| streptozotocin | |
| Identifikace | |
|---|---|
| Název IUPAC | 2-deoxy-2 - ({[methyl (nitroso) amino] karbonyl} amino) -β- D- glukopyranóza |
| Synonyma |
streptozocin |
| N O CAS | |
| ATC kód | L01 |
| DrugBank | DB00428 |
| PubChem | 29327 |
| ChEBI | 9288 |
| ÚSMĚVY |
CN (C (= O) N [C @@ H] 1 [C @ H] ([C @@ H] ([C @ H] (O [C @ H] 10) CO) O) O) N = O , |
| InChI |
Std. InChI: InChI = 1S / C8H15N3O7 / c1-11 (10-17) 8 (16) 9-4-6 (14) 5 (13) 3 (2-12) 18-7 (4) 15 / h3- 7,12-15H, 2H2,1H3, (H, 9,16) / t3-, 4-, 5-, 6-, 7 + / ml / s1 standardní InChIKey: ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N |
| Chemické vlastnosti | |
| Hrubý vzorec |
C 8 H 15 N 3 O 7 |
| Molární hmotnost | 265,2206 ± 0,0102 g / mol C 36,23%, H 5,7%, N 15,84%, O 42,23%, 265,221 g / mol |
| Farmakokinetické údaje | |
| Biologická dostupnost | 17 - 25% (100%, pokud IV) |
| Metabolismus | Jaterní , ledvinové |
| Poločas eliminace. | 35 až 40 minut |
| Terapeutické úvahy | |
| Terapeutická třída | Antineoplastický |
| Cesta podání | IV |
| Těhotenství | Kontraindikováno |
| Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | |
Streptozotocinu (STZ) je molekula rodu nitrosomočoviny používaných jako alkylačního činidla k antineoplastických uvedené nebo jako antibiotikum . Je zvláště toxické pro beta buněk těchto Langerhansových ostrůvků u savců, proto je indikován k léčbě inzulinomy a použitý v lékařském výzkumu v chemické indukci diabetu 1. typu na zvířecích modelech.
Streptozotocin byl identifikován na konci 50. let jako přírodní širokospektrální antibiotikum izolované z kmene grampozitivní bakterie Streptomyces achromogenes var. streptozoticus . Vědci z farmaceutické laboratoře Upjohn se sídlem v Kalamazoo (Michigan), nyní součástí společnosti Pfizer , objevili v letech 1958–1959 tuto molekulu ve vzorku půdy kontaminovaném bakteriemi a odebranou z „písčité půdy, nekultivované, v určité oblasti. „v Blue Rapids v Kansasu . patent byl udělen vBřezen 1962. V roce 2019 Balskus et al. přinesl nové prvky porozumění biosyntéze streptozotocinu, zdůraznil shluk genů odpovědných za produkci v Streptomyces achromogenes a objevil funkci SznF, metaloenzymového nehemového železa, které umožňuje vytvořit NN vazbu v N- nitrosomočovině farmakofor oxidačním přesmykem.
V roce 1960, vědci zjistili, že streptozotocinu bylo selektivně cytotoxická pro beta buněk v Langerhansových ostrůvků , což brání sekreci inzulínu . Tato zjištění vyvolala zájem o použití této molekuly na zvířecích modelech diabetes mellitus a při léčbě karcinomů β buněk. V 70. letech zahájil National Cancer Institute studie o indikaci streptozotocinu jako protirakovinného léčiva . Lék získal povolení od FDA v roce 1982 pod obchodním názvem Zanosar . Protože patent již dlouho vypršel, je dnes k dispozici mnoho generických formulací.
Struktura streptozotocinu odpovídá 2-deoxy-D-glukóze substituované v C2 skupinou N- nitroso- N - methylmočovina . Vstupuje do buněk transportérem GLUT2 , ale není rozpoznán jinými transportéry glukózy . To vysvětluje jeho relativní toxicitu vůči β buňkám, protože ty mají velmi vysokou hladinu exprese GLUT2. Streptozotocin může také vstoupit do hepatocytů . Stejně jako ostatní alkylační činidla působí svou toxicitu tím, že způsobuje methylaci purinových bází v DNA , což způsobuje kovalentní adukty a může dokonce vést k prasknutí řetězců DNA. Streptozotocin je také NO donorová molekula, která generuje ROS a přispívá k poškození DNA. Všechna tato poškození DNA stimulují opravnou cestu PARP , což má za následek snížení ATP a zvýšení NAD + ; jejich přínos je v diabetogenezi jistě důležitější než samotná genotoxicita.
Streptozotocin, podávaný injekčně v nízkých a opakovaných dávkách (20 až 40 mg / kg) potkanům nebo myším, snižuje sekreci inzulínu, aniž by způsoboval buněčnou smrt, což umožňuje napodobit insulitidu u zvířat (ne) nalezených u diabetu 1. typu . Spuštění zánětlivé reakce β ostrůvků je umožněno produkcí prozánětlivých cytokinů a náborem makrofágů - zatímco lidská patologie je spojena s náborem T lymfocytů .
Při vysokých dávkách (100-200 mg / kg) a jako jediná injekce způsobuje streptozotocin rychlou destrukci β buněk. Spontánní regenerace buněk je však možná, což omezuje relevanci myšího modelu.
Streptozotocin je držitelem rozhodnutí o registraci v léčbě metastatických adenokarcinomů Langerhansových ostrůvků a metastázovaných karcinoidních nádorů . Vzhledem k jeho vysoké renální, jaterní a hematologické toxicitě a jeho smíšené účinnosti je jeho použití obecně omezeno na pacienty, u kterých nelze rakovinu resekovat chirurgicky nebo po selhání operace. U léčených pacientů streptozotocin zmenšuje velikost nádoru a zmírňuje příznaky, zejména hypoglykemii sekundární k nadměrné sekreci inzulínu inzulinomy. Standardní dávka je 500 mg / m 2 na podání, provádí IV, na frekvenci jedné injekce za den po dobu 5 dnů. Léčba by měla být od sebe vzdálena 6 týdnů.
Stejně jako alloxanem , streptozotocinem již dlouho používá ve vědeckém výzkumu pro vytvoření zvířecích modelů z nízkých dávek diabetes mellitus a inzulitidou a vysokými dávkami hyperglykémie , a to zejména v myší a potkanů , ale také zvířatům. Králíci nebo ryby. Chemicky indukované modely diabetu jsou levné, relativně jednoduché a rychlé provedení ve srovnání s genetickými modely ( NOD (in) ). Tyto modely jsou potenciálně zajímavé pro testování nových formulací inzulínu , studium transplantace ostrůvků (in) nebo testování léků k prevenci smrti β buněk. Modely chemické indukce však mají mnoho nevýhod: chemické látky mohou být toxické pro jiné orgány, výsledky se liší v závislosti na rodu, pohlaví a stravě, neexistuje standardizovaný protokol přípravy. A podávání chemikálií a indukovaný diabetes je obecně méně stabilní a potenciálně reverzibilní .
Streptozotocin se také používá k modelování ztráty paměti u Alzheimerovy choroby u myší.