| Vareniklin | |
| Identifikace | |
|---|---|
| Název IUPAC | 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano- 6H- pyrazino (2,3-h) (3) benzazepin |
| N O CAS | |
| ATC kód | N07 |
| PubChem | 170361 |
| ÚSMĚVY |
c1c4c (cc2nccnc12) [C @@ H] 3C [C @ H] 4CNC3 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H13N3 / c1-2-16-13-5-11-9-3-8 (6-14-7-9) 10 (11) 4-12 (13) 15-1 / h1-2,4-5,8-9,14H, 3,6-7H2 / t8-, 9 + |
| Chemické vlastnosti | |
| Hrubý vzorec |
C 13 H 13 N 3 [izomery] |
| Molární hmotnost | 211,2624 ± 0,0119 g / mol C 73,91%, H 6,2%, N 19,89%, |
| Farmakokinetické údaje | |
| Biologická dostupnost | téměř 100% |
| Metabolismus | Jaterní , zanedbatelné |
| Poločas eliminace. | 24 h pro standardní dávky (0,5 nebo 1 gram) |
| Vylučování | |
| Terapeutické úvahy | |
| Terapeutická třída | Pomoc při odvykání kouření |
| Cesta podání | Ústní |
| Těhotenství | Kontraindikováno |
| Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | |
Vareniklin , vyvinutý v laboratořích Pfizer , je agonista součástí nikotinové receptory centrálního nervového systému. Specialita, která obsahuje tuto aktivní látku, je nabízena k prodeji ve světě pod názvem Champix (Chantix ve Spojených státech odÚnora 2006). Jeho indikací je pomoc při zastavení kouření tabáku . Tento léčivý přípravek, který je dostupný pouze na lékařský předpis, je zdravotnickými orgány pečlivě sledován z důvodu možnosti výskytu určitých nežádoucích účinků: sebevražedné postoje, ztráta vědomí, epileptické záchvaty, které mohou mít vážné následky, mimo jiné u pacientů. operátoři (například piloti leteckých společností). 12týdenní kúra stojí kolem 100 EUR (údaje z roku 2019).
Nikotin stimuluje receptory centrálního nervového systému, a zejména ty, které podtyp nikotinového receptoru a4p2. Vareniklin má selektivitu a afinitu k receptorům α4β2 srovnatelným s nikotinem, což umožňuje co nejlépe napodobit jeho působení.
Afinita (Ki [nM]) vareniklinu k různým podtypům nikotinových receptorů :
Vareniklin se zaměřuje na tyto stejné receptory s dvojitým účinkem:
V praxi to snižuje potěšení z kouření, které by bylo kritériem pro budoucí úspěch v odvykání kouření.
Viz publikace v Journal of Medicinal Chemistry of25. ledna 2005 z 2,3,4,5-tetrahydro-l, 5-methano-lH-3-benzazepinu:
K tomu je třeba přidat ochranu a poté deprotekci sekundárního aminu. Způsob navrhovaný autorů: TFAA, pyr, CH 2 Cl 2 (94%), pak Na 2 CO 3 , aq. MeOH (95%).
Tento 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-lH-3-benzazepin, nekomerční produkt, je však také třeba syntetizovat. Pravděpodobně v této otázce byl výzkum nejplodnější a nabízel různé možnosti. Stejní vědci ve dvou publikacích nenavrhují místo takzvané cesty Mazzocchi méně než tři syntetické cesty s velmi nízkým výtěžkem (několik procent), a proto nejsou příliš uspokojivé. Jiní vědci navrhli ještě další syntetické cesty. Existuje tedy mnoho možností a ideální syntetická cesta je zcela závislá na kritériích, která si člověk stanoví, sama závisí na použití syntetizovaného vareniklinu.
Specialita Champix je ve formě potahované tablety určené k perorálnímu podání. Tímto způsobem je absorpce téměř úplná a systémová dostupnost je vysoká bez ohledu na čas a čas příjmu. Po opakovaném podání je ustáleného stavu dosaženo po čtyřech dnech. Kinetika je lineární pro jednotlivé i opakované dávky. Vareniklin difunduje do všech tkání kromě sklivce a oční čočky . Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je 415 litrů. Vareniklin se váže na plazmatické bílkoviny z méně než 20%, bez ohledu na věk nebo stav ledvin . U lidí nebyl prokázán žádný průchod placentární bariérou . Poločas vareniklinu je přibližně 24 hodin. Eliminace je renální, glomerulární filtrací na jedné straně a aktivní tubulární sekrecí na druhé straně prostřednictvím transportéru organických kationtů OCT 2 .
Vareniklin je špatně metabolizován: u lidí se téměř 92% absorbované dávky vareniklinu vylučuje beze změny.
Téměř výlučnou cestou vylučování je moč . V krvi byly také nalezeny stopy metabolitů . Pokud metabolismus vareniklinu představuje jen malou část dávky, je relativně odlišný. Dosud byly identifikovány následující metabolity:
Champix je ve formě potahované tablety, která obsahuje léčivou látku (vareniklin) a pomocné látky pro přípravu tablety i pro její potažení. Vyčerpávající složení je následující:
Vzhled tablety: bílý u 0,5 mg tablety a modrý u 1 mg tablety , bikonvexní ve tvaru tobolky. Rytiny: Pfizer na jedné straně, CHX 0,5 nebo CHX 1,0 na druhé straně. Tablety se užívají celé a zapíjejí se velkou sklenicí vody, s jídlem nebo bez jídla. Okno pro zahájení léčby je vydáno s úplně prvním předpisem.
Pacient by si měl zvolit datum, kdy přestane kouřit, a držet se ho. Toto datum bude mezi 8 th a 14 th den po zahájení léčby. Léčba proto začíná jeden až dva týdny před tímto plánovaným datem ukončení. Léčba trvá 12 týdnů, případně může trvat dalších 12 týdnů. Obvykle doporučené dávkování je následující:
Pokud se to nepodaří, není nutné zvyšovat dávku.
Hlavně kvůli nedostatku klinických údajů u dětí a podezření na průchod vareniklinu placentou je přípravek zakázán těhotným ženám a osobám mladším 18 let. Pokud jde o kojení, je na pacientce, aby se rozhodla, s přihlédnutím ke známým rizikům pro dítě.
Jeho užívání se silně nedoporučuje v případě alergie na vareniklin tartrát nebo na kteroukoli další složku obsaženou v tomto léku.
Vareniklin je fyziologicky dobře snášen a nevyžaduje žádnou úpravu dávky u starších pacientů ani u pacientů s poškozením jater (pravděpodobně kvůli špatnému metabolismu). Důsledkem není ani mírná nebo středně těžká renální nedostatečnost, pouze těžká nedostatečnost by měla vést ke snížení podaných dávek.
Bylo zjištěno omezené množství interakčních nebo kontraindikačních situací:
Užívání vareniklinu se nedoporučuje u lidí trpících nebo trpících depresí.
Konec Březen 2008zpráva o farmakovigilanci vypracovaná po 14 měsících uvádění na trh ve Francii nezpochybňuje poměr přínosů a rizik vareniklinu. Během tohoto období bylo léčeno přibližně 468 000 pacientů a bylo shromážděno a analyzováno přibližně 1700 hlášení nežádoucích účinků.
Vareniklin způsobuje mnoho vedlejších účinků, někdy současně, bez zjevné okamžité závažnosti, jejichž frekvence není vždy přesně známa:
Mezi závažné poruchy (celkem 174, tj. 0,037% pacientů):
Byly hlášeny změny v reakci na určité léky (inzulín, warfarin atd.), Glykemické poruchy (cukrovka) i závažné kožní poruchy .
Léčba by měla být okamžitě zastavena v případě agitovanosti, depresivní nálady, sebevražedných představ nebo změn chování. The1 st 07. 2008, FDA žádá Pfizer, aby na krabičky přípravku Champix umístil speciální černé varování (in) , které je ekvivalentem piktogramu používaného ve Francii u drog s významnými vedlejšími účinky, kvůli možným psychiatrickým účinkům (deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy při autolýze ). Zdá se však, že riziko sebevraždy není ve srovnání s jinými metodami odvykání kouření větší.
Federální letecký úřad Spojených států ( FAA ) oznámil21. května 2008zákaz léčby vareniklinem pro piloty, dispečery a řídící letového provozu z důvodu možných nežádoucích neuropsychiatrických účinků, které by se mohly ukázat jako nebezpečné. Ostatní lidé jsou znepokojeni: řidiči jeřábů, řidiči vlaků, autokarů a automobilů, ti, kteří používají pracovní nástroje, které mohou při špatné kontrole jejich provozu způsobit nehodu, zaměstnanci jaderných elektráren atd.
Předávkování způsobuje hlavně nevolnost.
Ve 4 th čtvrtletí roku 2007 vareniklin je látka, která vygenerovala nejvíce zpráv o nežádoucích účincích na FDA (988) na interferon beta (640) .
U vareniklinu a bupropionu neexistuje větší riziko kardiovaskulárních nebo neuropsychiatrických příhod než u substituční léčby nikotinem.
Vareniklin je při ukončení kouření lepší než bupropion , ale úspěšnost zůstává pod jedním ze čtyř pacientů. Podle dalších studií je míra odvykání kouření na 52 týdnů 19% a může dokonce klesnout na 14,4%.
Další studie porovnávala účinnost vareniklinu s nikotinovou substituční terapií . Pokud jde o nepřetržitou abstinenci, počáteční výhoda vareniklinu je snížena, pokud vezmeme v úvahu ukončení kouření po 12 měsících: míra abstinence s vareniklinem = 26,1% ve srovnání s 20,3% s náhražkami nikotinu . Delší předběžná léčba (čtyři týdny před plánovaným datem ukončení kouření místo jednoho týdne) by mohla zvýšit účinnost molekuly, pokud jde o odvykání kouření, ale platnost zaslepení nebyla změřena, nelze tedy zaručit, že případ.
Randomizovaná, ale ne zaslepený vykazovaly větší účinnost vareniclinum po 12 týdnech ve srovnání s nikotinových náplastí, ale rychle klesající ceny abstinence po 12 th týden.
Rozdíly ve výsledcích těchto klinických testů lze vysvětlit kvalitou podpory a následného sledování během testů.
První studie naznačuje, že tato molekula by mohla být užitečná při odvykání bezdýmného tabáku, zejména snusu .