Methylisothiazolinon

Methylisothiazolinon
Identifikace
Název IUPAC 2-methylisothiazol-3 (2H) -on
N O CAS 2682-20-4
Ne o ECHA 100 018 399
PubChem 39800
ÚSMĚVY O = C1 / C = C \ SN1C
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1S / C4H5NOS / c1-5-4 (6) 2-3-7-5 / h2-3H, 1H3
InChIKey:
BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N
Std. InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C4H5NOS / c1-5-4 (6) 2-3-7-5 / h2-3H, 1H3
standardní InChIKey:
BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N
Chemické vlastnosti
Vzorec C 4 H 5 N O S   [izomery]
Molární hmotnost 115,154 ± 0,009  g / mol
C 41,72%, H 4,38%, N 12,16%, O 13,89%, S 27,85%,
Fyzikální vlastnosti
T. fúze 44,2  až  48,3  ° C
T ° vroucí rozložit. od 236  ° C
Objemová hmotnost 1,39  g · cm -3 ( 20  ° C )
Tlak nasycených par při 20  ° C  : 0,4-0,99  Pa  ;

při 25  ° C  : 0,7-1,6  Pa

Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Methylisothiazolinone , MIT nebo MI , je silný biocidů a konzervační skupinové isothiazolinonů , který se používá v produktech péče a mnoho dalších produktů (včetně nátěrů) od roku 2005 . Jedná se o alergenní přípravek , zdroj chronického alergického ekzému (včetně oplachovatelných přípravků a s mnoha relapsy).

Po skandálech kolem parabenů se jeho použití za několik let rozšířilo v kosmetických přípravcích a v letech 2010–2016 je počátkem „bezprecedentní epidemie kontaktní alergie“ , a to i v Evropě, s možnými zkříženými alergiemi na oktylisothiazolinon. (OIT) a benzisothiazolinon (BIT).
Podle experimentů na zvířecích modelech (myši) mohou lidé senzibilizovaní na methylisothiazolinon (MI) také reagovat na ILO a BIT, pokud byli vystaveni dostatečné koncentraci MI.

Aplikace

Methylisothiazolinon a další deriváty biocidů isothiazolinonu se používají k řízení mikrobiálního růstu v roztocích obsahujících vodu. Dva z nejběžněji používaných biocidů isothiazolinonu jsou 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on ( chlormethylisothiazolinon nebo CMIT) a 2-methyl-4-isothiazolin-3-on (methylisothiazolinon nebo MIT), které jsou účinné látky ve směsi 3: 1 (CMIT: MIT) komerčně prodávané pod názvem Kathon. Výrobky Kathon se prodávají výrobcům jako koncentrované řešení obsahující 10 až 15% CMIT / MIT.

Pro aplikaci je doporučené použití mezi 6  ppm a 75  ppm aktivních isothiazolonů. Biocidní aplikace pokrývají spektrum od průmyslového skladování vody po chladicí jednotky až po procesy tak rozmanité, jako je těžba, výroba papíru, tekuté kovoobrábění a výroba energie. Kromě toho izothiazolinon, Sea-Nine 211 (4,5-dichlor-2- n -oktyl-4-isothiazolino-3-on, DCOI), rychle nahradil tributyltin jako prostředek proti znečištění v nátěrech lodí. Nedávná studie odhalila přítomnost CODD jak v přístavních vodách, tak ve vzorcích sedimentů z japonské Osaky , zejména v některých oblastech. V oblasti životního prostředí, úrovně CDIO zvažované v přístavech jsou nyní považovány za problém pro různé druhy mořských bezobratlých  (v) . Isothiazolinony jsou také extrémně toxické pro ryby. Široké použití isothiazolinonů v průmyslové oblasti vedlo k velkému počtu znepokojivých případů expozice člověka, někdy v epidemických rozměrech. K tomu dochází nejprve, ale ne výlučně, když jsou pracovníci během procesu ředění vystaveni skladovaným roztokům, což vede k chemickým popáleninám, kontaktní dermatitidě a alergickým reakcím. Inhalační expozice jsou také velmi časté.

Ekotoxikologie

Zatímco zemědělství bylo jednou a po celá desetiletí hlavním zdrojem biocidů v životním prostředí po dlouhou dobu, vyluhování barev a nátěrů z fasád budov a oplachování (sprchy, koupele, koupele ) kosmetických a ošetřovacích prostředků a čištění se staly novými zdroji. z hlediska znečištění vody a životního prostředí.

Methylisothiazolinone je velmi přítomen v barvách a výrobcích pro péči o pokožku od roku 2010. Výluhy a oplachové produkty, které jej obsahují, se stále častěji vyskytují v odpadních vodách nebo vodách ke koupání a stejně jako několik dalších biocidů jsou genotoxické pro určité vodní živočichy (zkoušky prováděné na pstruzích ).

U myší se zánětlivá / imunitní reakce objeví do tří dnů a senzibilizaci lze snadno vyvolat.

Další znepokojující účinek, prokazuje 2017 publikace v Ploštěnky (5 různých druhů použitých v tomto případě jako modelových druhů ), je to, že kromě ztráty epiteliální integrity a neuromuskulární funkce v neporaněné planarians, tato molekula inhibuje hojení a regeneraci z experimentálně zraněná planaria. V této studii bylo zjištěno , že antioxidanty jsou antidota proti účinkům (in planaria). Stejný tým již dříve prokázal, že methylisothiazolinon také inhibuje hojení a regeneraci ocasu mladé žáby Xenopus laevis .

Studie publikovaná v roce 2018 přinesl nové údaje zjištění nízkou toxicitu tohoto produktu pro buňku (na základě testů in vitro na buněčných kulturách jater ze pstruha duhového (RTL-W1) a buňky vaječníku z křečka samic (CHO-9), ale konstatuje, že na základě publikovaných údajů jsou hodnoty PNEC mnohem vyšší pro IM (0,5 mg / l) než terbutryn nebo TB (0,003 mcg / l) nebo okthilinon nebo OI (0,05 μg / l) Tato studie naznačuje, že environmentální a ekotoxikologická rizika, která tento výrobek představuje, mohou být podceňována.

Lidské zdraví

Četné studie prokázaly, že MIT je alergenní (dlouhodobá expozice vyvolává vyšší riziko alergické kontaktní dermatitidy , někdy se zkříženou reaktivitou (s bulózním pemfigoidem, který může vést k hospitalizaci ) a která se zdá být cytotoxická (toxická pro pacienty ). Buňky a nedávná práce (2017) ukázala:

Ve Francii ukázaly výsledky studie REVIDAL-GERDA ( Réseau de Vigilance en Dermatologie Allergologie připojené ke studijní a výzkumné skupině pro dermatologickou alergii ), že mezi lety 2010 a 2012 se podíl pozitivních testů na methylisothiazolinon více než ztrojnásobil. Toto zvýšení pravděpodobně vyplývá z nahrazení určitých konzervačních látek ( paraben , methanal , methyldibromoglutaronitril  (en) ) tímto produktem.

Podle různých evropských vědeckých publikací byl IM ve Spojených státech prohlášen za „alergen roku 2013“ a bude rutinně testován ve standardní severoamerické alergenové baterii a v roce 2013 se epidemiologická situace zhoršila.

Alergická kontaktní dermatitida (nebo dermatitida)

Definice

Kontaktní dermatitida je lokální poškození kůže způsobené kontaktem druhý s cizí látkou. Existují dva typy kontaktní dermatitidy: dráždivá kontaktní dermatitida a alergická kontaktní dermatitida.

  • Dráždivá kontaktní dermatitida, která je častější, je způsobena různými dráždivými látkami, které způsobují zánět, zarudnutí, pocit tepla, otoky a bolest.
  • U alergické kontaktní dermatitidy jsou zahrnuty specifické imunitní buňky, které jsou senzibilizovány na určitou látku. Tyto buňky se tedy aktivují pokaždé, když pokožka přijde do styku s touto látkou, a způsobí kožní reakci, zarudnutí kůže, tvorbu puchýřů, odlupování a tvorbu strupů. Na rozdíl od dráždivé dermatitidy se reakce může objevit v oblastech těla, které nebyly v kontaktu s alergenní látkou.
Nález

Methylisothiazolinon se běžně používá v produktech, někdy ve spojení s methylchloroisothiazolinonem , obojí s potenciálem vyvolat alergickou kontaktní dermatitidu. Povědomí o této rodině konzervativců bylo pozorováno již v 80. letech . Z důvodu zvýšeného používání konzervačních látek isothiazolinonu od roku 2005 rostou také hlášené případy alergického kontaktu s tímto výrobkem.

  • V roce 2013 , tato látka byla vyhlášena Kontakt alergenu roku 2013  (EN) , které americká kontaktní dermatitidu Society a sledujeme počátek epidemie v Evropě.
  • V roce 2015 byla provedena studie provedená v osmi evropských zemích (1. -31. října 2015) ukázalo, že 6,0% testovaných osob (205/3434 pacientů) mělo pozitivní reakce na tento produkt (test s náplastí) a že dermatitida je lokalizována na rukou v 43,4% případů, pak na obličeji (32,7% případů), pažích (14,6%) a oční víčka (11,7%), ale 12,7% pacientů mělo generalizovanou dermatitidu. Většina pacientů (79%) zaznamenala nástup své dermatitidy v letech 2013 až 2015. Ve většině případů byla alergie přičítána kosmetice, ale u 7,3% pacientů došlo k alergické reakci, když byli v nově vymalovaných místnostech a dalších studiích prokázaly, že tento výrobek se také stále častěji používá jako konzervační prostředek pro barvy a nátěry (aniž by to často uváděl štítek).
Zásada předběžné opatrnosti

The 13. prosince 2013, kosmetická společnost Cosmetics Europe, po diskusích s Evropskou společností pro kontaktní dermatitidu (ESCD), doporučila svým členům, aby přestali používat methylisothiazolinon (MIT) pro dermatologické výrobky včetně vlhčených ubrousků. Toto opatření se doporučuje v zájmu bezpečnosti spotřebitele, pokud jde o nepříznivé účinky na pokožku. Dotyčným společnostem se doporučuje nečekat na regulační zásah podle kosmetického nařízení, ale provést toto doporučení co nejdříve.

Stanovisko Evropské komise

The 27. března 2014, Vědecký výbor Evropské komise pro bezpečnost spotřebitelů (SCCS), vydal stanovisko k bezpečnosti methylisothiazolinonů. Tato zpráva se zabývá pouze otázkou kontaktního povědomí. Výbor dospěl k závěru:

  • současné klinické údaje naznačují, že koncentrace 100 ppm (0,01%) v kosmetických přípravcích není pro spotřebitele bezpečná;
  • u kosmetických prostředků (včetně vlhčených ubrousků) nebyla prokázána žádná bezpečná koncentrace bezpečnosti, pro vyvolání kontaktní alergie nebo jejího nástupu;
  • u takzvaných „oplachovacích“ kosmetických prostředků je koncentrace 15  ppm (0,0015%) považována za bezpečnou pro spotřebitele z hlediska indukce kontaktní alergie. O aktivačním bodu však nejsou k dispozici žádné informace a následné studie ukážou, že produkty oplachování jsou téměř stejně často zapojeny jako bez máchání.

Navzdory výsledkům studií, které všechny ukazují její odpovědnost, obsahuje v roce 2016 mnoho kosmetických produktů (šampon, sprchový gel, kondicionér, sprchový krém, čisticí mléko, čisticí prostředek, utěrka  atd. ) Tolik kritizovanou konzervační látku.

Neurotoxicita prokázána na zvířecím modelu od roku 2002

Od počátku 2000s , studie prováděné neuroscientists ukázaly, že Methylisothiazolinone, i při nízkých dávkách, je také „neurotoxický biocid“ ai „vysoce toxický“ kultivovaných neuronů, i když bez zjevných účinků na buňkách glie.  ; tento produkt „narušuje asociaci tyrosin kináz rodiny SRC s fokální adhezní kinázou ve vývoji kortikálních neuronů“ . Může tedy být příčinou neurodegenerativních poruch u lidí.

V roce 2002 výsledky studie jasně ukázaly ( in vitro ), že pro generování této neurotoxicity není potřeba chronické expozice: stačí krátká expozice, která zabije neurony v kultuře toxickým procesem zahrnujícím zinek a aktivaci kinázy. regulováno extracelulárním signálem p44 / 42 (ERK) cestou zprostředkovanou 12- lipoxygenázou . Proces buněčné smrti zahrnuje také aktivaci NADPH oxidázy , tvorbu reaktivních forem kyslíku , poškození DNA a nadměrnou aktivaci enzymu: Poly (ADP-ribóza) polymerázy , ke které dochází po fosforylaci ERK.
V roce 2012 bylo in vivo u pulců Xenopus laevis prokázáno, že chronická expozice neuronů během jejich vývoje nízkým dávkám MIT (převážně subletálních dávek) interferuje s normálním růstem neuritů , tj. Řekněme o všech rozšířeních buněčného těla neuron ( axon nebo dendrit ). To vedlo k neurobehaviorálním abnormalitám u zvířete, bez zvýšené úmrtnosti (v akváriu) nebo snížení plavecké kapacity a bez zjevné vnější anatomické vady, ale s deficity ve vizuálním vyhýbání se, které se shodují s elektrofyziologickými abnormalitami v optické funkci vynikajícího Colliculus a zvýšená náchylnost k epileptickým záchvatům). Autoři této studie, stejně jako autoři předchozí studie (publikované před 10 lety), požádali o ověření, že jiné příbuzné biocidy nemají podobné účinky na neurony, účinky, které nebyly studovány ani hlášeny ve vědecké literatuře před rokem 2002.

Vylučování a metabolity

Analýzy moči ukazují metabolit (N-methylmalonamovou kyselinu nebo NMMA) tohoto biocidu a poté ukazují, že došlo k perkutánnímu průchodu produktu, který jej obsahuje (nebo inhalaci).

Studie z roku 2017 založená na zdravých lidských dobrovolnících objasnila kinetiku poklesu NMMA v moči

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Katarzyna Styszko & Krzysztof Kupiec (2018) Míra vyluhování biocidů z porézních omítek Odkazy na autora otevřené překrytí | Výzkum a design chemického inženýrství Elsevier Výzkum a design chemického inženýrství 132, duben 2018, strany 69-76 | https://doi.org/10.1016/j.cherd.2017.12.047%7C shrnutí
  3. Bouschon, PB, Waton, JW, a Le Bouedec, MF (2017). Řízení prevence rizikových produktů a hodnocení počtu relapsů u pacientů s alergickým kontaktním ekzémem na methylisothiazolinon v letech 2010 až 2015 . Revue Française d'Allergologie, 57 (3), 241 | abstraktní
  4. Isaksson M., Gruvberger B. a Bruze M., „  Pracovní kontaktní alergie a dermatitida z methylisothiazolinonu po kontaktu s lepidlem pokrývajícím stěny a po chemickém popálení z biocidu  “, Dermatitis , sv.  15, n O  4,2004, str.  201–205 ( PMID  15842065 , DOI  10.2310 / 6620.2004.04017 )
  5. (en) Jakob F. Schwensen, Wolfgang Uter, Magnus Bruze, C. Svedman, An Goossens, Mark Wilkinson, Ana Giménez Arnau, Margarida Gonçalo, Klaus E. Andersen, Evy Paulsen, Tove Agner, Caterina Foti Kristiina Aalto - Korte, John McFadden, Ian White a Jeanne D. Johansen, „  Epidemie methylisothiazolinonu: evropská prospektivní studie  “ , Contact dermatitis , sv.  76, n o  5,Květen 2017, str.  272-279 ( DOI  10.1111 / cod.12733 , číst online )
  6. (en) JF Schwensen, C. Menné Bonefeld, C. Zachariae, C. Agerbeck, TH Petersen, C. Geisler, UE Bollmann, K. Bester a JD Johansen, „  Křížová reaktivita mezi methylisothiazolinonem, oktylisothiazolinonem a benzisothiazolinonem pomocí modifikovaného testu lokálních lymfatických uzlin  “ , British Journal of Dermatology , sv.  176, n o  1,2017, str.  176-183 ( DOI  10.1111 / bjd.14825 , číst online )
  7. Collier PJ, Ramsey A., Waigh RD, Douglas KT, Austin P., Gilbert P., „  Chemická reaktivita některých isothiazolonových biocidů  “, Journal of Applied Bacteriology , sv.  69, n O  4,1990, str.  578–584 ( PMID  2292521 , DOI  10.1111 / j.1365-2672.1990.tb01551.x )
  8. Harino H., Mori Y., Yamaguchi Y., Shibata K., Senda T., „  Monitorování přídavných biocidů proti znečištění ve vodě a sedimentech z přístavu Osaka v Japonsku  “, Arch. O. Pokračování Toxicol. , sv.  48, n o  3,2005, str.  303–310 ( PMID  15750770 , DOI  10.1007 / s00244-004-0084-2 )
  9. Bellas J., „  Srovnávací toxicita alternativních antifoulingových biocidů na embrya a larvy mořských bezobratlých  “, Sci. Celkem přibl. , sv.  367, n kostí  2-3,2006, str.  573–85 ( PMID  16545431 , DOI  10.1016 / j.scitotenv.2006.01.028 )
  10. Rohm a Haas, toxikologické oddělení, Hodnocení toxicity biocidu Kathon , srpen 1984
  11. Podmore P., „  Epidemie senzibilizace na isothiazolinon ve spřádacím stroji na lnění  “, Contact Dermatitis , sv.  38, n o  3,1998, str.  165–1666 ( PMID  9536412 , DOI  10.1111 / j.1600-0536.1998.tb05687.x )
  12. Agentura pro ochranu životního prostředí (1998). RED Facts, Methylisothiazolinone. Publikace EPA-738-F-98-008
  13. Kresmann S, Arokia AHR, Koch C & Sures B (2018) Ekotoxikologický potenciál biocidů terbutryn, okhilinon a methylisothiazolinon: Podhodnocené riziko biocidních cest? . Science of The Total Environment, 625, 900-908. abstraktní
  14. Capkin, E., Ozcelep, T., Kayis, S., a Altinok, I. (2017). Antimikrobiální látky, triclosan, chloroxylenol, methylisothiazolinon a borax, používané při čištění, měly genotoxické a histopatologické účinky na pstruha duhového. Chemosphere, 182, 720-729.
  15. Van Huizen, AV, Tseng, AS a Beane, WS (2017). Toxicita methylisothiazolinonu a inhibice hojení a regenerace ran v planarii . Aquatic Toxicology, 191, 226-235 | shrnutí .
  16. Kresmann, S., Arokia, AHR, Koch, C., & Sures, B. (2018). Ekotoxikologický potenciál biocidů terbutrynu, okthilinonu a methylisothiazolinonu: podhodnocené riziko biocidních drah? . Science of The Total Environment, 625, 900-908
  17. Yazar, K., Lundov, MD, & Faurschou, A. (2017). Methylisothiazolinon v oplachovacích produktech způsobuje alergickou kontaktní dermatitidu: opakovaná studie otevřené aplikace (vol 173, str. 115, 2015). BRITSKÝ VERZE DERMATOLOGIE, 176 (5), 1416-1416
  18. Lynch, MD, White, JM, Mcfadden, JP, Wang, Y., White, IR, Banerjee, P., ... & Langan, SM (2017). BJD Dynamická krajina asociací alergenů při kožní hypersenzitivitě opožděného typu Hospitalizace, nemocniční zátěž a komorbidita spojená s bulózním pemfigoidem v USA Křížová reaktivita mezi methylisothiazolinonem, oktylisem.
  19. Park, EJ, Kim, S., & Chang, J. (2018) Methylisothiazolinon může vyvolat buněčnou smrt a zánětlivou reakci poškození DNA v buňkách lidského jaterního epitelu . Environmentální toxikologie, 33 (2), 156-166.
  20. Rothe, H., Ryan, CA, Page, L., Vinall, J., Goebel, C., Scheffler, H., ... & Kern, PS (2017). Aplikace měření penetrace kůží in vitro k potvrzení a zdokonalení kvantitativního hodnocení rizika senzibilizace kůže methylisothiazolinonu. Regulatory Toxicology and Pharmacology , 91, 197-207.
  21. (in) S. Hosteing et al ".  Vypuknutí senzibilizace na dotek Methylisothiazolinon: analýza dat z francouzské sítě REVIDAL GERDA  " Contact Dermatitis , sv.  70, n o  5,Květen 2014, str.  262-9 ( PMID  24731083 , DOI  10.1111 / cod.12207 , číst online , přístup k 6. červenci 2014 )
  22. Aude Lecrubier, „Ekzém: methylisothiazolinon deklarován jako alergen roku 2013  “ , Medscape, 25. dubna 2014, na medscape.fr
  23. Nha Uyen Nguyen-Luu, „  Kontaktní dermatitida (nebo dermatitida)  “, na alerg.qc.ca (přístup k 8. prosinci 2015 ) .
  24. (in) Castanedo-Tardana, „  Methylisothiazolinone  “ na ncbi.nlm.nih.gov ,Leden 2013(zpřístupněno 8. prosince 2015 ) .
  25. (in) „  American Contact Dermatitis Society (ACDS)  “ na contactderm.org (přístup k 8. prosinci 2015 ) .
  26. Goodier, MC, Ljungberg, L., Persson, C., Engfeldt, M., Bruze, M., & Warshaw, EM (2017). Alergická kontaktní dermatitida z methylisothiazolinonu v barvě rezidenční zdi . Dermatitis, 28 (4), 284-287.
  27. (en) Evropská komise - Vědecký výbor pro bezpečnost spotřebitele (SCCS), „  Stanovisko k methylisothiazolinonu (P94)  “ [PDF] , na ec.europa.eu/ ,27. března 2014(zpřístupněno 8. prosince 2015 ) .
  28. (in) Cosmetics Europe, „  Cosmetics Europe Doporučení MIT je  “ na kosmeticseurope.eu ,13. prosince 2013(zpřístupněno 8. prosince 2015 ) .
  29. Gilmore, R., Shan, G. a Katta, R. (2017). Alergická kontaktní dermatitida na methylisothiazolinon ve výrobcích pro péči o vlasy: zpráva o případu . Dermatology Online Journal, 23 (8).
  30. The Bottle, „  Methylisothiazolinone  “ na leflacon.free.fr (přístup 9. prosince 2015 ) .
  31. Co si vybrat , „ Testy produktů  - leden 2016: Toxické látky v kosmetice  “ , na test-comparatif.quechoisir.org ,18. února 2016(zpřístupněno 24. února 2016 ) .
  32. Spawn A, & Aizenman CD (2012) Abnormální vizuální zpracování a zvýšená citlivost na záchvaty jsou výsledkem vývojové expozice biocidu methylisothiazolinonu . Neuroscience, 205, 194-204 | shrnutí .
  33. He, K., Huang, J., Lagenaur, CF, a Aizenman, E. (2006). Methylisothiazolinon, neurotoxický biocid, narušuje asociaci tyrosin kináz rodiny SRC s kinázou fokální adheze ve vývoji kortikálních neuronů . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 317 (3), 1320-1329.
  34. Du, S., McLaughlin, B., Pal, S., a Aizenman, E. (2002). In vitro neurotoxicita methylisothiazolinonu, běžně používaného průmyslového a domácího biocidu, probíhá cestou zinku a extracelulární signálně regulované kinázy závislé na mitogenu aktivované proteinkinázy . Journal of Neuroscience, 22 (17), 7408-7416.
  35. Schettgen, T., Bertram, J., & Kraus, T. (2017). Kvantifikace N-methylmalonamové kyseliny v moči jako metabolitu biocidů methylisothiazolinonu a chlormethylisothiazolinonu pomocí plynové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie. Journal of Chromatography B, 1044, 185-193 | abstraktní
  36. Schettgen, T., a Kraus, T. (2017). Kinetika vylučování moči metabolitu kyseliny N-methylmalonamové (NMMA) po perorálním podání chloromethylisothiazolinonu a methylisothiazolinonu u lidských dobrovolníků . Archives of toxicology, 91 (12), 3835-3841.

externí odkazy