Endothelin je neuropeptid vylučovaný endotelem , ovlivňující vasokonstrikční silný na svalových buňkách hladké .
Produkt ET1, který byl v roce 1985 identifikován svým významným a trvalým vazokonstrikčním účinkem, je nejvýkonnějším známým vazokonstrikčním činidlem.
Je také stimulantem buněčné proliferace , fibrózy a zánětu .
Tyto endotheliny , počet 3 (ET-1, ET-2, ET-3), jsou peptidy sloučenin 21 aminokyselin, všechny mající dva disulfidové můstky mezi cysteiny 1 a 15 a 3 a 11.
Syntetizují se ve formě tří mnohem větších prekurzorů : preproendotelinu 1,2 a 3 ( polypeptidy s přibližně 200 aminokyselinami).
Každý z těchto prekurzorů je syntetizován z různých genů .
Příklad preproET1:
K degradaci dochází neutrální endopeptidázou: NEP a to ve dvou fázích pro ET1 a ve třech fázích pro ET2 a ET3.
Existují tři typy ET receptorů : R-ET A, R-ET B a R-ET C.
R-ET A v zásadě vede k vazokonstrikci, zatímco R-ET B povede k nepřímé vazodilataci uvolněním NO (oxidu dusnatého) a prostaglandin PGI2. R-ET C vede k inhibici sekrece prolaktinu v hypofýze.
Tyto tři peptidy se vážou na receptory se sedmi transmembránovými doménami (konce NH2 a COOH jsou extracelulární) spojené s proteiny G. Tyto dva receptory proto mají opačné účinky, čímž se účastní vaskulární regulace.
Receptor typu B také působí na hladinu endotelinu 1, protože umožňuje jeho evakuaci prostřednictvím různých orgánů, včetně plic. Jeho stimulace také umožňuje inhibovat tvorbu zralého endotelinu 1.
Ze tří endotelinů je ET1 jediný, který má uznávaný biologický účinek.
Endotelin je jedním z nejsilnějších endogenních vazokonstrikčních látek v těle, o kterých víme. (Existuje počáteční vazodilatace snižující arteriální tlak , ale není příliš odolná. Po ní skutečně následuje velmi trvanlivá vazokonstrikce).
Endoteliny proto hrají důležitou roli v regulaci krevního tlaku: stimulují vazokonstrikci prostřednictvím R-ETA receptoru, který je exprimován na povrchu buněk hladkého svalstva ve stěně tepen, a vazodilataci prostřednictvím R-ET receptoru. je exprimován na povrchu endoteliálních buněk . V druhém případě endoteliální buňky produkují více oxidu dusnatého (nebo NO ), což má relaxační účinek na sousední buňky hladkého svalstva .
ET1 má pozitivní inotropní účinek (velmi výrazné a trvalé zvýšení síly kontrakce) zvýšením intracelulární koncentrace vápníku . Pozitivní chronotropní účinek je méně výrazný. Má také hypertrofický účinek na myocyty .
Tyto účinky se vyskytují pouze na úrovni osy hypotalamohypofýzy:
ET1 a ET3 stimulují jaterní glykogenolýzu a kontraktilní účinek buněk ITO (buňky hladkého svalstva jaterních drah).
ET1 inhibuje sekreci reninu a potlačuje antidiuretický účinek ADH.
Endoteliny a jejich receptory se v poslední době podílejí na embryonálním vývoji buněk neurální lišty .
Někteří pacienti s Waardenburgovým syndromem ( hluchota , poruchy pigmentace , těžká chronická zácpa ) mají mutace v R-ET B receptoru.
Jedna patologie zahrnuje endotelin-1, jedná se o vzácný nádor pokožky hlavy, který vede k velmi významnému intravaskulárnímu nárůstu endotelu. Cirkulující ET1 je pak 20krát větší než referenční hodnoty.
Stanovení ET1 je užitečné pro diagnostické účely. Zvýšené plazmatické hladiny ET1 byly zjištěny při akutním infarktu myokardu , vasopastické angině pectoris, subarachnoidálním krvácení, akutním selhání ledvin , plicní arteriální hypertenzi . V druhém případě hladina endotelinu koreluje se závažností onemocnění.
Bylo vyvinuto několik inhibitorů, včetně tezosentanu. Ukázalo se však, že jejich použití při léčbě srdečního selhání je zklamáním.
Preferovanou indikací pro tento typ přípravku zůstává léčba primární plicní arteriální hypertenze , vzácného a závažného onemocnění. V tomto prostředí byly s určitým úspěchem testovány bosentan , sitaxentan , macitentan a ambrisentan .
Různé inhibitory endotelinu mají variabilní afinitu ke dvěma typům receptorů, což vysvětluje jejich různé účinky. Bosentan má nespecifický účinek na oba receptory, ambrisentan a sitaxentan jsou specifičtější pro receptor typu A.
Existují také antogonisté receptoru endotelinu, včetně atrasentanu .