N -karboxyanhydrid a N -urethan-karboxyanhydrid

N -carboxyanhydrides z a-aminokyselin ( soutěž ), také známý pod názvem anhydridů Leuchs (nebo 2,5-dioxo-1,3-oxazolidiny) jsou třída organických sloučenin připravených z aminokyselin přírodního nebo syntetického . Díky své reaktivitě se používají zejména jako aktivované nebo aktivované a chráněné základní jednotky , k vytváření peptidových vazeb při přípravě polymerů na bázi aminokyselin nebo při přípravě peptidů .

Z derivátů soutěž, příprava N -uréthane-karbox a-aminokyselin ( Uncas ) ( N -carboxyanhydrides N -chráněného) se nechá poskytují formu aktivovaných aminokyselin chráněných pro použití v syntéze peptidů , nebo z kondenzačních reakcí .

NCA

Historický

V roce 1906 německý chemik Hermann Leuchs (in) během práce ve výzkumné skupině Emila Fischerovy na peptidové syntéze náhodou objevil N- karboxyanhydridy tím, že chtěl čistit chloridy N -ethoxykarbonyl nebo N- methoxykarbonyl aminokyselin destilací. Byl prvním, kdo v letech 1906-1908 popsal syntézy a vlastnosti N -karboxyanhydridů (ACA), které jsou nyní známé pod názvem Leuchsovy anhydridy.  

V roce 1908 Leuchs a W. Geiger zjistili, že derivát NCA může polymerovat zahřátím.

V roce 1922 F. Fuchs syntetizoval NCA působením fosgenu na aminokyselinu. Fuchsova práce byla poté převzata v roce 1950 AC Farthingem, který také použil fosgen k přípravě NCA.

Ve 20. letech 20. století bylo vyvinuto mnoho studií o syntéze a polymeraci NCA. Polymerace NCA se dnes stala nejběžněji používanou technikou pro rozsáhlé syntézy vysokomolekulárních polypeptidů a kopolymerů * .

Syntetické cesty

Existují různé způsoby syntézy NCA. Zahrnují jeden až dva chemické kroky a jsou vyrobeny z aminokyseliny. Tyto syntézy Leuchs a syntéza Fuchs-Farthing byly první dva způsoby podle a jsou stále nejzajímavější a dnes obecné přístupy pro syntézu NCA ze svých aminokyselin. Nedávná způsob, který zahrnuje více kroků, spočívá v nitrosací z N -karbamoyl-aminokyseliny a vede k NOK přes na cyklizací isokyanátu meziproduktu .

Leuchsova metoda: syntéza NCA působením thionylchloridu  :

Fuchs-Farthingova metoda: syntéza NCA přímým působením fosgenu na aminokyselinu:

Syntetické cesty NCA, odvozené od Fuchs-Farthingovy metody, byly popsány z difosgenu nebo trifosgenu . V poslední době byly patentovány vylepšené procesy zaměřené na produkci velmi čistých NCA v průmyslovém měřítku.

Nedávné příklady ukazují použití difenylkarbonátu nebo trikarbonátu di - terc -butylu jako alternativy k použití fosgenu pro syntézu NCA. Původní způsob zahrnující sloučeninu N - [ N '-nitroso- (R') karbamoyl] aminokyseliny byl patentován.

Vlastnosti

Polymerace NCA, která otevírá kruh

Poly (α-aminokyseliny) se syntetizují polymeračními reakcemi s eliminací CO 2 podle mechanismu polymerace otevírající kruh:

Mechanismus ROP je rychlá a účinná metoda pro syntézu polypeptidů. Polymerace NCA za otevření kruhu může být zahájena různými iniciátory. Nejdůležitějšími rozsahy iniciátorů pro polymeraci NCA pomocí ROP byly tradičně nukleofily , zásady, jako jsou terciární aminy , hydroxylové ionty a alkoholáty . V poslední době se v různých výzkumů prováděných v této oblasti, byly vyvinuty nové iniciátory, jako jsou například kovové komplexy , které je Lewisovou kyselinou typu .

Jsou popsány dva hlavní typy polymeračních mechanismů NCA:

• mechanismus typu „aminu“ (NAM);
• mechanismus typu „aktivovaného monomeru“ (AMM).

Další reakce příslušných vnitrostátních orgánů

• Reakce s kyselinami
• Reakce s alkoholy v kyselém prostředí
• Reakce s organohořečnatem vede k aminoalkoholům
• Reakce s nukleofily:
  • reakce s primárními nebo sekundárními aminy,
  • reakce s deriváty aminokyselin
• N -acylace: syntéza UNCA *
• N- alkylace
  • Shrnutí UNCA
  • Syntéza N- acyl NCA

Aplikace

• Copaxone ( glatiramer acetát  (en) ) komerčně dostupný od firmy Teva Pharmaceutical Industries , pro léčbu roztroušené sklerózy , je kopolymer (M = 23000 g · mol -1 ) z několika NCA: H-Ala-NCA / H-Lys ( TFA) -NCA / H-Glu (OBzl) -NCA / H-Tyr-NCA.
• Invirase ( saquinavir ) a Viracept ( nelfinavir ) prodávané společností Roche Pharma pro léčbu HIV zahrnují (S) - N - terc -butyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxyamid v jejich syntéze.
• Polymery na bázi NCA mají mnoho aplikací, včetně materiálů v různých oblastech:
  • biomedicína, „  dodávka léku  “;
  • optika, elektronika: Langmuir-Blodgett film  (en)  ;
  • materiály: oleogel , organogel , hydrogel , zapouzdření atd. ;
  • Lysin roubované dendrimery (LGC) ...: in vivo vektorizace z účinných složek .

UNCA

Syntetické cesty

Syntézy UNCA byly studovány během práce RH Kricheldorfa, poté DW Fullera. UNCA jsou nyní ve vývoji asi 20 let . Nabízejí ve skutečnosti novou alternativu k tradičním metodám vazby aminokyselin, zejména díky různým formám aktivace kyselé funkce aminokyseliny. Díky své N - chránící skupině typu terc -butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (CBZ) nebo fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc) mají UNCAs schopnost reagovat s aminokyselinovými aminovými nukleofily bez kompetitivní polymerační reakce pozorované s NCA.

Syntéza UNCA se obvykle provádí reakcí NCA s alkoxykarbonylovým činidlem, jako je chloroformát nebo podobně, v přítomnosti vhodné organické báze:

Vlastnosti

Syntéza peptidů

Kyselina aktivovaná ve formě anhydridu kyseliny umožňuje napadení nukleofilu na tuto funkci, zatímco ochrana aminu ve formě urethanu poskytuje struktuře stabilitu vůči polymeraci .

Výhody syntézy peptidů prostřednictvím UNCA:

• „Měkký“ kopulací s nukleofily (nu), aminokyseliny, aminokyseliny esterů  ;
• žádné nebezpečné spojení s agenty jako DCC, HOBT;
• oxid uhličitý je jediný vedlejší produkt (bez DCU…).

Od UNCA jsou možné různé typy reakcí .

Reference

1. Angew. Chem. Int. Vyd. , 2006 (45), 5752-5784
2. D. Fuller a kol. , Biopolymers (Peptide Science) , 1996 (40), 183-205.
3. H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906 (39), 857-861.
4. H. Leuchs, Ber. Dtsch. Chem. Ges. , 1907 (40), 3235-3240.
5. W. Geiger, Ber. Dtsch. Chem. Ges. , 1908 (41), 1721-1726.
6. PL Fuchs, Chem. Ber. , 1922 (55), 2943.
7. AC Farthing, ACJ Chem. Soc. 1950, 1317.
8. H. Collet a kol ., Tetrahedron Lett. , 2002, 1026–1032.
9. AC Farthing, ACJ Chem. Soc. , 1996 (37), 9043-9046.
10. T. Ryoichi a kol ., J. Org. Chem. 1985 (50), 715-716.
11. WH Daly a kol. , Tetrahedron Lett. , 1988 (46), 5859-5862.
12. Patenty ISOCHEM  : EP1201659, EP1201659, EP1415991
13. Natco Pharma patent, W02009027998
14. Ukihiro Fujita, Takeshi Endo, Urao Nishida, Atsushi Sodo: US 2007/0015932.
15. Hiroto Kudo, Takeshi Endoh, patentová přihláška USA 2002/0188095.
16. Patent WO 96/12729 od Commeyras A. et al ., EP1201659, EP1201659, EP1415991.
17. CH Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc. 1961, 4989.
18. CH Bamfold, H. Block, J. Chem. Soc. 1961, 4992.
19. Takeshi Honda a kol. , Lab Chip, 2005 (5), 812–818.
20. Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Syntéza polypeptidů polymerací otevírající kruh, N- karboxyanhydridy alfa-aminokyseliny , nahoře. Curr. Chem. , 2011, 173.
21. Jianjun Cheng, Timothy J. Deming, Syntéza polypeptidů polymerací otevírající prstenec N- karboxyanhydridů α-aminokyseliny , Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2011.
22. Han JinDong a kol. , Syntéza, odštěpení ochranných skupin a vlastnosti poly (y-benzyl- L -glutamate , Science China Chemistry , 2012.
23. Organic Process Research & Development , 2005 (9), 757-763.
24. Mitsui US Patent 2002 / 0173664A1.
25. Kenneth D. Kopple, J. Am. Chem. Soc. 1957 (3), 662-664.
26. J.-A. Fehrentz a spol ., J. of Peptide Science , 1995 (1), 124-131.
27. JB Halstrom a kol ., US Patent 4,267344 1981, Proteinkemisk Institut.
28. LC Xavier a kol ., Org. Synth. , 1996 (74), 50-71.
29. R. Kricheldorf, Angew. Chem. Int. Vyd. , 2006 (45) 5752-5784.
30. Bellini a kol. , US patent 6 340 760 B1, 2002, Clariant LSM Italia SpA
31. TJ Deming, Progress in Polymer Science , 2007 (23), 858-875.
32. Ling-Ling Wang a kol. , Chinese Journal of Polymer Science , 2008 (26), 381-391.
33. Gijs JM Habraken a kol ., Macromol. Rapid Common. , 2012 (33), 272-286.
34. Laurent Boiteau, „Lysinem roubované dendrimery (DGL): od„ nízkonákladové “stromové struktury po inovativní biomateriály“
35. RH Kricheldorf, Makromol. Chem. , 1977 (178), 905.
36. DW Fuller a kol ., US 5028693 (priorita 1989)
37. J. Am. Chem. Soc. 1990 (112), 7414.
38. Gijs JM Habraken a kol. , Polym. Chem. , 2010 (1), 514-524.
39. Fehrentz a kol. , Tetrahedron Lett. , 1994 (35), 9031-9034.
40. Diagram převzatý z brožury Senn Chemicals
41. Martinez J. a kol. , J. Lett. Peptide Sci. 1995 (2), 29.
42. Martinez J. a kol. , Tetrahedron Lett. 1994 (35), 569.
43. Martinez J. a kol . Tetrahedron Lett. 1994 (35), 903.
44. Martinez J. a kol., Tetrahedron Lett. 1994 (35), 1557.
45. Martinez J. a kol. , Peptide Sci. 1995 (1), 124.
46. Martinez J. a kol. , Tetrahedron Lett. 1996 (37), 8489.
47. Leban JJ., Colson KL, J. Org. Chem. 1996 (61), 228.
48. Martinez J. a kol. , Tetrahedron Lett. 1996 (37), 1027.
49. Martinez J. a kol. , J. Lett. Peptide Sci. 1997 (4), 241.
50. Audin, P., Pothion C., Fehrentz J.-A., Paris J., čtvrté fórum na peptidy a proteiny , Montpellier, Francie.