NPC1

NPC1
Ilustrační obrázek položky NPC1
Reprezentace proteinu NPC1 ( PDB  3GKH )
Hlavní rysy
Schválené jméno Niemann-Pickova choroba, typ C1
Homo sapiens
Místo 18 q 11.2
Molekulární váha 142 167  Da
Počet reziduí 1278  aminokyselin
Odkazy přístupné z GeneCards a HUGO .
Pojď dovnitř 4864
HUGO 7897
OMIM 607623
UniProt O15118
RefSeq ( mRNA ) NM_000271.4
RefSeq ( protein ) NP_000262.2
Spolu ENSG00000141458
PDB 3GKH , 3GKI , 3GKJ , 5F18 , 5F1B , 5HNS

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

NPC1 protein je kódován v lidech podle NPC1 gen umístěn na chromozomu 18 .

Funkce

Mutace tohoto genu způsobuje Niemann-Pickovy choroby typu C , což je vzácná porucha neurovisceral ukládání lipidů v důsledku ztráty funkčnosti proteinu NPC1 nebo o NPC2 proteinu přenášené v autosomálně recesivním způsobem . Intracelulární transport lipidů je přerušen, což vede k akumulaci cholesterolu a sfingolipidů v endosomech a lysozomech . Asi 95% pacientů s tímto onemocněním má mutaci v genu NPC1 .

Tento gen se předpokládá, že kódují je integrální membránový protein , jehož sekvence je v souladu s funkcí transportu cholesterolu za lysozomů.

Fyziologické důsledky

Obezita

Byly prokázány silné korelace mezi mutacemi v genu NPC1 a obezitou . Celá studie genomu identifikovala mutace v tomto genu jako rizikový faktor, zatímco předchozí studie ukázaly, že tento gen hraje roli při kontrole chuti k jídlu u myší.

Virus lidské imunodeficience

Metabolismus cholesterolu hraje důležitou roli v několika fázích cyklu infekce HIV- 1. Fúze, vstup, shromáždění a pučení HIV-1 probíhají v membránových oblastech bohatých na cholesterol nazývaných lipidové rafty . Bylo prokázáno, že protein Nef indukuje expresi několika genů zapojených do produkce a homeostázy cholesterolu. Pro efektivní produkci virionů HIV-1 je nezbytný intracelulární transport cholesterolu řízený proteinem NPC1 .

Virus ebola a další filoviry

Protein NPC1 se také zdá být nezbytný pro vstup viru Ebola a viru Marburg do hostitelské buňky . Několik nezávislých studií ukázalo, že tyto viry vstupují do lidských buněk po navázání na protein NPC1. Protein NPC1 se jeví jako nezbytný pro vstup filovirů do lidských buněk vazbou přímo na GP glykoprotein jejich virové obálky , čímž blokuje tuto interakci a blokuje průnik viru do buňky. Následná studie potvrdila tento výsledek a také zjistila, že druhá lysozomální doména proteinu NPC1 se podílí na vazbě tohoto proteinu na virový glykoprotein.

Poznámky a odkazy

  1. (in) Hyock Joo Kwon, Lina Abi-Mosleh, Michael L. Wang, Johann Deisenhofer, Joseph L. Goldstein, Michael S. Brown a Rodney E. Infante , „  Struktura N-terminální domény NPC1 odhaluje odlišné subdomény pro vazbu and Transfer of Cholesterol  “ , Cell , sv.  137, n o  7, 26. června 2009, str.  1213-1224 ( PMID  19563754 , PMCID  2739658 , DOI  10.1016 / j.cell.2009.03.049 , číst online )
  2. hodnoty pro hmotnost a počet zbytků zde uvedeno, jsou ty, které v prekurzorového proteinu vyplývající z překladu z genu , před posttranslačních modifikací , a mohou se výrazně liší od odpovídajících hodnot pro funkční protein .
  3. (in) ED Carstea, Polymeropoulos MH, CC Parker, SD Detera-Wadleigh, RR O'Neill, MC Patterson, E. Goldin, H. Xiao, RE Straub and Vanier MT , „  Linking of Niemann-Pick disease Type C to human chromozome 18  ” , Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , vol.  90, n o  5, 1 st 03. 1993, str.  2002-2004 ( PMID  8446622 , PMCID  46008 , DOI  10.1073 / pnas.90.5.2002 , číst online )
  4. (in) Eugene D. Carstea Jill A. Morris, Katherine G. Coleman, Stacie K. Loftus, Dana Zhang, Christiano Cummings, Jessie Gu, Melissa A. Rosenfeld, William J. Pavan, David B. Krizman, James Nagle, Mihail H. Polymeropoulos, Stephen L. Sturley, Yiannis A. Ioannou, Maureen E. Higgins, Marcella Comly, Adele Cooney, Anthony Brown, Christine R. Kaneski, E. Joan Blanchette-Mackie, Nancy K. Dwyer, Edward B. Neufeld , Ta-Yuan Chang, Laura Liscum, Jerome F. Strauss III, Kousaku Ohno, Marsha Zeigler, Rivka Carmi, Jacob Sokol, David Markie, Raymond R. O'Neill, OP van Diggelen, Milan Elleder, Marc C. Patterson, Roscoe O. Brady, Marie T. Vanier, Peter G. Pentchev a Danilo A. Tagle , „  Niemann-Pick C1 Disease Gene: Homology to Mediators of Cholesterol Homeostasis  “ , Science , sv.  277, n O  5323, 11. července 1997, str.  228-231 ( PMID  9211849 , DOI  10.1126 / science.277.5323.228 , číst online )
  6. (in) Yuyang Tang Ibid Carneiro Leao, Ebony Coleman, Robin Broughton Shepard a James EK Hildreth , „  Nedostatek proteinu C-1 typu Niemann-Pick zhoršuje uvolňování roubíku viru lidské imunodeficience typu 1 a vede k akumulaci v pozdních endozomálních / lyzozomálních Compartments  “ , Journal of Virology , sv.  83, n o  16, srpna 2009, str.  7982-7995 ( PMID  19474101 , PMCID  2715784 , DOI  10.1128 / JVI.00259-09 , číst online )
  7. (in) Ebony M Coleman, Tiffany N Walker a James EK Hildreth , „  Ztráta proteinů Niemann Pick typu C 1 a 2 výrazně zvyšuje infekčnost HIV a je spojena s akumulací HIV Gag a cholesterolu v pozdních endosomech / lysozomech  “ , Virology Journal , sv.  9, 24. ledna 2012, str.  31 ( PMID  22273177 , PMCID  3299633 , DOI  10.1186 / 1743-422X-9-31 , číst online )
  8. (in) Jan E. Carette, Matthijs Raaben, Anthony C. Wong, Andrew S. Herbert Gregor Obernosterer, Nirupama Mulherkar, Ana I. Kuehne, Philip J. Kranzusch, April Griffin, Gordon Ruthel Paola Dal Cin John M. Dye, Sean P. Whelan, Kartik Chandran a Thijn R. Brummelkamp , „  Vstup viru Ebola vyžaduje transportér cholesterolu Niemann - Pick C1  “ , Nature , sv.  477, n O  7364, 15. září 2011, str.  340-343 ( PMID  21866103 , PMCID  3175325 , DOI  10.1038 / nature10348 , číst online )
  9. (in) Marceline Côté, John Misasi, Tao Ren, Anna Bruchez, Kyungae Lee, Claire Marie Filone Lisa Hensley, Qi Li, Daniel Ory, Kartik Chandran a James Cunningham , „  Inhibitory malých molekul odhalují, že Niemann-Pick C1 je nezbytné pro infekci virem Ebola  “ , Nature , sv.  477, n O  7364, 15. září 2011, str.  344-348 ( PMID  21866101 , PMCID  3230319 , DOI  10.1038 / nature10380 , číst online )
  10. (in) Emily Miller Šťastná Gregor Obernosterer, Matthijs Raaben, Andrew S. Herbert S. Maika Deffieu, Anuja Krishnan, Esther Ndungo, G. Rohini Sandesara, Jan E. Carette, Ana I. Kuehne Gordon Ruthe, Suzanne R Pfeffer, John M. Dye, Sean P. Whelan, Thijn R. Brummelkamp a Kartik Chandran , „  Vstup viru Ebola vyžaduje uznání intracelulárního receptoru naprogramované hostitelem  “ , The EMBO Journal , sv.  31, n o  8, 18. dubna 2012, str.  1947-1960 ( PMID  22395071 , PMCID  3343336 , DOI  10.1038 / emboj.2012.53 , číst online )