Efavirenz | |
Identifikace | |
---|---|
Název IUPAC | ( S ) -6-chlor-4- (cyklopropylethynyl) -1,4-dihydro-4- (trifluormethyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-on |
Synonyma |
EFV |
N O CAS | |
Ne o ECHA | 100 149 346 |
ATC kód | J05 |
DrugBank | D00896 |
PubChem | 64139 |
ChEBI | 119486 |
ÚSMĚVY |
c1c (Cl) cc2 [C @@] (OC (Nc2c1) = O) (C # CC1CC1) C (F) (F) F , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C14H9ClF3NO2 / c15-9-3-4-11-10 (7-9) 13 (14 (16,17) 18,21-12 (20) 19-11) 6-5- 8-1-2-8 / h3-4,7-8H, 1-2H2, (H, 19,20) / t13- / m0 / s1 InChIKey: XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N |
Chemické vlastnosti | |
Hrubý vzorec |
C 14 H 9 Cl F 3 N O 2 [izomery] |
Molární hmotnost | 315,675 ± 0,015 g / mol C 53,27%, H 2,87%, Cl 11,23%, F 18,06%, N 4,44%, O 10,14%, |
pKa | 10.2 |
Fyzikální vlastnosti | |
T. fúze | 137,2 ± 1,4 ° C |
Terapeutické úvahy | |
Cesta podání | orální, iv |
Těhotenství | třída D |
Protijed | Ne |
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | |
Efavirenz ( EFV ) je lék antiretrovirové , nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy ( NNRTI ), který se používá k léčbě infekce HIV. Tato molekula se prodává pod názvem Sustiva nebo Stocrin a je dostupná ve formě tablet nebo tobolek.
Efavirenz působí jako selektivní nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy viru lidské imunodeficience typu 1 ( HIV-1 ). Působí nekompetitivně proti reverzní transkriptáze HIV-1. Klinicky použitými koncentracemi není ovlivněna ani reverzní transkriptáza HIV typu 2, ani buněčné polymerázy alfa (α), beta (β), gama (γ) a delta (δ).
Při testování na HIV negativních pacientech je maximální plazmatické koncentrace dosaženo do 5 hodin po jedné perorální dávce. Testy byly prováděny v dávkách pohybujících se od 100 mg do 1600 mg .
Vezmeme jednu 600 mg tobolku efavirenzu s vysokým obsahem tuku, vysoce kalorické jídlo a nízkým obsahem tuku, je dáno kalorie jídlo způsobuje nárůst 39% a 51% v koncentraci, resp. Maximální efavirenz v krvi ve srovnání s podáním nalačno a přičemž jedna 600 mg kapsle efavirenzu.
Vezmeme jednu 600 mg tabletu efavirenzu s vysokým obsahem tuku a kalorií jídlem způsobuje zvýšení 79% v maximální koncentrace efavirenzu v krvi ve srovnání s podáním nalačno a užívání jedné 600 mg tabletu efavirenzu.
Efavirenz je primárně metabolizován cytochromem P450 v játrech. Metabolizuje se na hydroxylované metabolity, které se opět metabolizují na glukuronidy. Tyto metabolity nevykazují žádný účinek proti HIV-1. Podle studií in vitro jsou za metabolismus efavirenzu primárně odpovědné izoenzymy CYP3A4 a CYP2B6. Pokud je koncentrace efavirenzu 82 až 160 µM, může inhibovat izoenzymy CYP2D6 a CYP1A2.
Jednou z výhod efavirenzu je, že indukuje enzymy cytochromu P450, a proto vlastní metabolický cyklus. Opakované použití efavirenzu snižuje jeho konečný poločas přibližně o 10 až 20 hodin ve srovnání s jednou dávkou.
Efavirenz má dlouhý terminální poločas 52 až 76 hodin po podání jedné dávky, ale 40 až 55 hodin po podání více dávek. Jednoměsíční studie k ověření zbytkového množství a vyloučeného (vyloučeného) množství. Předměty jsou dávky 400 mg efavirenzu denně, je 8 th dávka byla 14C. podíl radioaktivně značeného efavirenzu byl nalezen v moči a ve stolici mezi 14–34% a 16–61%. V moči je zcela metabolitem a ve stolici je většinou efavirenz.
Zdá se, že farmakokinetika efavirenzu není ovlivněna pohlavím nebo původem člověka.
Následuje neúplné shrnutí hlavních problémů s používáním efavirenzu u lidí. Efavirenz byl studován u 9200 pacientů a v kombinaci s několika dalšími léky ( indivanir , zidovudin a lamivudin ) .
53% pacientů, kteří ve studii užívali efavirenz, uvedlo příznaky . Nejběžnější jsou bolesti hlavy , závratě , nespavost . Někdy jsou pozorovány závažnější příznaky, jako jsou depresivní poruchy . Tyto poruchy se zpravidla vyskytují po prvním nebo druhém příjmu a odezní po prvním měsíci léčby.
Jedná se o mírnou až středně těžkou makulopapulární vyrážku. Vyrážka se obvykle objeví po 1 až 2 týdnech a zmizí za méně než měsíc, i když léčba pokračuje. Léčbu efavirenzem je vhodné ukončit, pokud je vyrážka závažná, dochází k tvorbě phlyctenu , jsou postiženy sliznice nebo je horečka. Vyrážky 2. stupně jsou nejčastější při užívání efavirenzu.
Při testování in vitro se u izolátů HIV-1 velmi rychle, při kontaktu s médiem pro buněčné kultury, zvyšuje citlivost na efavirenz, což je více než 380násobek 90% inhibiční koncentrace. Mutace se většinou vyskytují v reverzní transkriptáze pouze 1 až 3 aminokyselin. Další studie ukázala, že během trojité léčby efavirenzem, indivanirem nebo zidovudinem a lamivudinem reverzní transkriptáza podléhá mutacím na různých místech. Nejběžnější, nad 90%, je změna tyrosinu na asparagin v poloze 103. V této studii byla pozorována pouze 47krát větší ztráta citlivosti než 90% inhibiční koncentrace.
Když je kmen HIV-1 rezistentní na efavirenz, jsou často jiné nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy neúčinné. Jedná se o zkříženou rezistenci, ale tento typ rezistence není u efavirenzu absolutní. Zdá se, že klinické izoláty HIV-1 rezistentní na zidovudin vložené do buněčných kultur si zachovaly dobrou citlivost na efavirenz. Je to proto, že tyto 2 léky působí na dva různé cíle.
Minimální letální dávka (DLmin) získané u potkanů je 250 mg · kg -1 do 500 mg · kg -1 , až do 1000 mg · kg -1 pro krysy. Nejviditelnějšími příznaky jsou ataxie a ztráta motorické aktivity. Protože u lidí je poločas delší, model studie na potkanech není nejvhodnější.
Byly pozorovány účinky na krysy , opice rhesus a makaky Buffonovy .
U potkanů byly pozorovány toxické účinky na nefron, jako je selhání ledvin, tubulární degenerace, mírná nekróza ledvinné kůry a poškození ledvin. Dávky podávané byly v řádu 250 mg · kg -1 , dvakrát denně po dobu slezině a nejméně 500 mg / kg , dvakrát denně. U opic rhesus a Buffonových makaků nebyl pozorován žádný nefrologický účinek. Podávané dávky byly řádově 75 až 100 mg / kg dvakrát denně. Důležité je, že plazmatické koncentrace efavirenzu byly vyšší u primátů než u potkanů.
Malformace plodů byly pozorovány u 3 z 20 novorozenců v Buffonových makakech. Náhradníci dostávali dávku ekvivalentní 600 mg denně u lidí.
Efavirenz je zahrnut do seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).
Patent na efavirenz, který do roku 2012 vlastnila společnost Merck , byl vynechán4. května 2007Brazílií, která vyhlásila povinnou licenci umožňující výrobu generika na svém území.