RAB7A

RAB7A
Ilustrační obrázek článku RAB7A
Hlavní rysy
Schválené jméno Protein související s Ras Rab-7a
Homo sapiens
Místo 3 q 13.1
Počet reziduí 207  aminokyselin
Pojď dovnitř 7879
UniProt P51149
Spolu ENSG00000075785
PDB 1T91 , 1YHN , 3PRÁVA

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Protein Rab-7a související s Ras nebo RAB7A (anglicky: Ras-související protein Rab-7a ) je protein, který je u lidí kódován genem RAB7A .

Protein Rab-7a asociovaný s Ras se účastní endocytózy , což je proces, který zavádí látky do buňky. Proces endocytózy funguje tak, že se buněčná membrána ohne kolem látky vně buňky (např. Bílkoviny) a poté se vytvoří vezikul . Vezikul se poté zavede do buňky a odštěpí se z buněčné membrány. RAB7A hraje důležitou roli při pohybu vezikul v buňce i při obchodování s vezikuly.

Různé mutace RAB7A jsou spojeny s dědičnou senzorickou neuropatií typu 1C (HSN IC), známou také jako Charcot-Marie-Tooth syndrom typu 2B (CMT2B).

Funkce

Členové rodiny RAB vazebných proteinů GTP souvisejících s RAS jsou důležitými regulátory vezikulárního transportu a jsou umístěni ve specifických intracelulárních kompartmentech. RAB7 byl lokalizován v pozdních endosomech a bylo zjištěno, že je důležitý v pozdní endocytické cestě. Kromě toho bylo zjištěno, že má zásadní roli při vakuolizaci buněk vyvolané cytotoxinem VacA z Helicobacter pylori .

RAB7A funguje jako klíčový regulátor v obchodu s endo-lysozomy, reguluje časné až pozdní zrání endosomů, migraci a polohy endosomů směřující ke konci plus a ke konci plus a transport endosomu-lysozomu různými kaskádami interakce protein-protein .

RAB7A se také podílí na regulaci určitých specializovaných přenosů endosomálních membrán , jako je maturace melanosomů modulací SOX10 a onkogenem MYC . Mutace v lysozomální dráze vedou k progresi nádoru v melanomových buňkách.

Distribuce tkání

RAB7 je široce exprimován; Vysoká exprese se nachází v kosterním svalu, protože hraje roli v retrográdním přenosu dálkových signálních endosomů v axonech .

Nepříjemný

Gen RAB7A je lokalizován na chromozomu 3 u lidí, konkrétně na dlouhém q rameni páru bází 128 726 135 až 128 814 797. Místo bylo nalezeno pomocí mapování, které nejprve provedli Davies et al. v roce 1997 mapovat gen RAB7A na chromozomu 3 pomocí PCR analýzy . V roce 1995 jej Barbosa et al. Mapovali na chromozomu 9 u myší. Nakonec pomocí hybridizace in situ pomocí fluorescence (FISH) Kashuba et al. byli schopni zmapovat gen RAB7A na 3q21 v roce 1997.

RAB7a byl klonován skríninkem lidské placentární cDNA knihovny s krysí Rab7 cDNA, aby se ukázalo, že RAB7a cDNA kóduje protein o 207 aminokyselinách, jehož sekvence je 99% identická se sekvencí myší Rab7a, od krysy a psa a 61% identická se sekvencí Kvasinky Rab7a. Pomocí analýzy Northern Blot Vitelli et al. (1996) zjistili, že RAB7a byl exprimován ve formě transkriptů 1,7 a 2,5 kb ve všech zkoumaných buněčných liniích, ale mezi celulárními liniemi byl velký rozdíl v celkovém množství mRNA RAB7a.

Nařízení

Ukázalo se, že hladiny a funkce RAB7a jsou nezávislé na transkripčních faktorech specifických pro melanocytové linie ( MITF ), ale nedávný výzkum ukázal, že hlavními regulátory jsou SOX10 (neuroektodermální hlavní modulátor) a MYC (onkogen). Rab7a je regulován SOX10, respektive MYC v zapojení specifickém pro linii. Studie ukazují, že RAB7a může být specificky upregulován způsoby nezávislými na MITF, jako je změna hladin SOX10 nebo MYC, aby ovlivnila proliferaci nádorů, zejména u melanomu [14] .

Ve studiích využívajících antisense RNA indukuje downregulace exprese genu RAB7 v buňkách HeLa pomocí antisense RNA silnou buněčnou vakuolizaci, která se podobá fenotypu pozorovanému u fibroblastů u pacientů se syndromem Chediak - Higashi .

V přítomnosti růstového faktoru inhibice savčí růstový faktor Rab7 neměla žádný účinek na živném expresi transportéru v myších buňkách pro-B-lymfocytů. V buňkách zbavených růstového faktoru však blokování funkce Rab7 zabraňovalo clearance glukózových a aminokyselinových transportních proteinů z buněčného povrchu. Když byla Rab7 inhibována, buňky zbavené růstového faktoru si udržely svůj potenciál mitochondriální membrány a vykazovaly prodloužené, na růstovém faktoru nezávislé a na živinách závislé přežití. Autoři dospěli k závěru, že RAB7 funguje jako proapoptotický protein omezením absorpce autonomních živin buňkami.

Interakce

Ukázalo se, že RAB7A interaguje s RILP a CHM. Bylo prokázáno, že RILP hraje klíčovou roli v řízení transportu do degradujících kompartmentů s Rab7 a může vázat funkci Rab7 na cytoskelet . RILP působí jako downstream efektor pro Rab7 a společně tyto dva proteiny působí na regulaci pozdního endocytového obchodování.

Mezi další klíčové interakce patří RAC1 (podle podobnosti), NTRK1 / TRKA (podle podobnosti), C9orf72 (podle podobnosti), CHM (podjednotka vázající substrát komplexu geranylgeranyltransferázy Rab) a RILP, stejně jako PSMA7, RNF115 a FYCO1. Interakce s komplexem PIK3C3 / VPS34-PIK3R4. Formulář související s GTP interaguje s OSBPL1A a CLN3. Ukázalo se také, že Rab7A interaguje s Retromerovým komplexem, nejpravděpodobněji prostřednictvím podjednotky Vps35.

Klinický význam

RAB7 je malá GTPáza, která má potenciál způsobit malignitu u více než 35 typů nádorů. Bylo zjištěno, že RAB7 je hnací silou časně indukovaného melanomu, jehož hladiny mohou definovat riziko metastáz. Gen RAB7A patří do rodiny genů RAB, která je součástí rodiny RAS onkogenů . Tyto geny rodiny RAB poskytují pokyny pro výrobu proteinů pro obchodování vezikul. Tyto proteiny jsou GTPázy a působí jako přepínač, který je aktivován a deaktivován molekulami GTP a GDP .

Melanom

Buňky melanomu udržují vývojovou paměť, která odráží jedinečné zapojení drah pro přenos vezikul. Předpokládá se, že Rab7 řídí proliferační a invazivní potenciál těchto agresivních nádorů při identifikaci shluku endolysozomálních genů obohacených o melanom. Degradace spojená s lysozomy, což je univerzální rys eukaryotických buněk , může být odkloněna způsobem závislým na typu a stadiu nádoru. Zjištění, že RAB7 je řízen SOX10 a MYC nezávisle na MITF, má důležité základní a překladové důsledky. Sox10 není inhibován mechanismy, které down-regulují MITF, z nichž některé zahrnují mutace BRAF , jsou u maligního melanomu relativně běžné. To může zajistit vývojovou paměť ve výrazu RAB7. Předpokládá se, že downregulace RAB7 na invazivní frontě agresivních melanomů je modulována epiteliálními mechanizmy podobnými mezenchymálním, jako jsou ty, které byly nedávno popsány jako základ transkripční změny spojené s prometastatickými fenotypy. Jinými slovy, existuje inherentní závislost melanomových buněk na malé GTPáze RAB7, identifikovaná ve skupině lysozomálních genů, která odlišuje tento maligní nádor od více než 35 typů nádorů. Analýzy v lidských buňkách, klinických vzorcích a myších modelech prokázaly, že RAB7 je hnací silou časně indukovaného melanomu, jehož hladiny lze vyladit tak, aby podporovaly invazi tumoru, což v konečném důsledku definuje metastatické riziko. Je důležité si uvědomit, že hladiny a funkce RAB7 byly nezávislé na MITF a že neuroektodermální hlavní modulátor SOX10 a onkogen MYC jsou klíčovými regulátory RAB7a.

Charcot-Marie-Tooth 2B

Také známá jako neuropatie Charcot - Marie - Tooth, dědičná motorická a senzorická neuropatie (HMSN) a peroneální svalová atrofie (PMA). Jedná se o geneticky a klinicky heterogenní skupinu dědičných poruch charakterizovaných významnou smyslovou ztrátou, často komplikovanou závažným ulcerativním zmrzačením prstů nebo nohou a různým motorickým postižením. Missense mutace v RAB7A, genu kódujícím malou GTPázu Rab7, způsobují CMT2B a zvyšují aktivitu Rab7. Rab7 je všudypřítomně exprimován a podílí se na lysozomální degradaci. Toto onemocnění, které je v současnosti neléčitelné, je jednou z nejčastějších zděděných neurologických poruch postihujících přibližně 1 z 2500 lidí, nebo přibližně 23 000 lidí ve Velké Británii a 125 000 lidí ve Spojených státech. CMT byl dříve klasifikován jako podtyp svalové dystrofie .

Reference

  1. Hodnoty pro hmotnost a počet zbytků zde uvedeno, jsou ty, které v prekurzorového proteinu vyplývající z překladu z genu , před posttranslační modifikace , a mohou se výrazně liší od odpovídajících hodnot pro funkční protein .
  2. „  Klonování a mapování lidských sekvencí cDNA Rab7 a Rab9 a identifikace pseudogenu Rab9  “, Genomics , sv.  41, n o  1,Duben 1997, str.  131–4 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  3. „  Notl spojující / skákání klonů lidského chromozomu 3: mapování TFRC, RAB7 a geny HAUSP do regionů přeskupeny leukémie a vypouští se v pevných nádorech  “, FEBS Letters , sv.  419, n kostí  2-3,Prosince 1997, str.  181–5 ( PMID  9428630 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (97) 01449-X )
  4. „  RAB7A Genetics Home reference  “ , US National Library of Medicine (přístupné 21.října 2014 )
  5. „  Dědičná senzorická neuropatie typu I  “, Orphanet Journal of Rare Diseases , sv.  3, n o  7,Březen 2008, str.  7 ( PMID  18348718 , PMCID  2311280 , DOI  10.1186 / 1750-1172-3-7 , číst online )
  6. "  Zadejte gen: RAB7A RAB7A, člen onkogenní rodiny RAS  "
  7. „  Mutace v malém pozdním endosomálním proteinu GTP-ase RAB7 způsobují neuropatii typu 2B Charcot-Marie-Tooth  “, American Journal of Human Genetics , sv.  72, n o  3,Březen 2003, str.  722–727 ( PMID  12545426 , PMCID  1180247 , DOI  10,1086 / 367847 )
  8. „  Molekulární klonování a analýza exprese humánní Rab7 GTP-ase doplňkové deoxyribonukleové kyseliny  “, Biochemical and Biophysical Research Communications , sv.  229, n o  3,Prosince 1996, str.  887–890 ( PMID  8954989 , DOI  10.1006 / bbrc.1996.1897 )
  9. „  Klonování a mapování lidských sekvencí cDNA Rab7 a Rab9 a identifikace pseudogenu Rab9  “, Genomics , sv.  41, n o  1,Duben 1997, str.  131–134 ( PMID  9126495 , DOI  10.1006 / geno.1997.4644 )
  10. „  Rab7 brání přežití nezávislému na růstovém faktoru inhibicí exprese transportéru živin autonomního typu  “, Developmental Cell , sv.  5, n O  4,Říjen 2003, str.  571–82 ( PMID  14536059 , DOI  10.1016 / s1534-5807 (03) 00291-0 )
  11. „  Rab interagující lysozomální protein (RILP): Rab7 efektor potřebný pro transport do lysozomů  “, The EMBO Journal , sv.  20, n O  4,Února 2001, str.  683–93 ( PMID  11179213 , PMCID  145419 , DOI  10.1093 / emboj / 20.4.683 )
  12. „  Human Vam6p podporuje shlukování a fúzi lysozomů in vivo  “, The Journal of Cell Biology , sv.  154, n o  1,Červenec 2001, str.  109–22 ( PMID  11448994 , PMCID  2196876 , DOI  10.1083 / jcb.200102142 )
  13. „  Krystalizace a předběžná rentgenová difrakční analýza monoprenylované Rab7 GTPázy v komplexu s Rabovým doprovodným proteinem 1  “, Journal of Structural Biology , sv.  141, n o  1,ledna 2003, str.  93–5 ( PMID  12576024 , DOI  10.1016 / S1047-8477 (02) 00634-2 )
  14. „  Mírná diskriminace REP-1 mezi Rab7 x GDP a Rab7 x GTP vyplývá z rozdílu řádově disociačních rychlostí  “, FEBS Letters , sv.  425, n o  3,Dubna 1998, str.  460–4 ( PMID  9563513 , DOI  10.1016 / S0014-5793 (98) 00290-7 )
  15. „  Strukturální základ pro nábor RILP malou GTPase Rab7  “, The EMBO Journal , sv.  24, n o  8,Duben 2005, str.  1491–1501 ( PMID  15933719 , PMCID  1142575 , DOI  10.1038 / sj.emboj.7600643 )
  16. „  Jedinečná oblast RILP ji odlišuje od příbuzných proteinů v regulaci lysozomální morfologie a interakce s Rab7 a Rab34  “, Molecular Biology of the Cell , sv.  15, n O  2Února 2004, str.  815–826 ( PMID  14668488 , PMCID  329395 , DOI  10,1091 / mbc.E03-06-0413 )
  17. „  Neuronální ceroidní lipofuscinózový protein CLN3 interaguje s motorickými proteiny a upravuje umístění pozdních endozomálních kompartmentů  “, Cellular and Molecular Life Sciences , sv.  69, N O  12Červen 2012, str.  2075–2089 ( PMID  22261744 , DOI  10.1007 / s00018-011-0913-1 )
  18. „  Regulace náboru retromeru do endosomů postupným působením Rab5 a Rab7  “, The Journal of Cell Biology , sv.  183, n o  3,Listopadu 2008, str.  513–26 ( PMID  18981234 , PMCID  2575791 , DOI  10.1083 / jcb.200804048 )
  19. „  RAB7 řídí progresi melanomu využitím liniového zapojení endolysozomální dráhy  “, Cancer Cell , sv.  26, n o  1,července 2014, str.  61–76 ( PMID  24981740 , DOI  10.1016 / j.ccr.2014.04.030 )
  20. „  Fyzikální medicína a rehabilitace pro Charcot-Marie-Toothovu chorobu  “ , Medscape (přístup 4. listopadu 2014 )
  21. „  Neurologická dysfunkce a axonální degenerace u Charcot-Marie-Toothovy choroby typu 1A  “, Brain , sv.  123, n o  7,července 2000, str.  1516–27 ( PMID  10869062 , DOI  10,1093 / mozek / 123.7.1516 )
  22. „  Mutace člověka Rab7 napodobuje rysy neuropatie Charcot-Marie-Tooth typu 2B u Drosophily  “, Neurobiology of Disease , sv.  65,Květen 2014, str.  211–9 ( PMID  24521780 , DOI  10.1016 / j.nbd.2014.01.021 )

externí odkazy