Hepcidin (z angličtiny : hep atic bacteri cid al ochra v ) je peptidový hormon vylučovaný játry který reguluje metabolismus železa v těle na úrovni střevní absorpce a jeho jaterní skladování. Tento hormon se podílí na vývoji genetického onemocnění přetížením železem, což je speciální typ hemochromatózy nazývaný juvenilní hemochromatóza.
Objev hepcidinu předcházel objevu jeho hormonální role. Peptid, který se později stal známým jako hepcidin, byl poprvé popsán jako antimikrobiální peptid syntetizovaný v játrech, podobně jako β- defensiny . Následně další vědci objevili zvýšenou produkci hepcidinu u myší přetížených železem.
Hormonální role hepcidinu byla objevena náhodou během výzkumu genů pro metabolismus glukózy u myší, který odhalil výskyt hemochromatózy u myší s inaktivovanými geny (gen hepcidinu je v blízkosti regulačních genů glukózy).
Aby se to prokázalo, byly navrženy myši s genetickým inženýrstvím k nadměrné expresi hepcidinu (extra kopiemi genu pro hepcidin). Umírají po narození s těžkým nedostatkem železa a uzdravují se vstřikováním železa, což naznačuje zásadní roli v regulaci metabolismu železa. Absence exprese genu pro hepcidin vede k hemochromatóze a její nadměrné expresi k hyposideremické hypochromní anémii .
První důkaz o roli hepcidinu u člověka byla provedena ve dvou amerických pacientů s glykogenóza s hyposideremic hypochromní anémii a jaterní adenom . Anémie byla odolná vůči léčbě železem (doplňování železa). Histologická studie adenomů ukázala nadměrnou produkci hepcidinové messengerové RNA. U jednoho pacienta umožnilo chirurgické odstranění nádoru hojení anémie a normalizaci sérového železa.
Několik týmů současně demonstrovalo implikaci hepcidinu ve vývoji genetické choroby z přetížení železem, juvenilní hemochromatózy.
Dohromady tato zjištění naznačují, že hepcidin reguluje uvolňování železa v těle a má „hyposideremický“ (downregulační) účinek.
Hepcidin je kódován HAMP gen umístěn na chromozomu 19. Je to polypeptid složený z 25 aminokyselin, a která má čtyři intracatenary disulfidové můstky.
Hladina železa je neustále regulována složitými mechanismy, jejichž řídicím centrem je hepatocyt, který má senzory citlivé na hladinu železa: protein lidské hemochromatózy (HFE), receptor transferinu 2 (fr ) (jehož gen je TFR2), hemojuvelin 2 (in) (jehož gen je HJV nebo HFE2). V reakci na přebytečné cirkulující železo produkuje hepatocyt hepcidin snižující regulaci železa.
Přebytek hepcidinu indukovaného železem jej blokuje v makrofágech a střevních buňkách, váže se na ferroportin a internalizuje jej uvnitř buněk. To má za následek zadržování železa uvnitř buněk a snížení železa cirkulujícího v plazmě. V enterocytech zůstává takto fixované železo vázáno na ferroportin a nachází se vylučováno ve stolici , čímž se zabrání zvýšení sideremie . Naopak pokles cirkulujícího železa vede ke snížení hepcidinu a uvolňování buněčného železa. Hepcidin a ferroportin proto hrají důležitou roli v metabolismu železa .
Tento mechanismus reguluje sideremii tak, aby vyhovovala potřebám krvetvorby .
Celková produkce hepatocelulárního hepcidinu je regulována signály ze zánětu, stavu železa, hematopoézy a tlaku kyslíku (hypoxie / anémie). Tyto signály mohou být protichůdné (např. Nadměrný stav železa a hypoxie / anémie), v těchto případech převažují signály hematopoézy a hypoxie / anémie nad signály stavu železa.
Hepcidin má antifungální a antibakteriální funkce, proto jeho název . Tato antimikrobiální aktivita však vyžaduje u lidí vyšší koncentrace, než jaké běžně existují v oběhu.
Exprese hepcidinu je zvýšena zánětlivým signálem interleukin 6 prostřednictvím STAT3 , což částečně vysvětluje pokles železa spojený se zánětem a infekcí.
Vlastnosti hepcidinu (pokles obsahu železa v krvi) by mohly představovat adaptaci na selekční tlak vyvíjený mikroorganismy (kompetitivní použití železa), protože omezují dostupnost cirkulujícího železa. Během infekce by se železo udržovalo co nejvíce intracelulárně, aby se odstranilo z mikrobiálního metabolismu.
Hemochromatóza mladistvých mohou být způsobeny mutacemi v genu Hepcidin, ale ve většině případů, juvenilní hemochromatóza je v důsledku mutací v genu kódujícím protein hemojuvelin , hormonální regulátor Hepcidin výrobu.
Inaktivace genu kódujícího hepcidin vede k přetížení železem. Naproti tomu nadměrná exprese vede k anémii (snížení hladiny hemoglobinu a počtu červených krvinek).
V mnoha situacích chronického zánětu (zejména u určitých autoimunitních onemocnění) existuje anémie s hyposideremií masivní produkcí hepcidinu, která zahrnuje imunitní kaskádu prostřednictvím vysoké hladiny interleukinu 6 (pozitivní zpětnovazební kontrola IL-6 na hepcidinu).
V případě anémie s hypersideremií je dominantním signálem anémie, tedy inhibice produkce hepcidinu se zvýšenou absorpcí železa zažívacím traktem. To vysvětluje přetížení železa některými anemiemi , jako je talasémie , erytoblastopenie nebo Fanconiho anémie .