Amlodipin
Amlodipin
|
|
Amlodipin S enantiomer (nahoře) a R-amlodipin (dole) |
Identifikace |
---|
Název IUPAC
|
( RS ) -2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorfenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát z 3-O-ethylu a 5-O-methylu
|
---|
N O CAS
|
88150-42-9 (R, S) 88150-47-4 (maleát) 111470-99-6 (benzensulfonát)
|
---|
Ne o ECHA
|
100,102,428 |
---|
ATC kód
|
C08 CA01
|
---|
PubChem
|
2162
|
---|
ÚSMĚVY
|
C = 1 ([C @@ H] (C (= C (C) NC1COCCN) C (OC) = O) c1c (cccc1) Cl) C (OCC) = O PubChem , 3D pohled
|
---|
InChI
|
InChI: 3D pohled InChI = 1 / C20H25ClN2O5 / c1-4-28-20 (25) 18-15 (11-27-10-9-22) 23-12 (2) 16 (19 (24) 26-3) 17 (18) 13-7-5-6-8-14 (13) 21 / h5-8,17,23H, 4,9-11,22H2,1-3H3
|
---|
Chemické vlastnosti |
---|
Hrubý vzorec
|
C 20 H 25 Cl N 2 O 5 [izomery]
|
---|
Molární hmotnost |
408 876 ± 0,022 g / mol C 58,75%, H 6,16%, Cl 8,67%, N 6,85%, O 19,57%,
|
---|
|
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. |
Besylátu je vápník antagonista kanálu L-typu (odpovědný za kontrakci hladkého svalstva), dlouhodobě působící, který se používá jako antihypertenzní a pro léčbu anginy pectoris (viz kalciových kanálů blokátor ).
Jeho systematický název je (RS) 3-ethyl-5-methyl-2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorfenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedi karboxylát benzen sulfonát . Jeho chemický vzorec je C 20 H 25 ClN 2 O 5. C 6 H 6 O 3 S. Patří do rodiny dihydropyridinů (DHP) a používá se jako antihypertenzivum a při léčbě anginy pectoris . Stejně jako ostatní blokátory kalciových kanálů, amlodipin působí uvolňováním hladkého svalstva cév, snižováním periferního odporu a tím i krevního tlaku .
Jako léčba anginy pectoris zvyšuje amlodipin průtok krve do srdečního svalu . Dihydropyridiny však mají větší tropismus pro vaskulární kalciové kanály než pro srdce.
Kontraindikace
Vedlejší efekty
Nežádoucí účinky amlodipinu mohou být:
- velmi často: periferní edém u 8,3% pacientů a astenie u 4,5% případů;
- často: zmatenost, neklid, bolesti hlavy, bolesti svalů a břicha, dyspepsie , nevolnost ;
- někdy: cévní poruchy, gynekomastie , impotence , deprese , nespavost , tachykardie , zvětšení dásní;
- zřídka: nepravidelné chování, hepatitida, žloutenka (u 1 z 10 000 lidí);
- velmi vzácně: hyperglykémie , třes , Stevens-Johnsonův syndrom (u jednoho ze 100 000 pacientů).
Akutní orální toxicita amlodipinu u myší (střední letální dávka) je 37 mg / kg .
Bezpečnostní opatření pro použití
Lékové interakce
- U pacientů se závažným onemocněním věnčitých tepen může amlodipin ve vzácných případech zvýšit frekvenci a intenzitu anginy pectoris nebo dokonce způsobit infarkt . K tomu obvykle dochází při prvním zahájení léčby nebo při zvyšování dávky.
- Při zahájení léčby amlodipinem může dojít k nadměrnému snížení krevního tlaku, zejména u pacientů, kteří již užívají antihypertenzivum . Zřídka bylo pozorováno městnavé srdeční selhání, obvykle v kombinaci s betablokátorem .
Mechanismus akce
Amlodipin je blokátor kalciových kanálů. Inhibuje transmembránový tok vápníku ve vláknech hladkého svalstva cév a srdečním svalu.
Kontrakce hladkých a srdečních svalů je vyvolána příchodem vápníku do cytoplazmy buňky, který prochází specifickými iontovými kanály na membráně. Amlodipin selektivně inhibuje membránové vápníkové kanály a brání vstupu extracelulárního vápníku do buňky. Amlodipin, stejně jako všechny dihydropyridiny , má cévní tropismus, to znamená, že účinek na hladké svaly cév je větší než účinek na srdce. Experimentální údaje ukazují, že amlodipin se váže na dvě různá místa na kanálech: na dihydropyridiny ( DHPR ) a na nedihydropyridiny .
Není jasné, jak amlodipin působí na anginu pectoris , ale jsou podezření na následující účinky:
- při námahové angině pectoris amlodipin snižuje celkový periferní odpor, a tudíž i afterload , což umožňuje snížit zátěž na srdce a jeho spotřebu kyslíku ;
- v Prinzmetalově angině amlodipin zastavuje zúžení cév a pomáhá obnovit krevní oběh v koronárních tepnách v reakci na analogy vápníku, draslíku, epinefrinu, serotoninu a tromboxanu A2 během experimentů in vitro a in vivo na zvířatech. Inhibuje tak koronární křeč.
Negativní inotropní účinek na srdce byla pozorována in vitro , aniž by její důsledky, které byly pozorovány in vivo v terapeutických dávkách. Sérová koncentrace vápníku není amlodipinem ovlivněna.
A konečně je amlodipin funkčním inhibitorem sfingomyelin fosfodiesterázy (FIASMA).
Farmakokinetika a metabolismus
Při fyziologickém pH se amlodipin nachází v ionizované formě (pKa = 8,6). Kinetika této molekuly byla studována u zdravých dobrovolníků po perorálním podání amlodipinu značeného 14 C. Orální biologická dostupnost se blíží 60%. Eliminace je 60% ledvinami, hlavně ve formě neaktivních metabolitů. Hlavním metabolitem je kyselina 2 - ([4- (2-chlorfenyl) -3-ethoxykarbonyl-5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-pyridyl] methoxy) octová, která představuje 33% radioaktivity v moči. Plazmatický poločas amlodipinu je v průměru 33 hodin, ale účinná eliminace metabolitů je pomalejší.
Stereoizomerismus
Je to chirální molekula , používaná terapeuticky ve formě racemické směsi . Byla vyvinuta metoda pro separaci enantiomerů preparativní chromatografií .
Speciality
Patent patřící společnosti Pfizer padl v roce 2007. K dispozici je velké množství generik.
Kombinace s obsahem 5 mg amlodipinu a 4 mg na perindopril (jako inhibitor ACE ) je v úvahu.
Speciality obsahující amlodipin
-
Evropa : Amlodipine Actavis.
-
Francie : Amlodipin Almus; Amlodipin Alter; Amlodipinová šipka; Amlodipin biogaran ; Amlodipin Bouchara-Recordati; Amlodipin Cristers; Amlodipin EG; Amlodipin evolugen; Amlodipin isomed; Amlodipin Mylan; Amlodipin Pfizer; Amlodipin PHR Lab; Amlodipin kvalifikovaný; Amlodipin ranbaxy; Amlodipin Ratiopharm; Amlodipin Sandoz; Amlodipin Teva; Amlodipin Winthrop; Amlodipin zydus; Amlor; Axeler; Caduet; Coveram; Exforge; Sevikar; Twynsta.
-
Belgie : Amlodipin Bexal; Amlodipin EG; Amlodipin Ratiopharm; Amlodipin Sandoz; Amlogal; Amlor; Doc Amlodipin; Mercks amlodipin
-
Švýcarsko : Amlo; Amlodipin HelvePharm; Amlodipin mefa; Amlodipin Ratiopharm; Amlodipin Sandoz; Amlopin; Amlovasc; Norvasc.
-
Kanada : Norvasc.
Rozličný
Amlodipin je zahrnut do seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).
Poznámky a odkazy
-
vypočtená molekulová hmotnost od „ atomové hmotnosti prvků 2007 “ na www.chem.qmul.ac.uk .
-
(in) JG Wang , „ Kombinovaná role blokátorů kalciových kanálů a blokátorů receptorů pro angiotensin v prevenci cévní mozkové příhody “ , Zdraví cév a řízení rizik , útěk. 5,2009, str. 593-605. ( PMID 19688100 )
-
(in) „ Amlodipin Besylate “ , Americká společnost farmaceutů pro zdravotnický systém (přístup k 3. dubna 2011 )
-
Zdroj: Informační list produktu Sandoz
-
(in) Pfizer , „ Oficiální stránky Norvasc (amlodipin besylát) “ [ archiv24. července 2010] , New York ( stát New York ), Pfizer Inc. ,Února 2006(zpřístupněno 20. července 2010 )
-
(in) Sciencelab.com, Inc. „ Bezpečnostní list materiálu: Amlodipin Besylate “ na www.sciencelab.com , Houston (Texas)6. listopadu 2008(zpřístupněno 20. července 2010 )
-
(en) Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C Terfloth L, Groemer TW, Spitzer GM, Liedl KR, Gulbins E, Tripal P, „ Identifikace nových funkčních inhibitorů kyseliny sfingomyelináza “ , PLoS ONE , sv. 6, n o 8,2011, e23852 ( PMID 21909365 , PMCID PMC3166082 , DOI 10,1371 / journal.pone.0023852 )
-
(in) Beresford AP McGibney D, Humphrey J. Macrae PV Stopher DA, „ Metabolismus a kinetika amlodipinu u člověka “ , Xenobiotica , sv. 18, n o 2Únor 1988, str. 245–54. ( PMID 2967593 , DOI 10.3109 / 00498258809041660 )
-
(en) Luksa J, Josic D, Kremser M, Kopitar Z Milutinovic S, „ Farmakokinetické chování jednorázového podání po enantiomeru R - (+) - a S - (-) - amlodipinu “ , J Chromatogr B Biomed Sci Appl , let. 703, č . 1-2,Prosince 1997, str. 185–93. ( PMID 9448075 , DOI 10.1016 / S0378-4347 (97) 00394-0 )
-
(in) Luksa J. Josic D Podobnik B Furlan B Kremser M, „ Polopreparativní chromatografické čištění enantiomerů S - (-) - amlodipinu a R - (+) - amlodipinu “ , J Chromatogr B Biomed Sci Appl , sv. 693, n O 2Červen 1997, str. 367–75. ( PMID 9210441 , DOI 10.1016 / S0378-4347 (97) 00069-8 )
-
Kennedy VB, „ Pfizer ztrácí rozhodnutí soudu o patentu Norvasc “, MarketWatch ,
22. března 2007( číst online )
-
(in) Bahl VK Jadhav UM Thacker HP, „ Management hypertenze fixní kombinací perindoprilu a amlodipinu v každodenní klinické praxi: výsledky STRONG prospektivní observační multicentrické studie “ , Am J Cardiovasc Drugs , sv. 9, n o 3,2009, str. 135–42. ( PMID 19463019 , DOI 10.2165 / 00129784-200909030-00001 )
-
(in) WHO Model List of Essential Medicines, 18. seznam , duben 2013
Podívejte se také
externí odkazy