Malabsorpce žlučových kyselin

Malabsorpce žlučových kyselin , známá také jako biliární průjem , je příčinou několika střevních potíží, z nichž hlavní je chronický průjem . Nazývá se také průjem způsobený žlučovými kyselinami, choleretickou enteropatií a malabsorpcí žlučových solí. Může to být důsledek malabsorpčního syndromu sekundárního k gastrointestinálnímu onemocnění nebo z primární poruchy spojené s nadměrnou produkcí žlučových kyselin . Léčba sekvestranty žlučových kyselin je často účinná.

Klasifikace

Malabsorpce žlučových kyselin byla poprvé identifikována u pacientů s ileálním onemocněním . Pokud byly rozpoznány jiné příčiny a byla popsána idiopatická a primární forma, byla navržena klasifikace do tří typů:

Mechanismy nemoci

Enterohepatální oběh žlučových solí

Tyto žlučové kyseliny (nazývané také soli žlučových kyselin ), jsou vyráběny v játrech , vylučován do žlučových cest , uloženy v žlučníku a uvolňují po jídle s obsahem tuku, který stimuluje sekreci cholecystokininu . Jsou důležité pro trávení a vstřebávání tuků (lipidů) v tenkém střevě . Obvykle se více než 95% žlučových kyselin reabsorbuje na terminálním ileu , které je absorbováno játry, odkud budou znovu vylučovány. Tato enterohepatální cirkulace žlučových kyselin probíhá 4 až 6krát za 24 hodin a obvykle se do tlustého střeva dostává méně než 0,5 g žlučových kyselin, aby se vyloučily. Když větší množství žlučových kyselin vstoupit do tlustého střeva , stimulují vylučování vody a tlustého střeva pohyblivost tam , což způsobuje chronický průjem .

Střevní absorpce žlučových kyselin

Ileum je velmi účinné při vstřebávání forem žlučových solí konjugovaných s glycinem a taurinem . Sodíku závislé apikální sůl žlučové kyseliny transportér (ASBT, IBAT, SLC10A2 gen symbol ), je prvním krokem v příjmu na kartáčového lemu membrány. Ileální cytoplazmatický vázající žlučové kyseliny protein (IBABP, ILBP, gen symbol FABP6 ) a bazolaterální heterodimer OSTα a OSTβ přenos žlučových kyselin přes a ven z enterocytů , které mají být prováděny prostřednictvím portální žíly do jater. Všechny tyto transportéry žlučových kyselin jsou vysoce exprimovány v ileu, ale ne v játrech, jejunu nebo tlustém střevě. Když je snížena exprese těchto specializovaných transportérů, střevo je méně účinné při reabsorpci žlučových kyselin (malabsorpce žlučových kyselin typu 1). Pokud je střevní pohyblivost ovlivněna gastrointestinálním chirurgickým zákrokem nebo pokud jsou žlučové kyseliny dekonjugovány během chronické bakteriální kolonizace tenkého střeva , absorpce je méně účinná (malabsorpce žlučových kyselin typu 3). Velmi malá část pacientů bez zjevného onemocnění (malabsorpce žlučových kyselin typu 2) může mít mutace ASBT, ale tato mutace není u většiny pacientů častější a neovlivňuje funkci.

Nadprodukce žlučových kyselin

Primární průjem žlučových kyselin („malabsorpce“ žlučových kyselin typu 2) může být způsoben nadprodukcí žlučových kyselin. Několik skupin vědců neprokázalo žádnou vadnou absorpci ileální žlučové kyseliny u těchto pacientů, kteří mají zvětšenou skupinu žlučových kyselin, spíše než sníženou skupinu, jak by se dalo očekávat, pokud by to byla malabsorpce. Syntéza žlučových kyselin v játrech je downregulována fibroblastovým růstovým faktorem 19 ( FGF19 ), ileálním hormonem. Nižší hladiny tohoto hormonu vedou k nadprodukci žlučových kyselin, které nemohou být ileem absorbovány.

Diagnostický

K identifikaci poruchy bylo vyvinuto několik metod, ale všechny představují problémy. Kvantifikaci fekálních žlučových kyselin lze provést v laboratoři. Test SeHCAT usnadňuje diagnostiku malabsorpce žlučových kyselin. Tento test nukleární medicíny se skládá ze dvou skenů s odstupem jednoho týdne, a proto měří několik cyklů vylučování a reabsorpce žlučových kyselin. Radiační expozice je omezená (0,3  mSv ). SeHCAT uchovávání po 7 dnech je obvykle vyšší než 15%; hodnoty nižší než 15%, 10% a 5% předpovídají mírnou, střední a závažnou abnormální retenci a zvyšující se pravděpodobnost odpovědi na sekvestranty žlučových kyselin . Tento test není ve Spojených státech licencován a je nedostatečně využíván, i když je k dispozici. Starší metody, jako je například 14 C testu glycin dechu se již používají v klinické praxi.

Měření 7α-hydroxy-4-cholesten-3-onu , (C4), prekurzoru žlučových kyselin v séru, ukazuje zvýšení syntézy žlučových kyselin pozorované u malabsorpce žlučových kyselin. Tento test je alternativním diagnostickým nástrojem, pokud je k dispozici. Testy FGF19 nalačno mohou být užitečné pro rozpoznání nemoci a predikci odpovědi.

Různé biomarkery poskytují podobné diagnostické výtěžky přibližně 25% u pacientů s funkčními poruchami střev s průjmem. V zemích, jako jsou Spojené státy, kde není k dispozici test SeHCAT, jsou k dispozici diagnostické testy na fekální žlučové kyseliny a sérové ​​C4.

Léčba

Sekvestranty žlučových kyselin jsou hlavní látky používané k léčbě malabsorpce žlučových kyselin. Tyto cholestyraminu (obchodní názvy: Quantalan (Švýcarsko); Questran (Belgie, Francie); Olestyr (Kanada) a colestipol (obchodní názvy:. Cholestid, Cholestaby), a to jak ve formě prášku, se používají již řadu let bohužel mnoho pacientů je obtížné i když se průjem může zlepšit, mohou se zhoršit další příznaky, jako jsou bolesti břicha a nadýmání. Colesevelam (ve Spojených státech prodávaný společností Daiichi Sankyo pod značkou Welchol a jinde společností Genzyme jako Cholestagel) je tableta a někteří pacienti ji snášejí více easily.A důkaz o koncepční studie o obeticholic kyseliny agonisty farnesoid receptoru X. ukázal, klinické a biochemické výhody.března 2016Společnost Novartis Pharmaceuticals prováděla klinickou studii fáze II agonisty receptoru farnesoid X s názvem LJN452.

Epidemiologie

Malabsorpce žlučových kyselin je častá, zejména u Crohnovy choroby , ale není vždy rozpoznána. Většina lidí, kteří podstoupili ileální resekci a chronický průjem, mají mimo jiné abnormální testy SeHCAT a mohou mít prospěch ze sekvestrantů žlučových kyselin.

Lidé s primárním biliárním průjmem mají často nesprávnou diagnózu syndromu dráždivého tračníku. Když se provádí test SeHCAT, obvykle se diagnostikuje primární průjem žlučovými kyselinami. V přehledu 18 studií o použití testu SeHCAT u pacientů s průjmovým syndromem dráždivého tračníku převládalo u 32% z 1223 pacientů 7 dní po požití SeHCAT retence méně než 10% a 80% z nich vykazovalo příznivé reakce na podání cholestyraminu, sekvestrantu žlučových kyselin.

Odhady prevalence populace naznačují, že 1% dospělé populace může mít primární průjem žlučovými kyselinami (malabsorpce žlučových kyselin typu 2).

Poznámky a odkazy

  1. Hofmann, „  Syndrom ileálního onemocnění a narušená enterohepatální cirkulace: cholerheická enteropatie.  », Gastroenterology , sv.  52, n O  4,1967, str.  752–7 ( PMID  5337211 )
  2. Thaysen a Pedersen, L, „  Idiopatická katarze žlučových kyselin.  », Gut , sv.  17, N O  121976, str.  965–70 ( PMID  1017717 , PMCID  1411224 , DOI  10.1136 / gut.17.12.965 )
  3. Fromm a Malavolti, M, „  Průjem vyvolaný žlučovými kyselinami  “, Clinics in Gastroenterology , sv.  15, n o  3,1986, str.  567–82 ( PMID  3742841 )
  4. Dawson, Lan, T a Rao, A, „  Transportéry žlučových kyselin  “, Journal of Lipid Research , sv.  50, N O  122009, str.  2340–57 ( PMID  19498215 , PMCID  2781307 , DOI  10.1194 / jlr.R900012-JLR200 )
  5. Oelkers, Kirby, LC, Heubi, JE a Dawson, PA, „  Primární malabsorpce žlučových kyselin způsobená mutacemi v ileálním sodíku závislém genu pro transport žlučových kyselin (SLC10A2)  “, The Journal of Clinical Investigation , sv.  99, n o  8,1997, str.  1880–7 ( PMID  9109432 , PMCID  508012 , DOI  10.1172 / JCI119355 )
  6. Montagnani, Love, MW, Rössel, P a Dawson, PA, „  Absence dysfunkčních mutací genu kotransporteru ilečního sodíku a žlučových kyselin u pacientů s idiopatickou malabsorpcí žlučových kyselin v dospělosti  “, Scandinavian Journal of Gastroenterology , sv.  36, n o  10,2001, str.  1077–80 ( PMID  11589382 , DOI  10.1080 / 003655201750422693 )
  7. Hofmann, „  Chronický průjem způsobený idiopatickou malabsorpcí žlučových kyselin: konečně vysvětlení  “, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology , sv.  3, n o  5,2009, str.  461–4 ( PMID  19817666 , DOI  10,1586 / ekv. 09,49 )
  8. Walters, Tasleem, AM, Omer, OS a Brydon, WG, „  Nový mechanismus pro průjem žlučových kyselin: defektní zpětnovazebná inhibice biosyntézy žlučových kyselin  “, Clinical Gastroenterology and Hepatology , sv.  7, n O  11,2009, str.  1189–94 ( PMID  19426836 , DOI  10.1016 / j.cgh.2009.04.024 )
  9. van Tilburg, de Rooij, FW, van den Berg, JW a van Blankenstein, M, „  Primární malabsorpce žlučových kyselin: patofyziologická a klinická entita?  ”, Scandinavian Journal of Gastroenterology. Dodatek , sv.  194,1992, str.  66–70 ( PMID  1298051 )
  10. „  Metody diagnostiky malabsorpce žlučových kyselin v klinické praxi  “, Clin. Gastroenterol. Hepatol. , sv.  11, n o  10,2013, str.  1232–9 ( PMID  23644387 , PMCID  3783593 , DOI  10.1016 / j.cgh.2013.04.029 )
  11. „  Systematický přehled: prevalence idiopatické malabsorpce žlučových kyselin diagnostikovaná skenováním SeHCAT u pacientů se syndromem dráždivého tračníku s převládajícím průjmem  “, Aliment . Pharmacol. Ther. , sv.  30, n o  7,2009, str.  707–17 ( PMID  19570102 , DOI  10.1111 / j.1365-2036.2009.04081.x )
  12. Walters, „  Definice primárního průjmu žlučových kyselin: stanovení diagnózy a rozpoznání poruchy  “, Expert Review of Gastroenterology & Hepatology , sv.  4, n o  5,2010, str.  561–7 ( PMID  20932141 , DOI  10,1586 / ekv. 10,54 )
  13. Khalid, Lalji, A, Stafferton, R a Andreyev, J, „Malabsorpce  žlučových kyselin: zapomenutá diagnóza?  ”, Clinical Medicine , sv.  10, n O  22010, str.  124–6 ( PMID  20437979 , DOI  10.7861 / clinmedicine.10-2-124 )
  14. Brydon, Nyhlin, H, Eastwood, MA a Merrick, MV, „  Retence celého těla 7 alfa-hydroxy-4-cholesten-3-onu a selenohomocholyltaurinu (SeHCAT) v celém těle při hodnocení průjmů vyvolaných žlučovými kyselinami  “, European Journal of Gastroenterology & Hepatology , sv.  8, n O  21996, str.  117–23 ( PMID  8723414 , DOI  10.1097 / 00042737-199602000-00005 )
  15. „  Fibroblastový růstový faktor 19 u pacientů s průjmem žlučových kyselin: prospektivní srovnání stanovení FGF19 v séru a retence SeHCAT  “, Aliment . Pharmacol. Ther. , sv.  38, n o  8,2013, str.  967–76 ( PMID  23981126 , DOI  10.1111 / apt.12466 )
  16. Valentin, Camilleri, Altayar a Vijayvargiya, „  Biomarkery pro průjem žlučových kyselin u funkční poruchy střev s průjmem: systematický přehled a metaanalýza.  », Gut , sv.  65, N O  12prosince 2016, str.  1951–1959 ( PMID  26347530 , DOI  10.1136 / gutjnl-2015-309889 )
  17. „  Systematický přehled: léčba chronického průjmu způsobeného malabsorpcí žlučových kyselin  “, Aliment. Pharmacol. Ther. , sv.  39, n o  9,Květen 2014, str.  923–39 ( PMID  24602022 , DOI  10.1111 / apt.12684 )
  19. NICE, „  Malabsorpce žlučových kyselin: colesevelam  “ (přístup 17. srpna 2014 )
  20. „  Colesevelam pro léčbu průjmu spojeného s malabsorpcí žlučových kyselin u pacientů s Crohnovou chorobou: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie  “, J Crohns Colitis , sv.  8, n o  11,listopadu 2014, str.  1471–9 ( PMID  24953836 , DOI  10.1016 / j.crohns.2014.05.009 )
  21. „  Odpověď pacientů s průjmem žlučových kyselin na kyselinu obeticholovou agonistou receptoru farnesoidů X  “, Aliment . Pharmacol. Ther. , sv.  41, n o  1,ledna 2015, str.  54–64 ( PMID  25329562 , DOI  10.1111 / apt. 12 999 )
  22. „  Posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti LJN452 u pacientů s primární průjmem žlučových kyselin. - Zobrazení plného textu - ClinicalTrials.gov  “ , clintrials.gov (přístup 9. dubna 2018 )