? ) , Monografie kompendia, únor 2009
  7. Op. Cit. DEGLON JJ
  8. Metzger DS, Woody GE, McLellan AT a kol. Sérokonverze viru lidské imunodeficience mezi intravenózními uživateli drog při léčbě i mimo ni: 18měsíční prospektivní sledování , J Acquir Immune Defic Syndr, 1993; 6: 1049-1056
  9. http://www.cbip-vet.be/fr/texts/FNARCOL1AL2o.php
  10. WHO Model List of Essential Medicines, 18.  seznam , duben 2013

Podívejte se také

Související články

externí odkazy