Specialita | Lékařská genetika |
---|
ICD - 10 | R79.0 |
---|---|
CIM - 9 | 275,03 |
Nemoci DB | 5581 |
MedlinePlus | 000327 |
Pletivo | D019190 |
Hemochromatóza (někdy uvedeno genetické nebo primitivní ) je skupina dědičných onemocnění autosomálně , recesivní v naprosté většině případů o metabolismu železa a vyznačuje přetížení železa ( hemosideróza ) v těle. Tyto nemoci lze léčit dobře, ale často se zjistí pozdě.
Takzvané sekundární hematochromatózy představují všechna ostatní přetížení železa, generalizovaná nebo lokalizovaná.
Vzhled genetické mutace v období neolitu viz:
Hemochromatóza byla poprvé popsána Armandem Trousseauem v roce 1865. U některých diabetiků popisuje opálenou pleť (bronzovou cukrovku) spojenou s cirhózou (pigmentovou cirhózou). Následně studie anatomo-patologie ukazují přetížení tkáně železem, zejména v játrech.
V roce 1889 dal Von Recklinghausen této nemoci jméno „hemochromatóza“.
V roce 1935 Joseph Harold Sheldon (1893-1972) jako první hájil hypotézu vrozené chyby v metabolismu železa , čímž se „primární nebo idiopatická hemochromatóza“ stala rodinnou a dědičnou chorobou, kterou lze odlišit od „hemochromatózy. Sekundární“ v důsledku jiné příčiny.
Existence zděděné formy hemochromatózy byla dlouho kontroverzní. V šedesátých letech měla teorie, že hemochromatóza byla nemoc hlavně spojená s alkoholismem, stále silné příznivce.
V roce 1975 byla idiopatická hemochromatóza spojena s tkáňovými antigeny systému HLA . Pro tuto nemoc tedy existoval genetický marker. V roce 1976 byl zodpovědný gen lokalizován na krátkém rameni chromozomu 6 .
V roce 1996 byl tento takzvaný HFE gen identifikován s přesností a jeho mutace byly postupně klasifikovány. Od roku 2000 byly identifikovány další mnohem vzácnější genetické formy (zahrnující jiné geny).
Prevalence ve světě této nemoci není známa. Typ 1 hemochromatóza je nejčastější genetické onemocnění u druhu lidí kavkazského . To mělo výskyt 1 / 300 až 1 / 500 jedinců.
Genetická hemochromatóza se přezdívá „keltská nemoc“, protože postihuje zejména lidi v severozápadní Evropě, zejména v Irsku, kde 1 z 83 lidí je homozygotními nositeli genetické mutace. Odtamtud se prevalence mění v klesajícím gradientu sever / jih a západ / východ. Tato evropská mutace se po migraci nachází v bílých populacích Severní Ameriky, Jižní Afriky a Austrálie. Ve Francii je nositelem mutace přibližně jedna osoba ze 300 (jedná se o nejběžnější genetické onemocnění ve Francii, přesto často nerozpoznané).
To neznamená, že všichni homozygotní nositelé mutace jsou nebo budou nemocní, protože penetrace je neúplná a variabilita expresivity . Pouze u menšiny z nich (jeden ze čtyř až pěti lidí) se tato choroba skutečně rozvine.
Primární hemochromatóza má genetický původ . Existuje několik typů, z nichž každý souvisí s postiženým genem .
Nejčastěji se vyskytující mutací je mutace C282Y genu HFE ( chromozom 6 ), exprimovaná v homozygotním stavu (95% případů). Mutace H63D se také nachází v menší míře, buď vyjádřená v homozygotním stavu nebo ve složeném heterozygotním stavu (H63D a C282Y).
Heterozygotní nositelé mutace v genu HFE mají v průměru mírně zvýšenou hladinu hemoglobinu ve srovnání s lidmi bez této mutace a jsou méně náchylní k nedostatku železa. Nikdy však nevykazují přetížení železem. Klinickou hemochromatózu mohou vyvinout pouze ti homozygotní pro C282Y a heterozygotní jedinci nesoucí složený genotyp.
Pacienti s klinicky významným přetížením železem jsou pro C282Y 80-85% homozygotní, zatímco přibližně 5% pacientů s hemochromatózou má kompozitní heterozygositu H63D / C282Y.
Ve stejné rodině je často postiženo několik lidí, diagnostiku tedy může řídit rodinné vyšetřování. Hledání případu by mělo povzbudit testování u zbytku rodiny, pokud k němu nikdy nedošlo.
Osvědčené přetížení železem v nepřítomnosti homozygotnosti pro C282Y nebo složený genotyp H63D / C282Y může být potenciálním znakem jiných forem (dědičných či nikoli) hemochromatózy.
Následující tabulka shrnuje různé typy primární hemochromatózy.
Obvyklé jméno | Ostatní jména | Prevalence | Přenos | Pronikání | Nepříjemný | Chromozóm | Podíl bílkovin | OMIM |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Klasická hemochromatóza | Hemochromatóza typu 1 | 1 ze 300 | Recesivní | Nízký | HFE (protein lidské hemochromatózy) | 6p21.3 | HLA třídy I netradiční | 235200 |
Juvenilní hemochromatóza | Hemochromatóza typu 2A | Vzácný | Recesivní | HJV ( v ) | 1q21 | Hemojuveline | 602390 | |
Juvenilní hemochromatóza | Hemochromatóza typu 2B | Vzácný | Recesivní | HAMP ( v ) | 19q13 | Hepcidin | 606464 | |
Hemochromatóza mutací TFR2 | Hemochromatóza typu 3 | Velmi vzácné (méně než 20 známých případů) | Recesivní | 100% | TFR2 ( v ) | 7q22 | Receptor transferinu 2 | 604250 |
Hemochromatóza typu 4 | Dominantně zděděná hemochromatóza | Velmi vzácné | Dominantní | SLC40A1 | 2q32 | Ferroportin | 606069 |
Je známo přibližně 99% genetických mutací odpovědných za hemochromatózu, ale u stejné genetické abnormality mají pacienti více či méně závažné příznaky, což naznačuje, že v prostředí nebo chování existují přitěžující faktory, které se snažíme identifikovat studiem mnoho pacientů. Konzumace alkoholu nebo jiné abnormality ( například metabolismu sacharidů a lipidů ) mohou interagovat s účinky deficitu genu nebo zhoršit léze ( zejména jaterní ). Tato hypotéza je předmětem studií.
Další přetížení železem, někdy nazývané sekundární hemochromatóza, je součástí diferenciální diagnostiky hemochromatózy. Jedná se o následující patologie.
Nadměrný příjem železaJe nepravděpodobné, že by orální příjem železa sám o sobě způsobil přetížení kvůli omezené absorpci železa. Nicméně, nutriční hemosideróza byla pozorována zvýšená spotřeba železa (čočka, víno, atd), nebo dokonce mezi Bantus , tradiční alkoholický nápoj připravený v železných nádobách.
Přetížení železem může nastat při opakovaných transfuzích krve (posttransfuzní hemochromatóza).
Poruchy tvorby a zrání červených krvinekV této situaci je anémie doprovázena nadbytkem vstřebávání železa, který přetrvává i přes následné přetížení železem. To je případ talasemie , sideroblastické anémie, myelodysplasií a aplastické anémie .
Metabolické nemociNejčastěji se jedná o chronická onemocnění jater doprovázená přetížením železem (dysmetabolická hepatosideróza). Jedná se o alkoholickou a nealkoholickou cirhózu , chronickou hepatitidu .
Jiné metabolické poruchy jsou vzácnější: aceruleoplasminemie , porphyria cutanea tarda ...
HFE protein , normálně vázaný na buněčnou membránu , umožňuje vazbu beta-2 mikroglobulinu a transferinu ve střevních kryptách . Absence těchto složitých, genetickou změnou znamená, že kationt transportér DMT-1 ( en ), který se nachází v kartáčového lemu z enterocytů , která umožňuje vstup železa , je již regulovány.
Nadměrné vstřebávání železa vede k akumulaci hemosiderin (produkt degradace v hemoglobinu ) v buňkách v parenchymu a v pojivové tkáni . Může být lokalizován nebo zobecněn.
Přetížení železem ovlivňuje několik orgánů , zejména játra, slinivku břišní , srdce a hypofýzu . Z dlouhodobého hlediska tyto usazeniny železa způsobují nevratné anatomické a funkční poškození. Nemoc je proto pomalu progresivní a klasicky se vyvíjí ve třech fázích:
Až do 70. a 80. let byla diagnóza nejčastěji stanovována v této fázi komplikací, před klasickou triádou:
Od 80. let 20. století, tedy od prokázání jeho genetického charakteru, a do značné míry díky asociacím pacientů, převažovala potřeba dřívější diagnózy. To umožňuje zahájení léčby před nástupem komplikací.
Od té doby, hemochromatóza je stále častěji podezření v dřívější fázi, že chronické slabost a bolesti kloubů, obvykle z 2 nd a 3 rd metakarpofalangeálního (ale může mít vliv na jiný spoj). Toto zapojení prstů má za následek „bolestivé potřesení rukou“.
V 2010s, diagnostické zpoždění nebo putování ještě zůstal v řádu 6 až 10 let.
Orientační diagnóza spočívá v krevním testu na dávkování feritinu, který poskytuje informace o možném přetížení železem, a na testu saturace transferinu, který odráží možnou hyperabsorpci železa.
Po eliminaci dalších možných příčin (viz část sekundární hemochromatóza) je potvrzující diagnóza stanovena hledáním mutací v genu HFE. V případě negativity hledáme vzácnější mutace jiných genů metabolismu železa.
Před léčbou se provádí posouzení, aby se posoudil dopad onemocnění na cílové orgány. MRI mimo jiné hodnotí přetížení tkáně železem, jeho distribuci a rozsah a stav jater (riziko cirhózy, karcinom).
Bez léčby může pacient vyvinout cirhózu, cukrovku, srdeční problémy, poranění kostí a kloubů a bolesti (které mohou i přes úspěšnou léčbu přetrvávat) a někdy i osteoporózu , hormonální poruchy ( impotence u mužů, časná menopauza u žen)…
Jaterní projevy progredovaly do cirhózy, v zásadě izolované (bez portální hypertenze ani jaterní nedostatečnosti při absenci souvisejícího alkoholismu). Kurz by mohl vést k hepatocelulárnímu karcinomu .
Přetížení pankreatu železem vedlo k cukrovce, zpočátku bez příznaků, poté typu závislého na inzulínu .
Tyto poruchy by mohly být doprovázeny bolestivými břišními krizi simulujícími lékařské a chirurgické mimořádné situace.
Pokles pohlavních hormonů je běžný. Někdy to bylo předčasné (opožděná a neúplná puberta juvenilní hemochromatózy), častěji pozdě kolem 35–40 let, od poklesu libida po impotenci, atrofii varlat a odstranění chloupků.
Jiné endokrinní poškození je mnohem vzácnější (málo projevů nebo žádné, i přes anatomické poškození - přetížení železem -).
Jedná se o arytmie a bolest na hrudi. Není vysoký krevní tlak. Tyto poruchy progredují do globálního srdečního selhání. U juvenilní hemochromatózy měl tento nedostatek rychlý nástup.
Léčba zůstává ovládána krvácením.
Staré modernizované krvácení se provádí pravidelným odběrem 400 až 500 ml krve přizpůsobené hmotnosti, věku a stavu pacienta. To zahrnuje odběr červených krvinek (bohatých na železo) a nutení těla čerpat z vlastních zásob, aby tyto krvinky doplnil. Je to jednoduché a dobře snášené. Krvácení není bolestivé, s výjimkou pocitu v době kousnutí. Vedlejšími účinky mohou být vagální nepohodlí nebo únava. Trvá 5 až 15 minut a musí být provedeno jehlou velkého rozměru: jehlou ze soupravy pro darování krve nebo jehlou na píštěl. Trubice se otevírá buď na vaku (souprava pro darování krve) umístěném na stupnici, nebo v redon (odměrná nádoba používaná na chirurgických odděleních) při sifonu. V západním kontextu je třeba se aspiracím na injekční stříkačky vyhnout ze zřejmých důvodů hygieny, času, rizika expozice krvi, bolesti a zachování žilního kapitálu.
ZpůsobyRozlišuje se mezi útočnou fází léčby (od několika měsíců do tří let) od udržovací fáze (po celý život). Na začátku jsou krvácení velmi častá; několik týdně po několik měsíců obecně, poté široce rozmístěné (až jedna za čtvrtletí) v závislosti na analýzách pacienta, zejména koeficientu saturace transferinu. Tím je dosáhnout feritinemie (hladina feritinu v krvi) obvykle mezi 50 a 100 ng / ml , nebo méně než 50 μg / L, podle jiných.
Odběr krve lze uložit a znovu použít jako dar krve (viz níže).
Léčba bolesti kloubů zůstává obtížná: analgetika , fyzioterapie , termální léčba ...
Pokud existuje kontraindikace krvácení (například u anemického pacienta nebo srdce), používají se chelátory železa, ale s mnoha a důležitými vedlejšími účinky .
Neexistuje žádná konkrétní strava: vše je povoleno bez přebytku. Nanejvýš se doporučuje omezit nebo dokonce zakázat alkoholické nápoje a doplňky stravy s vitaminem C.
Do budoucna se očekává terapeutický pokrok, například ten, který by spočíval v podávání hepcidinu (bílkoviny s nedostatkem pacientů).
Ve Francii může osoba trpící hemochromatózou darovat krev k transfuzi, pokud se jedná o stálé místo odběru francouzského transfuzního zařízení . Tento pacient musí také předložit potvrzení o tom, že ve struktuře péče již bylo provedeno 5 terapeutických krvácení; lékařský předpis na dobu kratší než jeden rok, s uvedením odečítaného objemu (420 ml, 450 ml nebo 480 ml), četnosti a cíle, kterého má být dosaženo; a samozřejmě respektovat kritéria výběru dárců.
Jedná se o preventivní opatření související s bezpečností dárce s hemochromatózou, protože jeho krev je jinak považována za neškodnou pro příjemce.
Rada pro vyšší zdraví vydala vědecké stanovisko k „přijetí nositelů mutací genu HFE pro hemochromatózu jako dárců krve“. U výboru je třeba vzít v úvahu tři situace: (1) lidé zcela asymptomatičtí, (2) lidé s přetížením železem vyžadujícím počáteční léčbu a (3) lidé s přetížením železem vyžadující léčbu. Údržba.
Nakonec by se léčba lidí s genetickou hemochromatózou mohla zlepšit včasnou diagnostikou hledáním hlavní mutace pomocí genealogie v příslušných rodinách. CSS by zde ráda uvedla zkušenosti z Nizozemska: takový genetický screening umožnil ohraničit všechny postižené větve dvaceti velkých rodin a zabránit těmto lidem v hromadění železa, které by vyžadovalo terapeutické krvácení, a vzhled nevratné klinické příznaky.
V roce 2013 stejně jako Francie (v zásadě zhruba stejné podmínky), Kanada, Irsko, Nový Zéland, Velká Británie ... přijaly dárcovství krve od lidí s hemochromatózou. Spojené státy to také přijímají, ale žádají o konkrétní označení daru (hemochromatóza původu).
Stejně jako v Belgii se v Nizozemsku nepoužívá dárcovství krve (terapeutickým krvácením), s výjimkou vědeckých důvodů.