Klinického hodnocení nebo klinické studii , nebo dokonce léčebný proces , je vědecké studie provedená v humánní medicíně pro posouzení účinnosti a tolerance způsobu diagnostiky nebo léčby. Cílem studie není přinést dobrovolníkovi terapeutický přínos. Mezinárodní výbor editorů lékařských časopisů to definuje takto: „Jakýkoli výzkumný projekt, který potenciálně přiřadí lidské subjekty intervenčním a srovnávacím skupinám za účelem studia vztahu příčin a následků mezi lékařským činem a vývojem zdravotního stavu“ .
Tyto studie se často provádějí po neklinických experimentálních studiích (na zvířecích nebo buněčných modelech), aby se potvrdila jejich relevance a bezpečnost. Vyžadují také souhlas zdravotnických nebo etických úřadů země, kde se konají.
V závislosti na typu studie a stupni vývoje léku zapisují vyšetřovatelé zdravé dobrovolníky nebo pacienty. Studie mohou probíhat v jednom centru s malým počtem účastníků (např. Pilotní studie). Na druhé straně mohou být multicentrické a zahrnovat tisíce pacientů.
Spolehlivost těchto studií je založena na důsledné a osvědčené vědecké metodě s cílem omezit jakékoli zkreslení, chyby ve sběru dat nebo interpretaci výsledků. GCP je mezinárodní standard pro bioetiky , které se týkají klinických zkoušek na lidech.
Výsledky jsou publikovány v lékařských časopisech a prezentovány na konferencích. V případě drog se používají k vytvoření spisu k ověření jejich použití u vnitrostátních nebo mezinárodních orgánů.
Koncept klinických studií je poměrně starý, byl představen a formován muslimským filozofem a lékařem perského původu ( ابن سينا ) Avicennou v roce 1025 nl. AD ve své encyklopedické práci středověkého lékařství „ كتاب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (kniha lékařských zákonů)“. V této práci Avicenna stanoví pravidla experimentování s drogami, včetně přesného průvodce experimentální praxí s cílem objevit a dokázat účinnost drog a látek. Lze tedy uvést 7 lékařských zákonů, které Avicenna uvedl ve druhém dílu Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb :
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884), který pracoval pro Guyovu nemocnici v Londýně, uspěl ve svých klinických studiích při oddělení pacientů s chronickou nefritidou (se sekundární hypertenzí) od pacientů, kteří mají nyní tzv. Arteriální hypertenzi . Založil také British Medical Association Collective Register of Investigators, který shromažďuje údaje od lékařů praktikujících mimo nemocnice. Je předchůdcem kolaborativních klinických studií.
Jednou z nejslavnějších klinických studií byla studie Jamese Linda, který v roce 1747 prokázal, že citrusové plody mohou léčit kurděje . Porovnával účinky různých látek, od octa po mošt, u skupin námořníků s kurdějí. Zjistí, že skupina, která obdržela pomeranče a citrony, se z kurděje vzpamatovala do 6 dnů.
Distribuce pacientů mezi „léčenými“ a „neléčenými“ se v průběhu času měnila. Zpočátku se to dělo podle nepřesných kritérií, kde při výběru hraje hlavní roli vyšetřovatel. V XIX th století, se v podstatě provádí střídavě (u jednoho pacienta ve skupině léčené, následující v neošetřené skupině, a takový příjem den odpovídá procesu a jako druhý den ne). Jedna z prvních randomizovaných studií („házením“) byla publikována v roce 1937, ale zůstala izolovaná, první randomizovaná klinická studie a teoretizovaná jako taková byla publikována v roce 1948 (hodnocení streptomycinu při léčbě tuberkulózy ).
Metodicky byly testy vyvinuty ve 20. letech 20. století anglickými statistiky. Z etického hlediska jsou soudy koncipovány od roku 1947 Norimberským zákoníkem .
V roce 2016 byly USA zemí s největším počtem klinických hodnocení drog.
| Země | Počet klinických hodnocení
v roce 2016 |
|---|---|
| Spojené státy | 2306 |
| Německo | 532 |
| Spojené království | 499 |
| Kanada | 463 |
| Španělsko | 384 |
| Francie | 336 |
V Evropě a v mnoha zemích ( Spojené státy , Japonsko , atd. ), Klinické údaje, které lze použít k získání rozhodnutí o registraci (MA) musí být získány ve studiích splňujících správnou klinickou praxí . Předklinické (nebo předklinické) údaje o bezpečnosti, tj. Umožňující na zvířeti posoudit potenciální toxicitu testovaného prvku, musí být získány při testech dodržujících správnou laboratorní praxi (vyhláška ze dne 14. března 2000) .
Etická kritéria jsou nezbytná v každém klinickém hodnocení. Dobrovolníci účastnící se klinických studií musí být informováni a musí dát informovaný souhlas se zařazením do studie. Musí být plně informováni o možných rizicích. Bioethics International publikuje ukazatel etické úrovně klinických hodnocení farmaceutických společností za účelem ochrany účastníků.
Ve Francii je stanovisko výboru pro osobní ochranu povinné. Tento výbor zaujme stanovisko ověřením vědeckého a lékařského zájmu o studii, jejího možného poměru rizika a očekávaného přínosu, souladu s osvědčenými postupy metody, zejména s ohledem na zadavatele a hlavního zkoušejícího studie a přítomnost pojištění k náhradě účastníků studie v případě poškození.
Musí být zveřejněny finanční vazby mezi vyšetřovateli a sponzory studií, pokud existují. Je třeba se vyvarovat střetu zájmů.
Prvkem kvality klinického hodnocení má být prospektivní. Před začátkem tohoto testu je třeba definovat:
Naopak, takzvaná retrospektivní studie se zaměří na nalezení vazeb mezi současným zdravotním stavem a předchozí událostí. Je založen na použití dokumentů, jejichž spolehlivost nelze zaručit, a může být ovlivněn výběrem.
Ve srovnávací studii se výsledky podávané léčby hodnotí porovnáním s výsledky získanými v kontrolní skupině, která nedostává tuto léčbu, ale placebo nebo referenční léčbu. Placebo umožňuje určit účinek studované léčby ve vztahu k tomu, co se považuje za nepřítomnost účinku (protože možné účinky pozorované u placeba nelze přičíst jeho látce). Standardní léčbu lze použít místo placeba z etických důvodů: pokud je známa účinná léčba, pacienti ji nemohou být zbaveni pro účely experimentu a cílem studie je zjistit, zda má studovaná léčba výhody oproti standardní léčbě .
Kontrolní skupina je nezbytná pro ověření účinnosti postupu. Následující příklad vysvětluje proč: Pokud studie léku ukazuje 50% vyléčení, ukvapený přístup by mohl vést k závěru, že je jednoznačně efektivní. Pokud však v kontrolní skupině této studie bude podíl léků 100%, bude lék naopak považován za škodlivý.
Ve všech případech musí být různé skupiny tvořeny populacemi vykazujícími stejné celkové charakteristiky, ať už se jedná o charakteristiky specifické pro studovaný stav (závažnost, postup) nebo ne (věk, pohlaví, výška, váha atd. ), Takže že na konci studie lze jakékoli pozorované rozdíly připsat pouze léčbě. Příslušné charakteristiky by měly být stanoveny před zahájením studie, aby se předešlo jakémukoli zkreslení.
Alokace mezi kontrolní skupinu a skupinu přijímající zásah by měla být provedena náhodně. Tomu se říká randomizovaná nebo randomizovaná studie , jakákoli jiná metoda vyvolávající zkreslení výběru.
Je výhodné, pokud je to možné, aby subjekt neví, ke které skupině je přiřazen a zda dostává například aktivní molekulu nebo placebo . Mluvíme pak o prostém slepci . Pokud experimentátor také neví, ke které skupině je subjekt přiřazen, označuje se to jako „ dvojitě slepá “ studie. Respektování těchto kritérií umožňuje vyhnout se zkreslení interpretace v závislosti na „důvěrném přesvědčení“ protagonistů. Teprve na konci studie, když jsou všechna pozorování dokončena, se odhalí složení skupin, aby bylo možné analyzovat výsledky statistického zpracování.
Když pacient i experimentátor vědí, že patří do skupiny, nazývá se to otevřená studie .
Multicentrický charakter, to znamená skutečnost, že studium probíhá současně na několika různých místech, je také charakteristikou kvality, která umožňuje studovat větší vzorek a omezit zkreslení geografického výběru, klimatické nebo etnické.
Všichni účastníci studie zůstávají studováni ve skupině, do které byli přiděleni, i když protokol úplně nevyplnili, aby se předešlo zkreslení úbytku, tj. „Zmizení“ ze studie subjektů, které protokol z různých důvodů zastavily , zejména tolerance. V opačném případě, kdy jsou pacienti vyloučeni z analýzy, když není zcela dodržen původní protokol, hovoříme o analýze podle protokolu .
Výsledky studie mohou být dány jak záměrem léčby, tak protokolem , přičemž první analýza je nejblíže realitě, druhá studie za ideálních podmínek.
Výbor monitorování dat (v angličtině dat Monitorovací výbor DMC nebo bezpečnost dat a montoring Board DSMB ) skupinu nezávislých odborníků věří, může být založena za účelem vyhodnocení údajů z hlediska bezpečnosti pacientů a účinnosti léčby během předběžných analýz. Možná bude muset doporučit zastavení testu. Je určen zejména pro multicentrické mezinárodní studie, u nichž se monitorování může ukázat jako složité.
Předpětí je potenciální příčinou chyby ve výsledcích statistické analýzy související s metodou experimentu.
Jsou způsobeny rozdíly mezi počátečními skupinami a konečnými skupinami, které jsou spojeny s odběry nebo přerušením léčby.
Například nechte 2 stejné skupiny po 100 účastnících nejprve léčit skupinu A, skupinu B dostávat placebo. Ve skupině A existuje 50 východů pro intoleranci, 25 vylepšení, 25 stagnací, ve skupině B 0 východů, 25 vylepšení, 75 stagnací. Pokud nebudeme analyzovat pacienty, kteří opustili studii, máme 50% zlepšení ve skupině A oproti 25% ve skupině B. Na druhou stranu, pokud analyzujeme záměrně léčit , již nepozorujeme žádný rozdíl.
Zmatek zkreslení je spojen s chybou zhodnocení mezi účinků léčby studované a důsledky léčené nemoci. Riziko zkreslení zkreslení je zmírněno použitím kontrolní skupiny.
Je to spojeno s rozdílem ve složení mezi léčenou skupinou a kontrolní skupinou. Pokud je kontrolní skupina například tvořena pacienty z předchozího roku, existuje velká šance, že se lékařská péče mezi těmito dvěma skupinami změnila. Na druhou stranu, pokud je výběr proveden na základě objektivních kritérií (datum narození, den konzultace atd. ), Experimentátor bude schopen uhodnout, do které skupiny pacient patří, a dvojitá slepota již není možná. Randomizace nebo losování je jediný způsob, jak se vyhnout zkreslení výběru.
Souvisí to s rozdíly v řízení na úrovni léčené skupiny a kontrolní skupiny. Pokud například není respektována dvojitá slepota, je pravděpodobné, že experimentátor nebude stejným způsobem sledovat vedlejší účinky, které vykazuje pacient užívající placebo.
Posouzení zkreslení nastane, když koncový bod není hledán stejným způsobem ve dvou skupinách. Riziko zkreslení hodnocení je vyloučeno, pokud je pokus dvojitě zaslepený .
I když nemůžeme mluvit striktně zaujatě, klinické studie mají další omezení:
Vývoj nového léku nebo nové vakcíny pro danou terapeutickou indikaci probíhá nejčastěji ve čtyřech „fázích“, kterým předchází takzvaná předklinická fáze. Každá „fáze“ může zahrnovat několik testů.
Fáze objevování léčiv a předklinická fáze představují 31,9% celkových nákladů na výzkum a vývoj farmaceutických skupin. Fáze klinických studií, kterou předpokládají hlavně velké farmaceutické skupiny, představuje 41,2% celkových nákladů na výzkum a vývoj.
Skládá se ze studie molekuly, její struktury, vlivu na buňky, vlivu na zvířata na behaviorální a biologické úrovni, studia cílových orgánů. Provádí se in vitro a poté in vivo na modelech zvířat, hlodavců (myší, potkanů a pískomilů) a nehlodavců: psa (stále méně používaného), prasete pro jeho „biologickou blízkost“ s lidmi nebo primátů (pokud molekula prokázala svůj zájem).
Z těchto studií jsme určili maximální tolerovanou dávku (MTD), která představuje maximální dávku, kterou může laboratorní zvíře tolerovat, dávku bez pozorovatelného účinku (v angličtině úroveň bez pozorovaného účinku , NOEL) a dávku bez pozorovatelného toxického účinku (v angličtině : žádná pozorovatelná úroveň nepříznivých účinků , NOAEL).
Pro výpočet první maximální bezpečné dávky, která se má použít u lidí, se dávka bez pozorovatelného toxického účinku převede na ekvivalentní dávku pro člověka (HED). Pro získání HED se NOAEL získaný od krysy vynásobí 0,16, zatímco NOAEL od psa se vynásobí 0,54. První maximální doporučená nebo maximální doporučená počáteční dávka (MRSD) u lidí se vypočítá z nejmenší získané HED. Menší HED se pak dělí 10, čímž se získá MRSD.
Studie fáze I je úvodem ke studii o účinnosti léku. Probíhá po preklinické fázi. Jde o vyhodnocení tolerance a nepřítomnosti nežádoucích účinků u subjektů, nejčastěji zdravých dobrovolníků, kompenzovaných (a ne odměňovaných) za to. Někdy mohou být tyto studie nabídnuty pacientům s terapeutickou slepou uličkou , pro které je studovaná léčba jedinou šancí na přežití.
Tato fáze také umožňuje studovat kinetiku a metabolismus studované látky u lidí.
Studované skupiny jsou obvykle malé (20 až 80 účastníků).
Některá léčiva, která jsou od přírody známá jako toxická (například protirakovinová léčiva), nemusí být předmětem fáze I a vstupují přímo do fáze II .
Fáze II nebo pilotní studie spočívá ve stanovení optimální dávky léčiva a jejích možných vedlejších účinků. Vhodná populace: nemocní (často méně než 500). Je rozdělena do dvou fází: fáze II a a II b.
Fáze II a odhaduje účinnost molekuly u omezeného počtu (od 100 do 200) pacientů, zatímco fáze II b určuje terapeutickou dávku molekuly ve větším měřítku (od 100 do více než 300 pacientů).
Fáze III neboli „klíčová studie“ je skutečná srovnávací studie účinnosti. Pokud je pozitivní, vede k žádosti o registraci . Porovnává léčbu buď s placebem, nebo se standardní léčbou. Skupiny jsou velké, často několik tisíc účastníků. Jedná se o extrémně drahé programy , jejichž financování může být veřejné nebo soukromé (farmaceutické společnosti). Vzhledem k finančním podílům byla některá etická zneužití odsouzena. Výsledky mohou být méně přesvědčivé než během fáze II (při zachování stupně významnosti) nebo někdy mohou vést ke zrušení studie fáze II .
Fáze IV (nebo po uvedení na trh) je dlouhodobé sledování léčby, zatímco je léčba povolena na trhu. Mělo by to umožnit detekovat vzácné vedlejší účinky nebo pozdní komplikace. Za tuto fázi odpovídají laboratoře.
K využití prvotních výsledků testů se používají různé statistické testy v závislosti na povaze studovaných parametrů (diskrétní nebo spojité proměnné), velikosti vzorků a účelu studií. Použití vhodných testů je zásadní, nevhodný test může vést ke zcela nesprávným závěrům.
Výsledkem je obecně srovnání mezi skupinami s hodnotou p, což umožňuje posoudit více či méně významnou povahu pozorovaného rozdílu. Například, když řekneme, že „v léčené skupině je přežití významně vyšší ( p <0,01)“, znamená to, že samotná náhoda by měla méně než jednu šanci ze stovky, kdy by vznikl takový rozdíl mezi pacienty. Dvě skupiny . P větší než 0,05 musí odmítnout významnost rozdílu, ale ani neumožňuje závěr, že není žádný rozdíl. To se pak označuje jako nevýznamný rozdíl .
Tento software (in) je k dispozici vývojářům a vyšetřovatelům pro správu a monitorování klinických studií.
Význam klinické studie se zvyšuje:
Lékařská věda se vyvíjí prostřednictvím klinických zkoušek léčiv, testování nových zařízení a studií inovativních intervencí. Neznáme však všechny výsledky, protože třetina pokusů není nikdy uvedena ve vědeckém článku a ty, které jsou, nejsou vždy úplně. To obvykle představuje zkreslení.
To je důvod, proč v posledních letech měla registrace některých studií, jakmile je stanoven jejich protokol, pro některé rozsáhlé studie tendenci být povinná.
Mezinárodní výbor Medical Journal Editors , kde hlavní lékařské časopisy sedí, souhlasí s tím, aby zveřejnila výsledky studie pouze tehdy, pokud byla původně zapsána. Tato zásada byla aktualizována, zejména s cílem objasnit, že zveřejnění abstraktu s méně než 500 slovy nebo tabulky výsledků neporušuje předchozí pravidlo o nezveřejnění.
Vláda Spojených států požaduje uvolnění všech pokusů s léky, biologickými látkami a zařízeními, která budou muset být schválena Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv . To musí být provedeno v databázi přístupné na internetu. Od září 2008 musí být soubor studie obohacen o získané výsledky, a to do jednoho roku od intervence posledním „subjektem“. Tato databáze obsahuje více než 52 000 studií provedených ve více než 150 zemích (30% pochází ze zemí mimo USA).
Americký farmaceutický průmysl současně poskytuje další databázi, která je přístupná také přes internet a obsahuje výsledky klinických studií prováděných pro léky na trhu.
Kanadské instituty výzkumu zdraví požadují registraci u „ aktuálních kontrolovaných studií “, které přidělují mezinárodní standardní randomizované kontrolované zkušební číslo (ISRCTN) .
Jak registry rostou, Světová zdravotnická organizace je konsolidovala do svého mezinárodního registračního systému klinických studií, který je bránou do všech probíhajících studií po celém světě. Poskytuje přístup k půl tuctu primárních registrů (nejpřísnějších) a několika dalším takzvaným spolupracovníkům.
Mnohost těchto databází znesnadňuje neprofesionálním uživatelům přístup k informacím. I když to není zřejmé, vyhledávání lze provést pomocí MeSH, který bude automaticky rozbit ( explodován ). Otázky také najdou synonyma, což je zajímavé, když testované molekuly ještě nemají oficiální název. Proces lze provést obráceně: vraťte se od odkazu Medline k původnímu výzkumnému protokolu.
Od září 2009 zveřejnila organizace ANSM (dříve AFSSAPS ) online „Veřejný adresář klinických hodnocení léčivých přípravků“ na svých webových stránkách. To odpovídá krátkému shrnutí studie zaslanému zadavatelem pro všechny klinické studie provedené ve Francii, u nichž byla původní žádost podána po 22. květnu 2009.