Peto paradox je pozorování provádí Richard Peto (v) , na úrovni druhu je výskyt z rakoviny se nezdá být v korelaci s počtem buněk v těle . Například výskyt rakoviny u lidí je mnohem vyšší než u velryb , a to navzdory skutečnosti, že velryba má mnohem více buněk než člověk. Pokud by byla pravděpodobnost karcinogeneze pro danou buňku konstantní, pozorovali bychom naopak mnohem větší výskyt u velryb než u lidí.
Rakovina pravděpodobně postihuje všechny druhy obratlovců.
Stejné typy rakoviny se vyskytují u všech savců a základní mechanismy, které vedou k těmto rakovinám, jsou také velmi podobné.
Kromě toho je u všech savců přítomno mnoho mechanismů inhibujících výskyt rakoviny, jako jsou geny potlačující nádory .
Právě tato podobnost umožňuje výzkumu rakoviny využívat savce jako zvířecí model lidské rakoviny. Ať už jde o buněčnou strukturu a její metabolismus, nebo o mechanismy tvorby a šíření rakoviny, třída savců je velmi homogenní, od prasečího Kitti ( Craseonycteris thonglongyai ) a jeho dvou gramů až po „ velrybu modrou ( Balaenoptera musculus“). ) a jeho dvě stě tun - stokrát milionkrát větší.
U savců je míra rakoviny relativně konstantní a liší se dvojnásobně. Existuje mnoho příkladů rakoviny a úmrtí na rakovinu u všech savců a pro mnoho druhů, které slouží jako zvířecí modely, jsou k dispozici spolehlivé statistiky míry rakoviny. Naproti tomu o divočině je k dispozici relativně málo údajů.
U laboratorních myší ( Mus musculus ) je výskyt rakoviny přibližně 46%. U psů ( Canis lupus familiaris ) je míra asi 20% a u lidí je to podle statistik úmrtnosti ve Spojených státech 22%. Existují také případy rakoviny u modré velryby ( Balaenoptera musculus ), a přestože neexistují žádné velmi specifické statistiky týkající se tohoto subjektu, předpokládá se, že většina velryb na rakovinu neumírá. Studie z roku 1966 týkající se 2 000 velryb baleenů ( Mysticeti ) v zálivu Saldanha nenalezla žádné důkazy o rakovině. Ale pitva 129 z 263 belugů uvízlých v letech 1983 až 1999 na břehu svatého Vavřince odhalila rakovinu 27% a v 18% případů byla tato rakovina hlavní příčinou úmrtí. Tato míra se u velryb jeví jako velmi vysoká a je pravděpodobné, že žádná jiná populace velryb nemá tak vysokou míru. Předpokládá se, že příčinou je průmyslové a zemědělské znečištění úst.
Podle obecně přijímané teorie vývoje rakoviny ( karcinogeneze ) je první událostí vedoucí k tvorbě rakoviny selhání na buněčné úrovni, které z normální buňky udělá zhoubnou nádorovou buňku. Nádory se objevují, když asi půl tuctu genů zapojených do kontroly buněčného růstu zmutovalo. Buňka se anarchicky množí, shluk se transformuje a prochází (víceméně rychle, s dobami latence a pravděpodobností přechodu, po komplementárních mutacích) řadou stádií až k fatálním metastázám .
Pokud tedy lze věřit (kontroverznější) teorii lineárního neprahového vývoje rakoviny, existuje lineární vztah mezi počátečním selháním na buněčné úrovni a případným vznikem rakoviny: každá buňka má elementární pravděpodobnost vyvolání rakoviny, a konečná pravděpodobnost na úrovni organismu pak lineárně závisí na počtu jeho buněk.
Peto, statistik epidemiologů na Oxfordské univerzitě , publikoval první formulaci tohoto paradoxu v roce 1977. Při přípravě článku s přehledem o vícestupňovém modelu karcinogeneze (navrženém v roce 1954 Peterem Armitageem a Richardem Dollem ) Peto zjistil, že se stejným počet buněk, lidé byli mnohem méně náchylní k rakovině než myši:
"Muž má 1000krát více buněk než myš [...] a obvykle žije třicetkrát déle." Pokud vystavíme dva podobné organismy riziku rakoviny, jeden po dobu třicetkrát druhý, měli bychom najít faktor v řádu 30 4 nebo 30 6 (řádově milion nebo miliarda) na riziku karcinomu indukovaného epitelovou buňkou. Přesto se zdá, že v přírodě není riziko indukovaného karcinomu u myší a lidí tak rozdílné. Může se tedy stát, že buňky našeho druhu jsou opravdu miliardkrát nebo bilionkrát více „odolné vůči rakovině“ než buňky myšího druhu? Biologicky vzato je to velmi nepravděpodobné. Pokud lidská DNA není odolnější vůči karcinogenezi in vitro než u myší, proč ne všichni zemřeme na rakovinu v raném věku? " (Epidemiologie a vícestupňové modely", 1977).Peto uzavírá, že naznačuje, že za mezidruhové variace v rychlostech karcinogeneze může být zodpovědný adaptivní vývoj.
U jednoho druhu se riziko rakoviny a velikost těla zdají být pozitivně korelované, a to i při zohlednění dalších rizikových faktorů. 25letá longitudinální studie 17 738 mužských britských úředníků ukázala pozitivní korelaci mezi výškou a výskytem rakoviny, přičemž vysoký stupeň významnosti dokonce kontroloval účinek dalších rizikových faktorů, jako je kouření. Podobná studie publikovaná v roce 2011, do které bylo zapojeno více než milion britských žen, ukázala silnou korelaci mezi rakovinou a výškou, a to i po zohlednění velkého počtu socioekonomických a behaviorálních rizikových faktorů. Analýza příčin úmrtí 74 556 domácích psů publikovaná také v roce 2011 ukazuje, že výskyt rakoviny je u malých plemen nižší, což potvrzuje výsledek předchozích studií.
Z jednoho druhu na druhý však tato korelace již není pozorována. Studie z roku 2015, pitva pozorování zoologické zahrady v San Diegu , zahrnující 36 různých druhů savců, od pruhované myši o hmotnosti 28 g až po slona s hmotností 4800 kg , téměř 100 000krát masivnější, nebyla nalezena korelace mezi velikostí těla a výskytem rakoviny , poskytující experimentální podporu pro Petovo počáteční pozorování.
Vysvětlení Petova paradoxu je předmětem mnoha kontroverzních hypotéz.
U některých vědců může rychlost mutace u savců záviset na jejich velikosti. Velké savce by proto měly nižší rychlost mutace než malé. Různé rychlosti mutací by pocházely ze selektivního tlaku spojeného s velikostí.
Jiní vědci se domnívají, že opravné mechanismy a imunitní systém jsou lepší u velkých savců než u malých, takže mají lepší odolnost proti rakovině.
Do jisté míry si nástup mnohobuněčného života vyžadoval určitou kontrolu nad mírou rakoviny a byly identifikovány vazby mezi původem mnohobuněčného života a rakovinou.
Aby bylo možné budovat větší a déle trvající těla, organismy potřebovaly lepší potlačení rakoviny. Tento experimentální důkaz naznačuje, že velké organismy, jako jsou sloni, mají adaptivnější vlastnosti, které jim umožňují uniknout rakovině. Možná důvod, proč organismy střední velikosti nemají tyto kontrolní mechanismy, spočívá v tom, že selektivní výhoda, kterou tyto geny indukují svou kontrolou nad rakovinou, je vyvážena dalšími nevýhodami - zejména sníženou plodností .
Mechanismus snižování rizika rakoviny se u jednotlivých druhů liší.
Článek Cell Reports z ledna 2015 tvrdí, že u velryby bowhead ( Balaena mysticetus ) byl objeven gen, který může být spojen s dlouhověkostí.
Přibližně ve stejné době tým vědců identifikoval polysacharid u krysy nahého krtka ( Heterocephalus glaber ), který zřejmě blokuje vývoj nádoru .
v října 2015, dvě nezávislé studie ukázaly, že sloni mají dvacet kopií genu potlačujícího tumor P53 , zatímco lidé a další savci pouze jednu. Další výzkum zjistil přítomnost 14 kopií tohoto genu v DNA nalezených zmrzlých mamutů , ale pouze jeden v kapustňácích nebo hyraxech , nejbližších příbuzných slonů.
Tyto výsledky naznačují vztah v důsledku přirozeného výběru mezi velikostí zvířete a jeho schopností inhibovat nádory, což podporuje Petovu hypotézu.
Zjevná schopnost velkých zvířat inhibovat rakovinu u velkého počtu buněk vedla k šíření celé oblasti lékařského výzkumu.
V jednom takovém výzkumu byly laboratorní myši geneticky upraveny tak, aby exprimovaly geny P53 stejným způsobem jako u slonů. Mutované myši měly lepší účinnost v inhibici rakoviny, ale také vykazovaly známky předčasného stárnutí.
Petův paradox je založen na pravděpodobnostním modelu, kde původ rakoviny pochází z buněčného selhání, které má určitou pravděpodobnost množení a následného šíření. Aby se však paradox projevil, je nutné, aby selhávající buňky nebyly podrobeny cílené destrukci, například imunitním systémem těla, což by vedlo k jejich rozdílnému zmizení.
Naopak, pokud je imunitní systém (nebo nějaký jiný mechanismus) schopen rozpoznat a zničit atypické buňky přítomné v určité hustotě, nebude míra vznikající rakoviny záviset pouze na míře buněčného selhání (s výskytem proporcionálního selhání). buněk), ale bude také záviset na celkové schopnosti imunitního systému aktivovat a poté účinně bojovat s daným procentem atypických buněk přítomných v tkáních.
V druhém případě nebude výskyt rakoviny záviset přímo na počtu buněk v organismu, ale na prahových hodnotách aktivace a nasycení imunitního systému tváří v tvář atypickým buňkám - což závisí na metabolismu organismu. jako celek a účinnost jeho imunitního systému , nikoli jeho velikost.
Článek Maciaka a Michalaka z roku 2014 v publikaci Evolutionary Applications zdůrazňuje, že „ klíčovým faktorem vysvětlujícím paradox může být„ převážně opomíjený vztah, který lze u různých druhů vidět mezi velikostí buněk, metabolismem buněk a rychlostí dělení buněk “ velké organismy mají větší buňky, které se dělí méně často a mají nižší metabolismus, což vše snižuje pravděpodobnost vzniku rakoviny “.
U Maciaka a Michalaka není velikost buněk u všech savců stejná, takže velikost těla je jen špatným prediktorem počtu buněk v organismu (například červené krvinky v organismu ). “ Slon je čtyřikrát větší než velikost rejska ). Kromě toho je v malých buňkách pozorována vyšší rychlost dělení buněk než ve velkých; a účinek tohoto rozdílu exponenciálně závisí na dlouhověkosti organismu. Pomalejší rychlost dělení buněk znamená méně příležitostí k projevu rakovinné mutace a matematické modely výskytu rakoviny do značné míry závisí na této rychlosti.
Kromě toho mají větší organismy obecně nižší bazální metabolismus podle známého zákona ( inverze k logaritmu hmotnosti ).
Proto je normální očekávat nižší rychlost buněčného zhoršování ve srovnání s jednotkou hmotnosti: tyto dva faktory dohromady pravděpodobně do značné míry vysvětlí zdánlivý paradox.
Někteří autoři navrhli, že maligní nádory jsou u větších organismů znevýhodněny. Zejména formulovali hypotézu konkurence mezi fenotypy v rakovinové populaci, kde přirozený výběr inklinuje k upřednostňování agresivních „podváděcích“ buněk, které rostou tvorbou vlastního nádoru na nádoru, ze kterého pocházejí, a tak tvoří „hyperumor“ schopný poškození nebo dokonce zničení původního novotvaru .
Ve větším těle trvá déle, než nádory dosáhnou smrtelné velikosti. U velkých organismů proto může být rakovina častější a zároveň méně smrtelná.