Cystická fibróza | |
Reference MIM | 219700 |
---|---|
Přenos | Autosomálně recesivní |
Chromozóm | Chromozom 7 7q31.2 |
Nepříjemný | CFTR |
Rodičovský otisk | Ne |
Mutace | Přesný |
Počet patologických alel | Více než 1 500, nejběžnější je ΔF508 (delta-F508) |
Zdravý nosič | Asi 1/25 nebo 4% běžné západní populace |
Dopad | 1 z 3 500 narozených |
Prevalence | 5 000 až 6 000 případů ve Francii a 70 000 případů po celém světě |
Pronikání | 100% |
Geneticky spojená nemoc | Bilaterální vrozená aplázie chámovodu u 98% postižených chlapců |
Prenatální diagnóza | Možné, ale vzácné |
Seznam genetických chorob s identifikovaným genem | |
Specialita | Lékařská genetika , pediatrie a pulmonologie |
---|
CISP - 2 | T99 |
---|---|
ICD - 10 | E84 |
CIM - 9 | 277,0 |
OMIM | 219700 |
Nemoci DB | 3347 |
MedlinePlus | 000107 |
eMedicína | 1001602 |
eMedicína | ped / 535 |
Pletivo | D003550 |
Příznaky | Neprůchodnost střev , osteoporóza , žaludeční vředy , cholestáza , hepatitida , biliární litiáza ( d ) , cirhóza , bronchitida , pneumonie , atelektáza , bronchiektázie , plicní fibróza , svalová slabost ( en ) , dušnost , cyanóza , srdeční selhání a azoospermie |
Lék | Fenylbutyrát sodný ( in ) , dornáza alfa ( in ) , amilorid , acetylcystein , Ivacaftor , tobramycin , aztreonam a tobramycin |
UK pacient | Cystická fibróza-pro |
Cystické fibrózy (pro „sticky onemocnění hlenu“ ve francouzštině) nebo cystické fibrózy (v angličtině : cystická fibróza , předpokládaných „pankreatu“) je genetické onemocnění postihující glandulární epitel mnoha orgánů. Jedná se o nejčastější smrtelné genetické onemocnění s autozomálně recesivním přenosem v populacích evropského typu , zatímco v afrických a asijských populacích je velmi vzácné. Je spojen s mutacemi v genu CFTR na chromozomu 7 , což vede ke změně proteinu CFTR (zkratka pro regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy ). Tento protein je iontový kanál propustný pro chlor a thiokyanát , jehož funkcí je regulovat transport chloru buněčnými membránami . Jeho dysfunkce způsobuje zvýšení viskozity hlenu a jeho hromadění v dýchacích a zažívacích cestách . Toto onemocnění postihuje mnoho orgánů, ale poškození dýchacích cest je převládající a představuje většinu morbidity . Nejčastější klinická forma spojuje poruchy dýchání, poruchy trávení a poruchy růstu plné hmotnosti . Chronické a progresivní onemocnění se často projevuje brzy v raném dětství, i když existují hrubé formy pozdní diagnózy.
Biologická diagnóza je založena na potním testu potvrzeném identifikací genetických mutací . Novorozenecký screening , ve Francii od roku 2002 umožňuje diagnózu a včasnou péči, zatímco genetické poradenství umožňuje pár heterozygotní známý nemít další dítě nemocné. Trojitá terapie je ve studii fáze III . Pokrok v péči zlepšil kvalitu a průměrnou délku života pacientů; ve Francii se tedy naděje dožití při narození zvýšila ze sedmi let v roce 1965 na 47 let v roce 2005 a od roku 2014 překročila 50 let.
Toto onemocnění známé od středověku vědecky popsal švýcarský pediatr Guido Fanconi v roce 1936 . O dva roky později ji identifikovala Dorothy Hansine Andersenová jako patologickou entitu dosahující slinivky břišní , odtud pochází její historický název cystická fibróza slinivky břišní . Udržuje toto jméno v angličtině : cystická fibróza .
Cystická fibróza, vědecky popsaná jako nemoc v roce 1936 , byla ve skutečnosti známá již dlouho. Ve středověku jsme znali osud novorozence, jehož matka si všimla „slaného polibku“, tedy slané chuti, kterou zanechal polibek na čelo dítěte. Welsh cituje staré rčení ze severoevropského folklóru: „Běda dítěti, kterému polibek na čelo chutná slaně. Je okouzlující a musí brzy zemřít. V roce 1606 španělský lékař Alonso y de los Ruyzes de Fonteca uvedl, že prsty prošly očima začarovaných dětí na slanou chuť. Rochholz ve svém almanachu z roku 1857 napsal: „ Dítě brzy zemře, jehož polibek na čelo je slaný. Podle Busch jeden z prvních lékařských popisech pankreatických lézí vyskytují u cystické fibrózy by mohla být zpráva pitvy provedené profesorem Pieter Pauw , v Leiden , Nizozemí, v roce 1595 , ve kterém on popisuje maličký 11-letého pacienta, který byl prý očarovaný a se zvětšeným tvrdým bílým slinivkou .
V XIX th století lékař vídeňský Karel Rokitansky hlášena plod fatální případ zánět pobřišnice mekonia , který byl později identifikován jako komplikace ileus meconium , novorozenecké obstrukce přítomné střevní u některých dětí s cystickou fibrózou je popsán v roce 1905 by Landsteinerem .
Na začátku XX th století objevují první postřehy zahrnující onemocnění plic, průjmy a slinivky břišní anomálii s několika případů ve stejné rodině. V roce 1912 popsal Garrod rodiny, jejichž děti měly mastný průjem a zemřely na plicní infekci. Tyto popisy se nejčastěji zaměřují na zažívací potíže, steatorea a poruchy slinivky břišní a jejich autoři z ní dělají formu celiakie, i když jsou také zmiňovány bronchopulmonální problémy.
Bylo to v roce 1936 , v práci napsané v němčině, které předsedal švýcarský pediatr Guido Fanconi , bylo toto onemocnění poprvé popsáno u dětí, u nichž se předpokládá, že mají celiakii , pod názvem „cystická fibróza slinivky břišní a bronchiektázie. ". Cystická fibróza byla uznána jako samostatná entita choroby až v roce 1938 americkou pediatričkou Dorothy Hansine Andersenovou , lékařkou v dětské nemocnici v New Yorku, která publikovala článek s názvem „Cystická fibróza slinivky břišní a její vztah k celiakii“. Právě pitvy u kojenců popsala klinické a histologické rysy onemocnění, včetně střevní obstrukce novorozence, respiračních a zažívacích komplikací a specifických histologických lézí pankreatu. Spojila toto onemocnění s nedostatkem vitaminu A a přetrvávala v podpoře této teorie po mnoho let, i když to nikdy nebylo potvrzeno.
Termín cystická fibróza , vytvořený z výrazů „ hlen “ a „slizký“, poprvé použil v roce 1943 Dr. Sydney Farber, hlavní lékař v dětské nemocnici v Bostonu , k opravě názvu používaného Dorothy Andersen. slinivka břišní. Farber byl přesvědčen, že nemoc byla způsobena rozšířeným rozšířením slizkého hlenu. Termín cystická fibróza je stále široce používán po celém světě, zejména ve Francii, a je někdy preferován před anglickým výrazem cystická fibróza .
Dědičný charakter a recesivní způsob dědičnosti navrhli v roce 1945 Dorothy Andersen a Hodges.
Po vlně veder způsobující stav vyčerpanosti u mladých pacientů v nemocnici Columbia v New Yorku v roce 1948 objevil Dr. Paul di Sant 'Agnese a popsal v roce 1953 abnormality elektrolytů u pacientů s potem (významné zvýšení chloru , sodíku a méně výrazný draslík ), což umožňuje zohlednit diagnózu specifickou pro dané onemocnění: test potu . Do té doby mohla být diagnóza stanovena pouze tváří v tvář kombinaci klinických příznaků a příznaků naznačujících nedostatečnost pankreatu a střevní malabsorpci . Po celá desetiletí se používala tepelná stimulace, během níž byly děti úplně zabaleny do obvazů, aby stimulovaly pocení. Pot byl sbírán pomocí savých skvrn. Obtížně se implementovala, technika byla zjednodušena pomocí metody ionoforézy na pilokarpin popsané v roce 1959 Gibsonem a Cookeem, poté vylepšena Shwachmanem standardizovaným u dětí společností Legrys. Test potu se stal a zůstává dodnes nejspolehlivějším testem pro stanovení diagnózy, kromě genetické analýzy, která byla k dispozici až mnohem později.
Bylo to na začátku 80. let, kdy došlo k patofyziologickému spojení mezi anomálií sekrece hlenu, která vedla k obstrukcím žláz s histologickými abnormalitami, a anomálií potu, který způsoboval sekreci. bez histologické abnormality. V roce 1981 Knowles a kol. objevili, že elektrický potenciál na úrovni nosní sliznice pacientů s cystickou fibrózou byl více elektronegativní než u zdravých subjektů, což vysvětlili masivní reabsorpcí sodíku vedoucí k dehydrataci na povrchu epitelu . Tento objev vytvořil fyziologické spojení mezi plícemi , slinivkou břišní a potními žlázami . Společným odkazem vysvětlujícím poškození různých orgánů nebyl samotný hlen , ale abnormality elektrolytů . V roce 1983 Quinton, sám trpící cystickou fibrózou, ukázal, že nepropustnost pro chlór, kterou našel v potních žlázách, byla příčinou zvýšení elektrolytů v potu. To bylo považováno za hlavní krok k pochopení nemoci.
Zbývalo lokalizovat a identifikovat gen, jehož mutace způsobuje cystickou fibrózu, což byl obtížný úkol, protože v té době byla známa pouze klinická semiologie , autosomálně recesivní způsob přenosu a anomálie přenosu chloru. Vzhledem k absenci jakýchkoli znalostí o defektním proteinu , a tedy ani o žádném identifikovaném chemickém markeru , byla použita nedávná technika pozičního klonování - nebo reverzní genetika , která umožňuje identifikovat gen bez znalosti proteinu, který kóduje. Tato metoda spočívá ve statistických analýzách genetické vazby ve stanovení oblasti chromozomu, ve které je gen s vysokou pravděpodobností nalezen, za účelem jeho sekvenování a studia exprimovaných genů. Gen pro cystickou fibrózu je prvním genem, který byl klonován pouze analýzou vazby.
V roce 1985 Eiberg a kol. našel souvislost mezi enzymem paraoxinázou (PON) a genem CF studiem rodin, kde bylo více než jedno postižené dítě. Ve stejném roce Tsui a kol. , po studiích na hybridních myších, lokalizoval gen na dlouhém rameni chromozomu 7 díky markeru RLFP spojenému jak s paraoxinázou, tak s cystickou fibrózou.
V roce 1989 byl gen účastnící se cystické fibrózy izolován týmy Lap-Chi Tsui, Collins a Riordan. Genetická anomálie na počátku onemocnění je konečně objevena, jedná se o mutaci genu umístěného v 7q31 a obsahujícího 27 exonů nazývaných cystická fibróza ( CF ) kódujících transmembránový protein zvaný transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy ( CFTR ) složený z 1480 aminokyseliny. Teprve o něco později byly přineseny důkazy o tom, že CFTR byl skutečně chlorovým kanálem. Objev genetické anomálie následně umožnil přidat do diagnostického protokolu genotypizaci a zvážit genovou terapii .
V 1940 se onemocnění byl viděn jako především nutriční problém s nedostatkem vitamínu A . Řízení spočívalo hlavně v stravě bohaté na bílkoviny, intramuskulárních injekcích vitaminu A ve vysokých dávkách, pankreatických extraktech a inhalacích penicilinu . V roce 1945 doporučila Dorothy Andersen „dietu s nízkým obsahem tuku a vysokým obsahem bílkovin, s volným podílem zeleniny, ovoce a cukrů a mírným omezením škrobů. Suplementace vitamínem A je nezbytná a jsou přidány pankreatické komplexy a vitamin B “. Upřesňuje, že aby byla dieta účinná, musí být zahájena brzy. V tomto okamžiku byla doba přežití krátká, 64% z 28 pacientů v řadě Mayo Clinic nedosáhlo věku 7 let. První antibakteriální léčivo, sulfonamid prodávaný pod názvem Prontosil , byl k dispozici v roce 1934 a penicilin v injekční formě v roce 1944 . Následovala další antibiotika, která hrála zásadní roli v léčbě pacientů. K tomuto datu byl hlavním patogenem Staphylococcus aureus a mnoho kmenů bylo stále citlivých na penicilin. V roce 1946 Di Sant Agnese a D. Andersen napsali, že zlepšení prognózy během tohoto desetiletí bylo způsobeno „vhodným režimem zahájeným rychle a nepřetržitým pokračováním, užíváním sulfadiazinu během období chronického kašle a nebulizací penicilinu“
V padesátých letech byl osud postižených dětí stále považován za beznadějný, ale ve Spojených státech a Velké Británii bylo vytvořeno několik center specializujících se na péči o cystickou fibrózu. Posturální drenáž je pak jedním z tradičních způsobů léčby ve fázi bronchiektázie a v roce 1950 navrhuje Young zahájit ji ihned po stanovení diagnózy. Účinek bronchodilatancií byl popsán v roce 1959. V roce 1955 Shwachman podrobně popsal způsob léčby, který položil základy moderní léčby: včasná diagnostika, aktivní a časná léčba plicní infekce a monitorování a udržování plicní infekce. Během tohoto desetiletí se objevují další antibiotika. Již v roce 1951, zatímco bakterie Staphylococcus aureus byly obvykle přítomnými bakteriemi, jsme zaznamenali zvýšení frekvence Pseudomonas aeruginosa , které bylo přičítáno prodloužené léčbě antibiotiky, avšak postupně se projevila výhoda agresivní léčby antibiotiky. V roce 1952 Shwachman oznámil výskyt rezistence S. aureus na terramycin a napsal, že aerosoly penicilinu a streptomycinu jsou užitečné. V roce 1958 Shwachman a Kulczycki publikovali první revizní článek z velkého specializovaného centra, ve kterém popsali svůj systém klinické klasifikace a zaznamenali zlepšení prognózy postižených dětí a zvýšení frekvence přežití do věku. Úmrtnost nemocných dětí s mekoniovým ileem je pak vždy vyšší než 50%, ale je výrazně zlepšena chirurgickou metodou ileostomie popsanou v roce 1957 Bishopem a Koopem. Právě v roce 1955 poskytl Normanův londýnský tým objektivní důkaz účinnosti léčby pankreatickými enzymy.
V 60. letech umožnilo vytvoření národních organizací věnovaných této nemoci přístup ke spolupráci mezi lékařskou komunitou a rodiči a pacienty. Tak byla v roce 1955 vytvořena americká národní CF Research Foundation (která se později stala CF Foundation ), kanadská CF Foundation v roce 1959, UK CF Research Foundation Trust v roce 1964 a International Cystic Fibrosis Association v roce 1965 v Paříži. Přežití pacientů zůstává velmi nejisté, většina z nich umírá v dětství, dětství nebo dospívání, po bolestivých letech chronických nemocí. „ Terapie stanem na mlhu “ byla v té době populární formou léčby ve Spojených státech, kde měl spát pod jemnou mlhou, aby snížil viskozitu sekrecí a zlepšil jejich respirační stav. Jeho účinnost však nebyla uznána a léčba byla zdiskreditována počátkem sedmdesátých let. Povzbuzující výsledky nicméně pocházejí z Londýna, v roce 1969 David Lawson jako první naznačil, že pokračující antistafylokoková antibiotická profylaxe by mohla zlepšit přežití a v roce 1972 píše, že „rychleji diagnostika prostřednictvím vylepšeného novorozeneckého screeningu je zásadní, protože v současné době je diagnóza stanovena ve stadiu, kdy již existuje poškození plic. „ Margaret Means v roce 1972 rovněž uvedla snížení úmrtnosti u dětí do 5 let na polovinu ze 14% na 6,5% díky antistafylokokovým antibiotikům dostupným od roku 1957. Píše se v ní, že „ intenzivní léčba a kontrola infekce od raného dětství mohou zabránit většině u těchto pacientů se v dětství stalo respirační selhání. "
V 70. letech došlo k mnoha pokrokům, zejména v chirurgii novorozence a lékařské péči; ventilace novorozenců je možná a postupně se zlepšuje. Toto desetiletí bylo poznamenáno rostoucím zájmem o chronické výživové problémy, které se objevují s prodloužením přežití pacientů. Obecný přístup byl poté restriktivní a rigidní, poté jsme doporučili příjem maximálně 30 až 40 g tuku denně, 200 kcal / kg / den a 4 až 5 g bílkovin / kg / den “. „Allanova dieta“ určená ke zlepšení vstřebávání ve střevě a stavu výživy pacientů se ukázala jako účinná, ale ukázala se jako příliš náročná a příliš drahá na to, aby se mohla běžně používat. Objevily se gastrorezistentní pankreatické enzymy a došlo k významnému pokroku umožňujícímu normální příjem tuku, a proto u většiny pacientů zvýšený příjem energie. V roce 1978 se objevil článek podporující hypotézu, že dobrý stav výživy je spojen s lepší prognózou. Během tohoto desetiletí byla popsána nechirurgická léčba mekonia ileus gastrografinovým klystýrem, byla popsána patogenní role Burkholderia cepacia, jejíž nebezpečnost a nakažlivost vedly k radikálním změnám v praxi. Klinické a sociální návyky pacientů a to závažnost infekce P. aeruginosa a zásadní prognóza jsou spojeny, což je pozorování, které vedlo k dánskému protokolu tříměsíční intravenózní léčby antibiotiky. Pokrok je tak důležitý, že pohled lékařů na tuto chorobu se postupně mění. V roce 1974 publikoval Crozier článek s názvem „Cystická fibróza - ne tak fatální nemoc“. V roce 1981 Norman oznámil, že začíná nová éra a že je „čas přestat používat termín„ nejsmrtelnější genetická nemoc “. "
V 80. letech došlo k významnému vědeckému pokroku v porozumění této nemoci, ale bez větších dopadů na léčbu pacientů. V roce 1983 byla předporodní diagnostika k dispozici rodinám, které již měly postižené dítě. V roce 1984 článek Australana Petera Phelana zdůraznil, že péče ve specializovaném centru je jedním z hlavních faktorů lepšího přežití pozorovaného u pacientů z Nového Jižního Walesu ve srovnání s pacienty z Anglie a Nizozemska. . Po tomto pozorování následovalo vytvoření řady center specializujících se na léčbu cystické fibrózy, zejména ve Velké Británii. Dramatické zlepšení pozorované po základní léčbě sestávající z 2 týdnů intravenózní antibiotické terapie, fyzioterapie, nutriční podpory a adekvátních dávek pankreatických enzymů tlačilo mnoho rodičů do těchto center. Intravenózní antibiotika se stala ústředním bodem léčby chronické infekce P. aeruginosa , která postihuje prakticky všechny pacienty. Tváří v tvář zhoršení, které nevyhnutelně následuje po ukončení léčby antibiotiky, zavádí dánské specializované centrum v Kodani systematické čtvrtletní léčebné protokoly o dvoutýdenní intravenózní léčbě antibiotiky, což vede k působivému zlepšení přežití jejich pacientů. Aby se zlepšila kvalita života a snížily náklady, postupně se vyvíjí i.v. antibiotická léčba doma. Po článku Margaret Hodsonové z roku 1981, ve kterém popisuje, že nebulizace gentamicinu a karbenicilinu dvakrát denně umožňují stabilizovat pacienty s opakujícími se infekcemi P. aeruginosa , zažívají nebulizace antibiotiky značný zájem. V roce 1985 Littlewood poznamenal, že nebulizace kolomycinu může vymýtit infekci P. aeruginosa a zabránit její chronizaci, až do té doby považována za nevyhnutelnou. Zásadním průlomem pro pacienty v konečném stadiu byla první transplantace srdce a plic provedená v roce 1984 v Harefield ve Velké Británii a Chapel Hill v USA. Následně se stala populárnější bipulmonální translace. Žijící dárci byli využíváni zejména ve Spojených státech kvůli nedostatku dárců orgánů.
V tomto desetiletí došlo také k významnému pokroku ve výživě. Ukazuje se, že pacienti s normálním příjmem tuku mají lepší příjem energie, lepší stav výživy a lepší růst. Dalším významným pokrokem je objev nových přípravků s kyselinovzdornými enzymy, směsi pankreatických substitučních enzymů s amylolytickou, lipolytickou a proteolytickou aktivitou. Gastrorezistentní potahová léková forma zachovává enzymatickou aktivitu, dokud nedosáhne jejuna. Tyto přípravky byly uváděny na trh pod speciálními názvy Pancrease a poté Creon. Ve Francii je k dispozici pouze tato poslední specialita (Solvay-Pharma, vlastník značky do roku 2018). Mnohým praktikům je postupně jasné, že omezení tuku je nyní zřídka indikováno, pokud jsou k dispozici adekvátní dávky pankreatických extraktů. V případě podvýživy, pokud se intravenózní parenterální výživa v krátkodobém výhledu ukáže jako řešení, není její realizace snadná a enterální výživa nasogastrickou sondou nebo gastrostomií postupně získává na síle.
Na počátku 90. let následovala po identifikaci genu CFTR vlna nadšení a někteří pacienti věřili, že byla objevena léčba. Zvířecí modely jsou vytvářeny s mutovanými myšmi, což umožňuje in vivo výzkum funkce genu. Probíhají studie genetické substituce a přestože je pokrok pomalý, Davies očekává v roce 2001, že genová terapie bude realitou během 5 až 10 let. Studovány jsou také alternativní nebo doplňkové farmakologické léčby určené ke zlepšení funkce CFTR. Objevují se centra specializující se na péči o dospělé s cystickou fibrózou. S příchodem medicíny založené na důkazech prošla veškerá léčba, tradiční i nedávná, pod kontrolou: intravenózní antibiotika, bronchodilatancia a inhalační steroidy se zdají být užitečné, mukolytický Pulmozyme je účinný při zlepšování respiračních funkcí, P. aeruginosa může být vymýcena včasnou léčbou a výhody chronické infekce z dlouhodobé léčby inhalačními antibiotiky a čtvrtletních cyklů intravenózních antibiotik. Bylo zjištěno, že orální steroidy jsou příliš toxické po delší dobu. Rovněž jsou přehodnocovány různé fyzioterapeutické techniky , které v roce 2002 vedly k doporučení CF Trust . Zdůrazňujeme rizika přenosu infekčních agens, jako jsou Burkholderia cepacia a Pseudomonas aeruginosa, mezi pacienty, což vede k zániku setkání a skupin pacientů, což zásadně mění jejich společenský život.
Cystická fibróza je nejčastějším genetickým onemocněním u dětí kavkazského typu , tj. Potenciálně závažnými genetickými chorobami od dětství.
Poté, co byly vyhodnoceny po dlouhou dobu na 1 / 2500 v Evropě a Severní Americe , to postihuje asi jeden v 3500 porodů a četnosti heterozygotů , zdravých nositelů nákazy, je asi 1 / 25 , nebo 4%. O obecné západní populace.
Cystická fibróza je přítomna ve všech populacích světa, ale s variabilní prevalencí . U černošské populace je velmi málo případů a u asijských ještě méně případů. Respektive incidence při narození - počet nových případů pozorována v daném období a počet obyvatel - a četnost heterozygotů je na Středním východě o 1 / 4400 a 1 / 33 , v hispánské populace o 1 / 8500 a 1 / 46 mezi černí Američané a Afričani z 1 / 20000 a 1 / 70 a mezi Asijci o 1 / 32400 a 1 / 90 .
Prevalence - počet případů přítomných v daném čase v dané populaci - cystické fibrózy, stejně jako to nějakého vzácného onemocnění, je obtížné odhadnout přesně. Prevalence v Evropě se odhaduje na 8 až 12 případů na 100 000 obyvatel. Nadace Cystická fibróza odhaduje počet pacientů ve Spojených státech amerických na přibližně 30 000 dětí a dospělých a celkový počet pacientů na celém světě na 70 000.
Ve Francii existuje systematický neonatální screening na cystickou fibrózu od roku 2002 , který umožnil přehodnotit výskyt onemocnění v této zemi. To by bylo téměř dvakrát nižší než předchozí odhady, při asi novorozence v 4600 porodů, nebo frekvence heterozygotů ve výši přibližně 1 do 35. výskyt se pohybuje v závislosti na oblasti 1 / 2500 v severozápadu do 1 / 10000 v jihovýchodní. Existuje přibližně 5 000 až 6 000 lidí s cystickou fibrózou a 2 miliony zdravých heterozygotních nosičů.
V Kanadě má toto onemocnění jeden z 3600 novorozenců. 50% případů je diagnostikováno před dosažením věku 6 měsíců. Ve stejné zemi každý týden umírá osoba s tímto onemocněním .
Poměr pohlaví se blíží 1, což znamená, že muži a ženy jsou touto chorobou postiženi se stejnou frekvencí. Na druhou stranu je útok často závažnější u žen.
Cystická fibróza postihuje hlavně lidi evropského původu. Pokud onemocnění, monogenní, protože je způsobeno jediným recesivním genem, postihuje 1 novorozence z 2 000 až 3 000, odhaduje se, že 4% této populace jsou zdravým nosičem . Zdravý pár nosičů má potom šanci na čtvrté dítě mít nemocné dítě. V této populaci představuje mutace p.Phe508del (AF508, F508del), která blokuje zrání proteinu CFTR , 66% případů. Proto máme pole charakterizované:
Tato tabulka evokuje případ pozitivně vybrané recesivní dědičné nemoci, jako je srpkovitá anémie , u níž zdravé nosiče - mnohem početnější než pacienti - měly prospěch z selektivní výhody, a proto byly upřednostňovány před nosiči (v případě srpkovitá anémie, selektivní výhodou je odolnost proti malárii ).
Protože toxin cholery vyžaduje správné fungování proteinu CFTR, někteří autoři předpokládali, že heterozygotní nositelé genu CF mají prospěch ze zvýšené rezistence na choleru nebo jiné formy infekčního průjmu. Tato hypotéza nebyla původně potvrzeno, než se dostane v roce 2010 byla provedena studie u University of baskické která potvrdila hypotézu, podle které se p.Phe508del mutace (ztráta 508 tého amino protein kyselina) chráněn také proti sekreční průjem ( zejména cholera ).
V roce 2018 pokračovaly ve studiu datování této mutace Emmanuelle Génin z University of Brest a Philip Farrell z University of Wisconsin . Ukázali, že:
Obyvatelé kultury Campaniform byli pastevci a jedli mléčné výrobky. Pravděpodobně kvůli hygienickým problémům spojeným se skladováním mléka měli zdraví nositelé mutace výhodu. Bez této výhody by mutace měla zmizet.
Další hypotézyJako příčina heterozygotní výhody spojené s genem CF byla navržena rezistence na různé infekční nemoci :
CFTR gen , cystická fibróza transmembránové vodivost regulátor , kóduje syntézu o proteinu zvaného CFTR, funkce, která je nezbytná k tělu. Tyto mutace v tomto genu jsou zodpovědné za cystické fibrózy a kongenitální aplázie vas deferens. Jedná se o velký gen složený z přibližně 250 000 párů bází rozdělených do 27 exonů a kódujících mRNA o velikosti 6,5 kb . Nachází se na lokusu 7q31.2, v oblasti q31.2 dlouhého ramene chromozomu 7 .
Mutace v genu CFTRV roce 2011 došlo v genu CFTR k více než 1900 mutacím.
Většina mutací v genu CFTR jsou bodové mutace. Nejčastější jsou missense mutace (42%), následované mikroinzercemi a mikrodelecemi (24%), nesmyslné mutace (16%), sestřihové mutace (16%) a nakonec delece aminokyseliny (2%). Uvádí se také několik velkých výmazů.
Mutace v genu CFTR jsou seskupeny do 6 tříd podle funkčních důsledků, které způsobují. Některé mutace způsobují kvantitativní nebo kvalitativní abnormality v proteinu CFTR:
Nejčastější mutací je mutace „Delta F508“ (AF508), která spočívá v deleci tří nukleotidů na desátém exonu genu, což vede k eliminaci aminokyseliny, fenylalaninu , v poloze 508. Tato mutace se nachází v téměř dvě třetiny případů se značnými odchylkami v závislosti na studovaných populacích, takže v Evropě najdeme distribuční gradient ve směru severozápad / jihovýchod, například 88% DF508 v Dánsku, 81% v Bretani a 50% v Itálii. Pouze čtyři další mutace, kromě AF508, představují více než 1% případů, jsou to G542X, G551D, N1303K a W1282X. Všechny ostatní mutace jsou vzácné, ne-li výjimečné, detekovány pouze v jedné rodině.
Nejběžnější mutace v kavkazských populacích jsou:
Název mutace | Frekvence | Název mutace | Frekvence | |
---|---|---|---|---|
ΔF508 | 66,0% | R553X | 0,7% | |
G542X | 2,4% | 621 + 1G | 0,7% | |
G551D | 1,6% | 1717-1G | 0,6% | |
N1303K | 1,3% | R117H | 0,3% | |
W1282X | 1,2% | R1162X | 0,33% |
Nalezené genotypy jsou:
Dvojice mutací | Frekvence |
---|---|
ΔF508 - ΔF508 (homozygotní) | 50% |
ΔF508 - jiná mutace (složený heterozygot) | 40% |
jiná mutace | 10% |
Existuje určitá souvislost mezi mutací ( genotyp ) a klinickými projevy nemoci ( fenotyp ). Velmi velká variabilita projevů a závažnost tohoto onemocnění souvisí s mnohonásobnými mutacemi genu CFTR.
Penetrace je obvykle 100% v homozygotů s těžkými mutací, ale závažnost onemocnění zůstává proměnná s mírnější formy bez pankreatickou nedostatečností nebo mírné onemocnění dýchacích cest.
Homozygotní stav AF508 / AF508 je spojen s klasickou formou onemocnění se zvýšením elektrolytů v potu, pankreatickou nedostatečností a často závažným poškozením plic. Některé mutace způsobují více funkčních poruch než jiné, takže epidemiologické studie ukazují odlišnou úmrtnost v populacích s různými mutacemi. Mutace AF508 / R117H, AF508 / AI507, AF508 / 3849 + 10kbC- → T a AF508 / 2789 + 5G- → A mají tedy nižší úmrtnost než homozygoti AF508. A mutace AF508 / R117H, AF508 / AI507, AF508 / 3849 + 10 kbC- → T, AF508 / 2789 + 5G- → A a AF508 / A455E mají oslabené fenotypové projevy.
Právě u funkce pankreatu je korelace genotyp / fenotyp nejzřetelnější, pankreas může vykazovat léze velmi proměnlivé závažnosti v závislosti na mutacích, zatímco závažnost poškození plic může být velmi odlišná u subjektů se stejným genotypem CFTR, dokonce i v rámci stejná rodina. Tato fenotypová variabilita postižení dýchacích cest může být způsobena genetickými faktory odlišnými od genu CFTR nebo faktory prostředí. Heterozygoti AF508 / A455E tedy mají lepší plicní funkci než homozygoti AF508; protože tato mutace je spojena se zachovanou funkcí pankreatu, mohla by být menší závažnost poškození plic důsledkem lepšího stavu výživy.
CFTR protein ( cystická fibróza transmembránový regulátor vodivosti ), kódovaná genem CFTR, je transmembránový protein o 1480 aminokyselinách s molekulovou hmotností o 168 kD .
Molekula CFTR se skládá z 5 domén, dvou hydrofobních transmembránových domén ( membránové domény , MSD ), z nichž každá obsahuje šest transmembránových segmentů v alfa šroubovici , dvou hydrofilních domén interakce s nukleotidy ( domény vázající nukleotidy , NBD ) a jedné cytoplazmatické domény regulace ( regulační doména , R ) kódovaná exonem 13 a obsahující mnoho nabitých zbytků a většinu potenciálních fosforylačních míst.
Molekula se nachází na apikální pól epitelových buněk a chová jako iontový kanál umožňujících chlorid , thiokyanát iontů do projít přes elektrochemického gradientu (sekundární aktivní transport, kreslení energii z elektrochemického gradientu příznivé ke vstupu iontů sodíku v buňce udržované aktivitou sodno-draselné pumpy ). Aktivace kanálu závisí na mnoho jevů fosforylace regulačního domény (R) a hydrolýza po dosažení adenosintrifosfát (ATP) molekuly na domény interakce s nukleotidy. Hydrolýza NBD v situaci N-terminálu umožňuje otevření selektivního transmembránového kanálu pro chloridové ionty. Hydrolýza ATP na C-terminální doméně NBD vede k jejímu uzavření.
Kromě funkce chlorových kanálů reguluje protein CFTR také další kanály, jako je odchozí usměrněný chlórový kanál, epitelový sodíkový kanál a dovnitř usměrněné draselné kanály. Byly také popsány další funkce, které nesouvisejí s regulací kanálu, jako je transport ATP, modulace exocytózy a jevů endocytózy, regulace pH intracelulárních organel. Díky tomu je protein CFTR multifunkční protein.
Mutace genu pro cystickou fibrózu způsobuje poruchu v syntéze transmenbránového regulátoru vodivosti proteinu cystické fibrózy nebo CFTR (rodina ATP Binding Cassette), což je membránový protein podílející se na tvorbě iontového kanálu selektivního k aniontům a hlavně chloridům .
Nedostatek syntézy bílkovin vede k deficitu extracelulárního chloru, thiokyanátu, a proto k nedostatečné hydrataci hlenu, hyperviskozitě epiteliálních sekrecí spojené s přehnanou reabsorpcí vody sekundárně k buněčné retenci chlorového iontu a neprochodu sloučenin nezbytné pro imunitní obranu plic. Hypotiokyanitovou sloučeninu tedy nelze vyrobit, protože nedostatek thiokyanátu se nepřenáší pomocí CFTR, přičemž duoxové proteiny jsou inhibovány Pseudomonas aeruginosa , což je přístup ověřený dvěma evropskými a americkými lékařskými agenturami.
Porucha funkce exokrinních žláz je patrná zejména v plicích , slinivce břišní a játrech . Poškození trávením je nejstarší a první historicky popsané.
V pankreatuTyto enzymy těchto pankreatu , jako je lipáza a trypsin , které se používají pro trávení jsou slabě vylučovány do střevního lumenu, protože pankreatických kanálky ucpat kvůli příliš hustou sekreci a významné fibrózy. Enzymy pak přímo napadají pankreatickou tkáň a přispívají k fibróze. Cysty se mohou nakonec tvořit. Když jsou funkce pankreatu významně narušeny, mluvíme o pankreatické nedostatečnosti.
Pankreas je ovlivněn exokrinní a endokrinní funkcí dvěma způsoby:
Viskozita žluči se zvyšuje poruchami funkce proteinu CFTR biliárních epiteliálních buněk. Potrubí, která vedou žluč, se zablokují kvůli této příliš husté tekutině. Opakování těchto překážek vede k jevům lokalizované cirhózy a hepatomegalie .
Obvyklé následky biliární cirhózy jsou u pacienta s cystickou fibrózou stejné jako u zbytku populace. Hypertenze v portální žíle , gastrointestinální krvácení a hepatocelulární selhání mohou vést k transplantaci jater .
Na úrovni plicPovrch kapaliny obložení bronchiální strom se skládá z vody a hlenu. Kanály CFTR se používají k aktivní sekreci chloru směrem k této kapalině, interagují s absorpčními kanály sodíku, aby omezily svou práci. Tento pohyb chloru způsobuje pohyb sodíku a vody. Toto vylučování vody umožňuje hydratovat povrchovou tekutinu průdušek a udržovat ji reologické vlastnosti vhodné pro účinnou mukociliární clearance . Mukociliární clearance je tok povrchové tekutiny nesený vlasovými buňkami bronchiálního stromu. Evakuace této kapaliny umožňuje eliminovat prach a infekční agens směrem do trávicího systému.
Funkční poškození kanálů CFTR vede k dehydrataci povrchové tekutiny průdušek. Změny ve vlastnostech hlenu, a zejména zvýšení jeho viskozity, což znesnadňuje jeho evakuaci pomocí řas, vede k chronické obstrukci průdušek a také k neevakuaci prachu a bakterií. Kromě toho jsou antibakteriální vlastnosti hlenu sníženy. Všechny tyto prvky podporují výskyt časné infekce, která se rychle stává chronickou a je spojena s výraznou zánětlivou reakcí.
Postupem času kolonizují dýchací cesty stejného pacienta různé bakterie. Velká studie publikovaná v roce 2000 provedená na 1 000 dětech do 2 let nalezla na bronchoskopických vzorcích 19% Haemophilus influenzae , 42% Staphylococcus aureus , 29% Pseudomonas aeruginosa , 7% Stenotrophomonas maltophilia a méně než 1% Burkholderia cepacia . Někdy se vyskytují další infekční agens, bakteriální, virové nebo plísňové. Zpočátku kolonizují a infikují plíce banální bakterie, jako je Haemophilus influenzae a Staphylococcus aureus , poté dochází ke kolonizaci Pseudomonas aeruginosa , což představuje bod obratu ve vývoji respiračních onemocnění. Opakované užívání antibiotik, jakož i dalších, dosud neurčených a souvisejících se samotným onemocněním, podporuje kolonizaci průdušek Pseudomonas aeruginosa, obecně rezistentní na běžně užívaná antibiotika. Tato bakterie je výjimečná u lidí bez cystické fibrózy.
Existuje zánět bronchiálního epitelu, jehož mechanismy nejsou plně pochopeny. Zatím není jasné, zda je tento zánět přímo způsoben bakteriální kolonizací hlenu. Patofyziologické studie se zaměřují na další funkce proteinu CFTR, o kterém se předpokládá, že má roli v regulaci zánětu, a dokonce roli v ničení Pseudomonas aeruginosa .
Zánět a chronická infekce nakonec udržují začarovaný cyklus a vedou k degradaci plic poškozením plicní tkáně, což vede k obrazu chronické obstrukční plicní nemoci .
Cystická fibróza je onemocnění epiteliální tkáně exokrinních žláz těla. Tato tkáň se vyskytuje v mnoha orgánech, například dýchacích cest ( průdušek , nosních dutin, atd), v pankreatu , v játrech a žlučových cest , v tenkém střevě , v chámovodu U mužských pohlavních orgánů , v potních žláz v kůži . .
Závažnost klinického obrazu se liší podle mutací genu CFTR, ale také podle dalších genetických a environmentálních faktorů. Přirozená anamnéza onemocnění je proto velmi variabilní a pohybuje se od časného úmrtí v kojeneckém věku postupným zhoršováním plicní obstrukce s bronchiektázií až po pankreatickou nedostatečnost s progresivní obstrukční plicní chorobou během dospívání a zvýšením frekvence hospitalizací po respiračním poškození v rané dospělosti.
Nejčastější klinickou formou jsou poruchy dýchání (chronická bronchitida), poruchy trávení (steatorea, zácpa) a poruchy plného růstu.
Plicní projevy zůstávají hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti . Existuje chronický zánět průdušek s bakteriální superinfekcí, který udržuje začarovaný kruh a je příčinou zhoršení plicního stavu. První choroboplodné zárodky kolonizující dýchací cesty jsou Haemophilus influenzae a Staphylococcus aureus , v pokročilejším stádiu pak Pseudomonas aeruginosa (pyocyanový bacil) .
Přirozenou anamnézou onemocnění plic je postupné zhoršování stavu dýchání, postupné vzplanutí, počínaje příznaky jako kašel a sputum, které vedou k závažnému respiračnímu selhání nebo dokonce k chronickému cor pulmonale .
Prvními respiračními projevy jsou chronický nebo opakující se kašel - zpočátku suchý - někdy paroxysmální a může vést ke zvracení, poté mastnému a případně hnisavému, sputu a dýchacím obtížím, ke kterým dochází při zhoršení respiračních funkcí. Epizody chronické bronchitidy se vyskytují u dětí a progresivně vedou k lézím bronchiálního stromu vedoucím k bronchiektázii .
Jakmile je respirační onemocnění dobře zavedené, mohou se u pacientů objevit bolesti na hrudi, rekurentní pneumonie , atypické formy astmatu a opakované sípání . Epizody pneumotoraxu nebo hemoptýzy mohou být životu nebezpečné. Všechny tyto projevy jsou plicní komplikace a někdy mohou být počátečními příznaky onemocnění.
Poškození plic se postupně zhoršuje s tvorbou abscesů a cyst a fibrózou plicního parenchymu v blízkosti dýchacích cest, což vede k závažnému respiračnímu selhání .
Při klinickém vyšetření pacienta můžeme najít digitální hippokratismus nebo hrudní dystrofii s časným nástupem a indikující chronickou obstrukční plicní nemoc. Auskultace se liší v závislosti na postižení plic, může být normální nebo najít sykavky nebo průdušky.
Na rentgenu hrudníku najdeme nespecifické bronchiální a alveolární obrazy, jako je peribronchiální zesílení, plicní distenze s emfyzémem, atelektáza, alveolární fokus, známky bronchiektázie.
Projevy se objevují již v novorozeneckém období ve formě mekoniového ileu, který se vyskytuje u 10 až 20% dětí s tímto onemocněním a lze je diagnostikovat morfologickým ultrazvukem, který ukazuje existenci intestinální hyperechogenity. Tento mekoniový ileus odpovídá akutní nízké neonatální střevní obstrukci, která u novorozence vede k nepřítomnosti emise mekonia spojené se zvracením a nadýmáním. Klystýr umožňuje evakuaci viskózní obstrukční mekonia.
Syndrom distální střevní obstrukce (DISS), který snáze postihuje děti, je obstrukcí tenkého střeva, která napodobuje apendikulární krizi .
Gastroezofageální reflux je běžné u dětí, někdy se zvýšil o manévry hrudní fyzioterapii a chronického kašle. Tento reflux se s věkem dítěte nezlepšuje na rozdíl od většiny gastroezofageálního refluxu.
Výhřez konečníku je častější u CF kojenců a odůvodňuje zavedení testu potu. Je upřednostňován větším objemem stolice, podvýživou a zvýšeným nitrobřišním tlakem při kašli a defekaci.
Stenóza kolika může být v pankreatické enzymu při předávkování. Gastrointestinální krvácení komplikuje hepato-biliární projevy.
Hepato-biliární projevyHepato-biliární postižení u cystické fibrózy je časté, ale progreduje do biliární cirhózy pouze v 10 až 15% případů. To má za následek zvýšení viskozity žluči a poté překážku v evakuaci žluči v jaterních kanálech směrem ke žlučníku . Důsledkem je výskyt novorozenecké retenční žloutenky (žluté zabarvení kůže a sliznic), což je odrazem nárůstu nekonjugovaného bilirubinu v krvi. Biologicky je zaznamenán současný vzestup transamináz a γGT .
Biliární cirhóza multifokální je komplikováno tím, že stejně jako je cirhóza společného s nástupem portální hypertenze a krvácení do zažívacího traktu, je selhání jater a epizodami dekompenzace otoky a ascitem.
Žlučník je často atrofická a žlučníku litiáza někdy může být také zjištěno , nejčastěji asymptomatická, ale které mohou zhoršit podkladové slinivky patologie .
Pankreatické projevyNedostatek exokrinního pankreatu je přítomen u velké většiny pacientů, v 90% případů. Je zodpovědný za nedostatečnou absorpci tuků (esenciálních mastných kyselin), bílkovin a vitamínů rozpustných v tucích ( A , D , E , K a někdy rozpustných ve vodě, jako je B12 ). Malabsorpce tuků vede k chronickému mastnému průjmu (charakterizujícímu steatorea ) s nadýmáním břicha a udrženou chutí k jídlu, což kontrastuje s hypotrofií hmotnosti a potom výšky. Zhoršená absorpce vitaminu D vede ke špatné mineralizaci kostí a riziku křivice a zlomenin . Mezi další projevy malabsorpce patří nedostatečný růst, opožděná puberta, anémie , poruchy nedostatku (vitaminů, stopových prvků a minerálů).
Někdy lze pozorovat akutní nebo chronickou pankreatitidu , častěji u pacientů se zachovanou funkcí pankreatu.
Cukrovka závislá na inzulínu , odráží poškození funkce endokrinní slinivky břišní, sekundární ke zničení ostrůvků fibrózou a funkčními abnormalitami v sekreci inzulínu. Tento diabetes se liší od autoimunitního diabetu 1. typu. Ovlivňuje mezi 13 a 16% pacientů, její prevalence stoupá s věkem a s ženským pohlavím. Střední věk objevování je 20 let. Nevyvíjí se u pacientů bez pankreatické nedostatečnosti.
Genitální projevy cystické fibrózy se stávají stále důležitějším problémem zlepšování přežití a touhy po dětech pacientů.
U žen nacházíme subfertilitu způsobenou změnami cervikálního hlenu , avšak těhotenství žen s cystickou fibrózou již není vzácná.
U lidí je sterilita zjištěna oboustrannou atrézií chámovodu . Objev této anomálie během vyšetřování neplodnosti páru by měl také systematicky hledat tuto patologii. Atrofie nebo hypoplázie vylučovacího traktu spermií ( chámovodu a semenných váčků ) vede k těžké azoospermii nebo oligospermii (méně než 5 milionů spermií na ml). Složení spermií je také upraveno:
Normální | Cystická fibróza | |
---|---|---|
pH | > 8 | <7 |
Kyselina citronová | 400 - 1 500 mg / 100 ml | > 2 000 mg / 100 ml |
Kyselinová fosfatáza | 140- 290 ug / ml | 760- 1140 mg / ml |
Fruktóza | 250-720 mg / 100 ml | 30–80 mg / 100 ml |
Infekce rhinosinem jsou časté. Kvalita hlenu v dutinách je stejná jako u průdušek. Chronický zánět a infekce vedou k chronické sinusitidě a sekundárně k nosní polypóze .
Během námahy nebo vysokého tepla se mohou objevit poruchy hydroelektrolytů s dehydratací ztrátou soli. Diagnóza cystické fibrózy před tabulkou dehydratace s hyponatremií , hypochloremií a metabolickou alkalózou není neobvyklá, zejména v létě.
Kardiomyopatie pravděpodobně deficience původu může být popsána, stejně jako plicní arteriální hypertenze po chronické cor pulmonale.
Podezření na cystickou fibrózu je založeno na následujících klinických známkách, ale tento seznam není omezen:
Diagnóza je stanovena u osoby s jedním nebo více předchozími klinickými příznaky spojenými s alespoň jedním z následujících příznaků nesprávné funkce genu CFTR:
Při absenci klinických příznaků lze diagnostikovat:
Test potu je stanovení chloru obsaženého v potu pacienta a je jedním z hlavních diagnostických testů na cystickou fibrózu. Zahrnuje tři fáze: získání potu, sbírání potu a stanovení koncentrace chloridů.
Referenční metodou pro získání potu je stimulace potních žláz na úrovni vnitřní strany paže nad ohybem lokte iontoforézou s pilokarpinem : průchod slabého proudu kůží mezi dvěma elektrodami umožňuje pilokarpin - molekula s cholinergními vlastnostmi - procházet kůží, čímž stimuluje vylučování potu potními žlázami .
Zlatým standardem pro sběr jemného potu je sběr filtračního papíru, který popsali Gibson a Cooke. Mělo by být nasbíráno minimálně 100 mg potu. Minimální věk je 5 týdnů s tělesnou hmotností přibližně 4 kg . Toto bezbolestné vyšetření trvá 15 až 30 minut.
Metody používané ke stanovení koncentrace chloridů v potu lze rozdělit do tří kategorií: kvantitativní metody, které přesně měří hmotnost zachyceného potu, semikvantitativní metody, které určují koncentraci elektrolytů s přibližným odhadnutým objemem, a kvalitativní metody založené o chemických srážecích reakcích umožňuje kvalitativní odhad koncentrace chloridů.
U pacientů mají potní žlázy zvýšený obsah iontů Na + , K + a Cl - . Pro stanovení diagnózy je však testován pouze obsah chloridů, který je diskriminačnější než obsah sodíku.
Test potu, který zjistil koncentraci chloru vyšší než 60 mmol · l -1 (milimoly na litr), je považován za pozitivní a je ve prospěch diagnózy cystické fibrózy, pro potvrzení diagnózy musí být pozitivní dvakrát. Test nalezení střední koncentrace chloru mezi 40 mmol · l -1 a 60 mmol · l -1 , je nejistá, a navrhuje, diagnózu, aniž by to s jistotou, další vyšetření jsou nezbytné. Koncentrace pod 40 mmol · l -1 je normální a riziko cystické fibrózy je nízké.
Tento test je citlivý, pozitivní ve více než 90% případů cystické fibrózy. Mezi hodnotou zjištěnou během testu a závažností poškození neexistuje žádná korelace. Test neidentifikuje heterozygotní subjekty, které přenášejí nemoc, i když statisticky mají střední koncentrace.
Výsledky větší než 160 mmol l −1 nejsou fyziologicky možné a měly by souviset s technickým problémem.
Falešně pozitivní - je test pozitivní, ale osoba není nemocný - výjimečná, lze nalézt v hurler syndromu , fucosidosis, na glykogenózy typu 1, akutní adrenální insuficience, deficit alfa-1 antitrypsin , hypotyreózy , ektodermální dysplazie, diabetes insipidus , nefronofthisis, anorexie, porucha funkce autonomního nervového systému, celiakie, familiární cholestáza, hypogamaglobulinemie, hypoparatyreóza, Knutlinefelterův syndrom, mukopolteróza, podvýživa typu 1, pseudohypoaldosternonismus.
Naopak existují vzácné případy cystické fibrózy s pochybným nebo negativním testem potu. Některé mutace jsou spojeny s hraničními výsledky, jako jsou R117H, 3849 + 10kb CT, R334W nebo P67L. Velmi zřídka může být test u pacienta s prokázaným genotypem cystické fibrózy dokonce normální. Přibližně 1 až 2% pacientů má navíc koncentraci chloru nižší než 60 mmol · l -1 . V této situaci umožňuje s jistotou diagnostikovat pouze identifikace dvou mutací v genu CFTR.
Potenciální rozdíl nazálního epiteluTento test navržený Knowlesem a poté standardizovaný spočívá v měření rozdílu potenciálu (DDP) nosního epitelu a umožňuje in vivo zkoumání transepiteliálního iontového transportu. Může být používán od 6 let a je prováděn v mnoha centrech po celém světě jako součást diagnostického procesu. Měření nosní PDD je doprovázeno souvisejícími farmakologickými testy, které mají lépe odlišit nemocnou populaci od nemocné populace.
Nosní PDD nekoreluje s testováním potu nebo závažností onemocnění; a tato metoda nedetekuje heterozygotní subjekty. Základní hodnota nosní PDD je modifikována patologiemi, jako je zánět, infekce nebo nosní polypóza.
Jednotlivci s CF ve srovnání s jedinci bez CF mají:
Měření PDD u nosu s farmakologickou stimulací při hodnocení cystické fibrózy nemá žádný zájem o typické formy onemocnění, ale zajímá se o atypické klinické formy spojené s „hraničními“ testy potu.
GenotypizaceGenotypizace pro genetickou analýzu ze vzorku krve je podívat se na přítomnost abnormálního mutací v genu CFTR. Používá se hlavně během diagnostického procesu, kdy test potu není proveditelný nebo není informativní. Lze jej použít jako léčbu první linie v následujících případech:
Genetická analýza pomocí metody cílené detekce hledá nejběžnější mutace. V roce 2004 doporučila American College of Medical Genetics (ACMG) soupravy analyzující přítomnost 23 nejčastějších mutací, což umožnilo detekci v rozmezí od 57% do 97% v závislosti na studovaných populacích. Analýzu je možné dokončit pomocí dalších metod, jako je hledání přesmyků, delecí, inzercí, duplikací nebo metoda exonového skenování.
U muže s azoospermií nebo oligospermiíPátrání po hypoplazii nebo dokonce agenezí ze semenných váčků a / nebo chámovodu pomocí urolog nebo lékařské zobrazování je prvním krokem. Pokud je to pozitivní, provede se hledání mutace v genu CFTR.
Tváří v tvář klinickým prvkům připomínajícím cystickou fibrózu nastává problém s diferenciální diagnostikou u dalších onemocnění, jako jsou:
Argumenty ve prospěch systematického prověřování jsou:
Probíhá ve dvou fázích:
Děti, u nichž je prokázána genetická vada (jedna nebo dvě mutace CFTR), podstoupí potní test do jednoho měsíce od narození, aby zjistily jejich status jako nemocného nebo heterozygotního nosiče. Pokud není nalezena žádná mutace, provede se kontrola trypsinu na D21.
Všechny screeningové programy nyní používají tento spojený test TIR-DNA. Hledání mutací zahrnuje alespoň mutaci AF508, ale nejčastěji se používá souprava s 20, 30 nebo dokonce 50 mutacemi, což představuje více než 90% existujících mutací. Tyto screeningové programy ještě nejsou vytesány do kamene a vyvíjejí se, aby byly co nejúčinnější.
Ve FranciiFrancie byla první zemí, která na konci roku 2002 , během prvních 3 dnů života v porodnici, zavedla systematický screeningový program pro novorozence . Mezi koncem roku 2002 a koncem roku 2005 využilo tento program 2 717 992 novorozenců. Zvýšená IRR byla zjištěna u 18 610 novorozenců (0,7% z celkového počtu); 18 054 (98% z nich) mělo prospěch ze screeningu hlavních mutací genu CFTR; 3469 dětí (tj. 1,3 na 1 000 testovaných novorozenců) bylo odesláno do CRCM (Centrum pro reference a kompetence pro cystickou fibrózu), protože měly 1 nebo 2 mutace (n = 2003) nebo proto, že „měly na D21 přetrvávající hyperrypsinemii (n = 1466); Bylo tak diagnostikováno 621 cystických fibróz, tj. Výskyt 1 z 4 376 porodů, velmi variabilní v závislosti na oblasti (od 1/2 749 v Bretani pro nejvyšší po 1/7 077 v Midi-Pyrénées pro nejnižší). Souprava CF30 detekovala 87% mutací.
The 26.dubna 2007, Francouzský národní poradní etický výbor (CCNE) vydal stanovisko proti informacím rodičů heterozygotních dětí :
Informace týkající se heterozygotnosti by měly být vydávány pouze na žádost testovaného dítěte, které dosáhlo plodného věku, avšak s vědomím, že tyto heterozygotní děti a jejich rodiče jsou vyzváni k provedení testu potu, je obtížné tyto informace neodhalit od narození. Rovněž rodiče dětí považovaných za heterozygotní mají právo zpochybňovat svou vlastní heterozygotnost, zejména v případě, že mají v úmyslu mít děti v rámci jiného svazku.
Prenatální screeningNavrhuje se prenatální diagnostika a preimplantace, pokud genetická komise určí, že pár má 25% nebo 50 riziko, že bude mít nemocné dítě, což je případ heterozygotních párů již zjištěných během porodu „nemocné dítě“. Stále častější jsou také žádosti nízkorizikových párů (sourozenců rodičů nemocných dětí).
U heterozygotních párů lze analýzu DNA plodu pro detekci mutací biopsií choriových klků provést spolehlivě a brzy po 12 nebo 13 týdnech amenorey. Pokud to není možné molekulární analýza může praktikovat amniocentéza v 18 týdnech pro stanovení izoenzymů z alkalické fosfatázy v plodové vodě . Normální hladina eliminuje cystickou fibrózu, zatímco zhroucená hladina je sugestivní, ale není konkrétní a vyžaduje realizaci karyotypu .
Fetální intestinální obstrukce plodu objevená náhodou během ultrazvukového vyšetření by měla vést k hledání cystické fibrózy, jejíž riziko se pak odhaduje na 2 až 5%. Tuto abnormalitu lze odhalit hyperechogenicitou nebo intestinální dilatací a je sekundární vůči různým stavům, jako je mekoniový ileus, atrézie jejunoilu, syndrom mekoniové zátky, mekonium volvulus nebo peritonitida, což vše může svědčit o cystické fibróze. Nedostatek vizualizace žlučníku během fetálního ultrazvuku je také považován za varovný signál. V těchto případech je rodičům nabídnuta prenatální diagnóza.
Rutinní prenatální screening všech těhotných žen nebylo doporučeno Národní poradní etické komise pro vědy o živé přírodě a zdraví (CCNE) Ve svém stanovisku n ° 8325. března 2004který dospěl k závěru, že „prenatální screening je plně oprávněný v případě rodinné anamnézy nebo znalosti heterozygotnosti u člena páru, což je třeba podporovat v předmanželské nebo předkoncepční fázi u rizikových rodin, což může najít legitimitu v regiony s vysokou prevalencí mutovaného genu, ale to na druhé straně jeho zobecnění na celou populaci nepředstavuje jen etické, ale také vědecké, právní a ekonomické problémy. "
U těhotenství s vysokým rizikem přenosu nemoci je preimplantační diagnóza možná u párů vyžadujících medikamentózní asistovanou reprodukci au kterých byla mutace identifikována. Tato diagnóza, povolená ve Francii a Spojených státech, ale ne ve všech zemích, spočívá ve studiu DNA shromážděné z buněk embrya získaných po oplodnění in vitro . Přenášejí se pouze embrya, která nenesou mutaci nebo jsou heterozygotní.
Cílem genetického poradenství je posoudit riziko recidivy - vzhledu - nemoci v rodině s rizikem. Vyplývá to ze způsobu přenosu choroby, který je recesivní a nesouvisí s pohlavím, což znamená, že riziko recidivy je 1 ze 4, to znamená, že pokud jsou dva rodiče heterozygotními nositeli patogenní mutace genu CFTR, mají 25% riziko, že budou mít nemocné homozygotní dítě . Mají také 1 ku 4 šanci mít zdravé dítě nesoucí normální gen a 1 ku 2 šanci mít heterozygotní dítě , zdravého nositele pouze jedné abnormální alely a ne nemocného.
Riziko pro rodinné příslušníky dítěte s cystickou fibrózou Sourozenci nemocného dítětePravděpodobnost, že budou heterozygotní pro sourozence pacienta, jsou 2 ze 3. Je možné vyhledat mutaci, aby bylo možné určit genetický stav každého člena sourozenců. Tento výzkum je důležitý v rámci rodičovského projektu; pokud je zjištěn zdravý nosič, může jeho manžel také těžit z hledání mutací, aby se zjistilo, zda existuje riziko.
Potomek subjektu s cystickou fibrózouŽeny jsou plodné, ale je pro ně těžké mít dítě. Muži jsou sterilní kvůli bilaterální atrézii chámovodu a budou se muset uchýlit k technikám asistované reprodukce . Každý z potomků páru, u kterého má jeden z členů cystickou fibrózu, bude mít gen pro toto onemocnění, riziko nemoci - že bude homozygotní - bude záviset na genetickém stavu manžela pacienta; pokud nenese žádnou mutaci, riziko je velmi nízké (ale možné v případě vzácné nezjištěné mutace); pokud je heterozygotní, bude riziko 1 ku 2. Screening mutací CFTR u partnera bude záviset na jeho rodinné anamnéze a jeho náboženských a osobních přesvědčeních.
Screening na heterozygotní nosičeAby dítě mohlo mít toto onemocnění, musí být oba rodiče nositeli mutace v genu CFTR (zdraví heterozygotní nositelé), nebo vzácněji jeden rodič má toto onemocnění a druhý zdravý heterozygotní nosič. Asi dva miliony lidí jsou ve Francii zdravými nositeli mutace genu CFTR.
Pokud jsou oba rodiče zdravými nositeli mutace v genu, pak má dítě jednu ze čtyř pravděpodobnosti přenosu choroby, pokud žádný z rodičů nebo pouze jeden nenese mutaci v genu CFTR, pravděpodobnost, že jejich děti mají nenarozené onemocnění, je extrémně snížena. Detekci zdravého nosiče lze provést pouze analýzou jeho DNA pomocí molekulárního testu, protože nemá žádné příznaky. Aby se zjistilo, zda jsou rodiče páru zdravými nositeli, zejména během těhotenství, může být žena vyšetřena (protože ona je tím, kdo nejčastěji konzultuje), a v případě pozitivního testu může být test proveden následně otec.
Tato metoda však neumožňuje eradikaci choroby. Dokonce i když je prenatální test prováděn u obou rodičů a že jeden z těchto testů je negativní, nezaručuje to, že dítě nebude mít onemocnění, protože analýza DNA genu CFTR může poskytnout falešné negativy , všechny mutace genu nejsou známy (hlavní mutace F508 představuje méně než 70% případů).
Screening během dárcovství spermiíVe Francii genetici navrhují, aby nebyli systematicky vyšetřováni heterozygotní dárci, aby zůstali ve stejné situaci jako při přirozeném plození, kde není systematický screening oprávněný.
Délka života pacientů je závislá na možnostech přístupu ke zdravotní péči a zvyšuje se zlepšením péče, zejména na nutriční a respirační péče. Očekávaná délka života pacientů je srovnatelná v různých vyspělých zemích, ale ne v rozvojových zemích. Při absenci léčby je střední doba přežití 3 až 5 let.
V Kanadě v roce 1959 , střední délka života při narození bylo 4 roky; v roce 1977 byl medián života - což je věk, který by měla překročit polovina populace - 22,8 let; v roce 1987 jí bylo 28,8 let, v roce 1997 33 let a v roce 2002 37 let.
Ve Francii údaje z roku 2005 z francouzského registru cystické fibrózy, založené na studii přibližně 80% francouzských pacientů, naznačují pro období 2003-2005 průměrný věk úmrtí 24 let, průměrnou délku života při narození 47 let a medián životnost 46,7 let. Údaje z roku 2015 z francouzského registru cystické fibrózy naznačují průměrný věk úmrtí 34 let.
Mezinárodní studie zjistila, že střední věk úmrtí poklesl z 8 let v roce 1974 na 21 let v roce 1994 . Ve Spojených státech je nyní průměrná délka života u dětí narozených v roce 2006 36,8 let, což je o 5 let více než v roce 2002.
Cystická fibróza postihuje muže i ženy stejně, ale z dosud nevysvětlených důvodů je tento stav u žen často závažnější, s dřívější infekcí Pseudomonas aeruginosa , závažnějším postižením plic a poruchami výživy a průměrnou délkou života. Kratší než u mužů.
Pokrok v léčbě cystické fibrózy umožnil zlepšit kvalitu a délku života pacientů; ve Francii se tedy naděje dožití při narození zvýšila ze 7 let v roce 1965 na 47 let v roce 2005.
Hlavními cíli péče je výchova pacienta a jeho rodiny; prevence, detekce a včasná léčba bronchopulmonálních, zažívacích, renálních, ORL a kostních komplikací; udržování optimálních respiračních funkcí a výživového stavu, pravidelná psychologická podpora a celkové zlepšení kvality života.
V současné době není k dispozici žádná léčebná léčba , léková nebo genová terapie. Navrhovaná léčba je symptomatická, má zmírnit příznaky nemoci a vyžaduje multidisciplinární management s dobrou koordinací mezi různými odborníky, jako je pediatr, fyzioterapeut, dietolog nebo psycholog. V zásadě to spočívá v převzetí poškození dýchacích cest bronchiální drenáží a antibiotiky a poškození trávení a výživy doplněním pankreatických extraktů, vitamínů a kalorií.
Obzvláště těžká a náročná péče o cystickou fibrózu přináší pacientovi významná omezení, která ovlivňují kvalitu jeho života a kvality jeho rodiny a která podporují špatné dodržování léčby, což může urychlit škodlivý průběh onemocnění.
Paliativní léčba postižení dýchacích cest má dva hlavní cíle: pomoci mukociliární clearance a potlačit infekci. K tomu se používá respirační fyzioterapie, antibiotická terapie, bronchodilatační, protizánětlivá nebo mukolytická fluidizační léčba. V nejzávažnějších případech lze zvážit transplantaci plic nebo srdce-plic.
FyzioterapiePrůdušky jsou často blokovány stagnací hlenu a náchylné k trvalým bronchopulmonálním infekcím. Cílem fyzioterapie je mobilizovat a evakuovat bronchiální sekreci, poskytující okamžitý prospěšný účinek a případně omezující dlouhodobě účinky prozánětlivých mediátorů obsažených v mukopurulentní sekretech. Umožňuje také celkovou údržbu pohyblivosti kloubů a svalové práce, a tím umožňuje udržení optimálního přizpůsobení se námaze.
Zpočátku fyzioterapeut praktikuje techniky zrychlení dýchání. Rovněž převychovává kašel, aby se stal efektivnějším. Poté se pacient naučí techniky posturální drenáže a bronchiální toalety, které musí být praktikovány několikrát denně. Této bronchiální drenáži lze pomoci použitím ředidel nebo aerosolů, které zvyšují hydrataci hlenu a umožňují jejich lepší mobilizaci. Fyzioterapie je obzvláště náročná na pacienty.
Fyzioterapeut používá konvenční respirační fyzioterapeutické techniky, jako je drenáž držení těla, perkuse a vibrace, a novější techniky využívající řízení výdechového proudu, řízený kašel a pomocnou péči. Umí používat instrumentální techniky, jako jsou:
U vyšetřeného dítěte by měla být zahájena denní respirační fyzioterapie, jakmile se objeví respirační příznak, přičemž jedno denní sezení je ve stabilním stavu a dvě denní sezení během období exacerbace. Preventivní účinnost respirační fyzioterapie u vyšetřovaných kojenců nebyla dosud prokázána.
Antibiotická terapieAkutní nebo chronické bronchiální infekce a superinfekce, které budou postupně zhoršovat respirační funkce, jsou léčeny antibiotickou terapií stanovenou bakteriologickými vyšetřeními. Kultura sputa ( cytobakteriologické vyšetření sputa ) nebo vzorky krve (krevní kultura) umožňují určit hlavní postižený zárodek, posoudit rozsah kolonizace a vědět, která antibiotika budou účinná. Hlavní bakterie ( Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia ) obvykle a rychle rozvíjejí rezistenci na antibiotika. Doporučené dávky jsou také stále špatně definovány a často jsou vyšší než dávky doporučené v registraci přípravku . Není proto neobvyklé, že se používá duální intravenózní antibiotická léčba, která může být doprovázena inhalační udržovací antibiotickou terapií. Antibiotické aerosoly by měly být prováděny po dekontaminaci a podání beta-2-mimetik a rhDNázy.
Obecně se používají:
Pokud jde o terapeutickou strategii, která má být přijata ve vztahu k hlavním infekcím, poskytla Francouzská pediatrická společnost v roce 2002 následující doporučení:
Mukolytické léky (expektoranty nebo bronchiální ředidla) lze použít, aby byl hlen méně viskózní a usnadnil jeho evakuaci.
RhDNáza nebo dornáza alfa (Pulmozyme®) je rekombinantní lidská deoxyribonukleáza, podobná lidskému enzymu, který hydrolyzuje extracelulární DNA. Funguje to za 30 minut odštěpením DNA složek hlenu, což snižuje viskozitu a usnadňuje clearance související s kašlem. Jeho podávání zlepšuje funkci dýchání a snižuje počet exacerbací vyžadujících antibiotickou léčbu. Jeho klinická účinnost je nekonzistentní a rychle zmizí po ukončení léčby. Je indikován u pacientů starších 5 let s FVC vyšší nebo rovnou 40% teoretické hodnoty. Podává se rychlostí 1 až 2 nebulizací denně, které musí předcházet proximální bronchiální drenáž a poté následovat relace dýchací fyzioterapie.
BronchodilatátoryNení dostatek důkazů o výhodě bronchodilatancií při cystické fibróze, aby bylo možné doporučit jejich rutinní předpis. Tyto anticholinergika se nedoporučují, protože neprokázaly účinnost a dokonce škodlivý účinek. Tyto beta-2-agonisty může být použit během období exacerbace dlouhodobě v době stability před zahájením fyzikální terapie.
Léčba kortikosteroidyKortikosteroid orálně je indikována, pokud nedojde ke zlepšení u 14 th den v průběhu antibiotik předepsaných v souvislosti exacerbace. Mělo by to být krátkodobé, nepřesahující dva týdny, kvůli škodlivým účinkům na glykemickou kontrolu a růst, jakož i kvůli riziku podpory vzniku kolonizace Pseudomonas aeruginosa.
Inhalační léčba kortikosteroidy se nedoporučuje jako systematický předpis, protože nejsou k dispozici dostatečné studie. Je indikován v přítomnosti přidruženého astmatu.
Kyslíková terapieVe stadiu chronického respiračního selhání může být nutná kyslíková terapie (přechodná, ambulantní nebo dlouhodobá) nebo neinvazivní ventilace .
Transplantace plicPacienti s cystickou fibrózou byli původně považováni za špatné kandidáty na transplantaci plic, zejména kvůli chronické bakteriální superinfekci dýchacích cest a jejich nejistému stavu výživy. První transplantace srdce a plic u pacienta s cystickou fibrózou byla provedena v roce 1984 a mezi tímto datem a 2003 bylo v této indikaci provedeno více než 700 transplantací plic. V roce 1999 odborná komise zveřejnila konferenci o konsensu o transplantaci plic u lidí s cystickou fibrózou a dospěla k závěru, že u pacientů s cystickou fibrózou s pokročilým respiračním selháním je transplantace plic platnou terapeutickou možností.
Když tam je závažné onemocnění dýchacích cest, vyznačující se klinicky respiračním selháním pokročilý, transplantace z plic (nebo srdce a plic v některých případech) obnovit správnou funkci plic a prodloužit život pacienta, ale umožňuje, aby vyléčení nemoci.
Referenční technikou je bipulmonální transplantace a její výsledky a komplikace jsou srovnatelné s výsledky pozorovanými u jiných indikací. Většina pacientů následně dostává celoživotní trojitou imunosupresivní terapii. Z krátkodobého hlediska je hlavní komplikací infekce štěpu, ve střednědobém a dlouhodobém horizontu se jedná o chronické odmítnutí transplantace plic, které se projevuje jako vyhlazující bronchiolitida. Přežití po transplantaci plic je přibližně 70% za 1 rok, 45% za 5 let a 15% za 10 let, tato čísla se v průběhu let pomalu zlepšují.
Tým z Los Angeles provádí transplantace dvou plicních laloků s dobrými výsledky od žijících dárců ze stejné rodiny nebo nesouvisejících.
Otorinolaryngologický systémZapojení ORL je u cystické fibrózy téměř konstantní, včetně chronické sinusitidy a nosní polypózy . Neexistuje shoda ohledně léčby těchto poruch. Operace obecně nabízená tváří v tvář polypóze nezabrání časnému návratu (v průměru za 4 roky). Proto se vyvinula endoskopická chirurgie, která zlepšuje pooperační následky. Antibiotická léčba lokální instilací spojená s endoskopií by také snížila recidivu sinusitidy a potřebu konvenční chirurgie.
Některá antibiotika, zejména aminoglykosidy používané v boji proti superinfekci dýchacích cest P. aeruginosa, mají toxicitu závislou na dávce pro ledviny a vnitřní ucho ( ototoxicita ) a mohou způsobit vedlejší účinky, jako je ztráta nebo ztráta sluchu . Nástup poruchy sluchu u těchto pacientů by měl být včas detekován pravidelným audiometrickým monitorováním .
Nutriční a zažívací péčeLéčba podvýživy, zažívacích a hepatobiliárních projevů a diabetu je neoddělitelná od léčby plicních projevů, protože každý z těchto záchvatů přispívá k morbiditě a mortalitě onemocnění a může zhoršit onemocnění.
VýživaČetnost podvýživy je důležitá u cystické fibrózy bez ohledu na progresivní fázi a liší se podle studií od 15 do 44% pacientů. Zdá se, že poté se špatně vyrovná významný deficit výživy, což je ve prospěch včasné léčby podvýživy. U cystické fibrózy je podvýživa způsobena jednak sníženým příjmem (anorexie, zažívací potíže, příliš restriktivní diety, poruchy příjmu potravy), jednak zvýšenými ztrátami (nedostatek pankreatu, střevní nedostatečnost a ztráta potu a zvýšená ztráta krve). Klidový výdej energie). I když neexistují žádné rozsáhlé prospektivní kontrolované studie na toto téma, zdá se, že podvýživa tuto chorobu velmi zhoršuje. Z těchto důvodů je nutné provést vyhodnocení stavu výživy při screeningu, poté v pravidelných intervalech vyhodnocením klinických parametrů, odhadem energetické bilance, hodnocením hlavních parametrů plazmy a studiem kosti minerální stav.
U kojenců vyšetřovaných při narození může být kojení doporučeno, pokud je růst normální. U pacientů s nedostatečností pankreatu, aniž by došlo k narušení růstových křivek, se konvenční mléčné recepty zdají být docela vhodné a vybírají se ty, které mají nejvyšší obsah sodíku. Diverzifikace potraviny se provádí jako u normálních dětí, kolem 5 th - 6 th měsíc.
Denně by měl být příjem energie o něco vyšší než doporučená denní dávka (RDI), řádově 100 až 110%, což je obvykle dostatečné pro udržení normálního stavu výživy. Vyšší příjmy energie, řádově 120 až 150% RDI, jsou často zbytečné nebo je obtížné je dosáhnout orálně. K udržení dobrého růstu hmotnosti vyžaduje většina pacientů méně než 120% RDI a pouze menšina potřebuje více než 120% nebo dokonce více než 150%. Pro zajištění vyššího energetického příjmu než je doporučená denní dávka se doporučuje strava bohatá na sacharidové kalorie, ale ohledně optimálních hodnot neexistuje shoda. Stravovací návyky a chuť dítěte musí být v rané fázi orientovány na výrobky s vysokou energetickou hodnotou (mléčné výrobky, sýry a pomalé cukry). Přínos hyperenergetických doplňků při absenci podvýživy nebyl prokázán. Zásah dietetika je zásadní a musí být včasný a pravidelný.
Pro zvládnutí exokrinní nedostatečnosti pankreatu (která vede k malabsorpci lipidů, ale také sacharidů a vitamínů rozpustných v tucích) se používají gastrorezistentní pankreatické extrakty, které je nutno užívat na začátku každého jídla. Doporučené dávky jsou vyjádřeny v lipázových jednotkách (UL), liší se podle věku pacienta a musí být přizpůsobeny každému případu. U normální stravy jsou u kojenců 2 000 až 4 000 UL na 120 ml mléka, u dětí 1 000 UL / kg / jídlo nebo 500 UL / kg / svačina , nepřesahující 100 000 UL / d , a u dospívajících a dospělých 250000 UL / den maximum.
Kromě toho je třeba dávat pozor na další body:
V případě zhoršení stavu výživy se obecně nabízí pomoc při výživě, aniž by byl jasně prokázán její přínos pro stav výživy a dýchání. Je to založeno na:
Zhoršení poškození dýchacích orgánů souvisí se zhoršením metabolismu sacharidů a inzulínová terapie zlepšuje respirační a výživové parametry. Kromě toho se s prodlužováním délky života pacientů s cystickou fibrózou objevují mikroangiopatické komplikace, které se obvykle vyskytují u diabetu. To je důvod, proč je třeba se včas postarat o jakoukoli hyperglykémii (ve stadiu cukrovky nebo dokonce intolerance glukózy).
Léčba by měla upřednostňovat inzulinovou terapii, která jako jediná prokázala pozitivní vliv na nutriční, respirační a infekční hladinu. Perorální antidiabetika (OAD) jsou možné na počátku formách a asymptomatických cukrovky nebo inzulínová terapie je odmítnuta pacientem. U ADO lze použít pouze látky stimulující vylučování inzulínu ( sulfonamidy, jako je glimepirid nebo glinidy, jako je repaglinid nebo nateglinid). Pokud jde o výběr inzulínu a režim inzulínové terapie, je zohledňován životní styl pacienta a dodržování léčby.
Řízení poškození hepatobiliárního systémuZapojení jater a žlučovodů u cystické fibrózy může být život ohrožující a mělo by být detekováno od narození laboratorním vyšetřením a ultrazvukem. Asi u 15–20% pacientů dojde k poškození hepatobiliárního systému a tato frekvence se v dospívání výrazně zvyšuje. Léčba poškození hepatobiliárního systému je založena na kyselině ursodeoxycholové (AUDC), která zvyšuje sekreci žluči a chrání hepatocyty a musí být zavedena včas. Zvláštní pozornost je třeba věnovat potenciální žaludeční a jaterní toxicitě určitých léků. Komplikace cirhózy jsou život ohrožující a portální hypertenze (PT) musí být kontrolována endoskopickými technikami, radiologickými nebo chirurgickými zkraty nebo dokonce transplantací jater.
Ivacaftor (Kalydeco), který byl schválen v roce 2012, je u pacientů s G551D mutací a zesiluje aktivitu protein CFTR . Jiné molekuly ovlivňují množství tohoto proteinu na povrchu buněk. Jedná se o lumakaftor a tezakaftor . Tyto dva typy léků lze použít v kombinaci. Umožňují pak zmírnit záchvaty exacerbace i respirační příznaky. Elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor trojitá terapie , známá jako trikafta, byl schválen FDA v roce 2019 pro F508del mutací, z nichž nejčastější. Inzerovaná cena je 311 000 $ ročně.
Doporučují se všechna očkování podle aktuálního očkovacího schématu (záškrt, tetanus, obrna, acelulární pertus, Haemophilus influenzae typu B, pneumokoková, hepatitida B, spalničky, příušnice-zarděnky), stejně jako vakcíny proti hepatitidě A a chřipce.
Pacienti s cystickou fibrózou by měli mít dobrou hydrataci a doplňování solí během období stresu a tepla. Vlna veder zsrpna 2003 ve Francii došlo k nárůstu počtu případů dehydratace v populaci pacientů s cystickou fibrózou.
Důrazně se doporučuje cvičení pravidelné fyzické nebo sportovní aktivity přizpůsobené respiračním schopnostem. Vysoká VO2 peak by být spojena s lepším přežitím. Pravidelná fyzická aktivita, zejména prostřednictvím respiračního rehabilitačního programu, by snížila postupné zhoršení poškození funkce plic, zlepšila aerobní fyzickou zdatnost, poskytla psychickou pohodu a zlepšila fyzickou zdatnost. Zvýšila kvalitu života a svalovou sílu pacientů. Standardizace sportovních tréninkových programů pro cystickou fibrózu stále neexistuje a je třeba provést další studie, aby se pevněji potvrdily příznivé účinky sportu na tyto pacienty a aby se lépe určila podstata tréninku, zejména distribuce aerobních a odporová cvičení.
Pro všechny pacienty s cystickou fibrózou (v jakékoli formě): v zájmu udržení kvalitního dýchacího prostředí je třeba se vyvarovat aktivního nebo pasivního kouření, vyvarovat se rizikových povolání, snížit alergenová rizika a upřednostňovat péči o děti, spíše než individuální než kolektivní.
Je také nutné podporovat prostřednictvím rozvoje individualizovaného projektu školní a poté profesionální integraci. Intervence sociálního pracovníka a psychologa musí umožňovat čelit různým obtížím.
Breathing Games je otevřený přístup Canadian Health Commons, který distribuuje hry a materiály vydané na základě open source a copyleftových licencí na podporu zdraví dýchacích cest a prevenci astmatu, cystické fibrózy / cystické fibrózy a dalších chronických onemocnění dýchacích cest.
Poruchy cyklu jsou časté v případech vážného poškození souvisejícího s poruchami výživy nemoci více než samotným onemocněním.
Ačkoli je cervikální hlen u těchto žen silnější, zdá se, že jejich plodnost je ovlivněna jen málo. Perorální antikoncepce je možná navzdory snížení absorpce pohlavních steroidů, které jsou rozpustné v tucích u těchto pacientů, jejichž absorpce tuků je narušena.
Během intravenózní léčby antibiotiky jsou žádoucí další antikoncepce.
První těhotenství u ženy s cystickou fibrózou bylo popsáno v roce 1960 , kdy byl medián přežití pouze 10 let. Pacientka zemřela šest týdnů po porodu a lékaři dospěli k závěru, že toto těhotenství těhotenství vážně zhoršilo. Od té doby studie ukázaly, že u žen s dobrou funkcí plic lze uvažovat o těhotenství bez přílišného rizika.
Se zlepšením kvality a střední délky života pacientů je těhotenství stále více a více. V roce 1992 byly ve Spojených státech těhotné 4% žen s cystickou fibrózou. Těhotenství by mělo být plánováno a u budoucího otce by mělo být provedeno hledání nejčastějších mutací. Diagnóza odběrem chorionu se stanoví, pokud je otec nositelem mutace, protože v tomto případě má plod riziko dvou.
V případě vážného poškození by měla být žena varována před možným úmrtím během těhotenství nebo v období po porodu. Celková anestézie je komplikována postižením plic. Dostupné údaje o přesných rizicích těhotenství u ženy s cystickou fibrózou jsou však slabé. Absolutní kontraindikací pro těhotenství by mělo být 60% snížení vynuceného výdechového objemu.
Ačkoli těhotenství po transplantaci srdce a plic pokračovala bez komplikací, nedoporučuje se je kvůli zvýšenému odmítnutí transplantátu a kvůli teratogenním rizikům antirejekčních léků.
Francie organizovala svou péči o pacienty s cystickou fibrózou kolem specializovaných struktur, zdrojů a středisek kompetencí pro cystickou fibrózu . Vytvořil kruhového n o 50222. října 2001, tato centra jsou vyvíjena v nemocničních strukturách. Jejich rolí je koordinovat péči poskytovanou pacientům, školit zdravotnické pracovníky, organizovat projekce, oznámení diagnóz, podporovat výzkum nemoci a hodnotit vše, co se točí kolem nemoci a její podpory. Jeho práce je vyvíjena za aktivní účasti sdružení pacientů, rodin a pacientů.
Sdružení pro kontrolu nemocíPosláním sdružení pacientů je podporovat výzkum, denně pomáhat pacientům a jejich rodinám a školit zdravotnické pracovníky. Ve Francii usilují sdružení jako Vaincre la mucoviscidose (organizátor zejména virad naděje ) o zlepšení kvality péče a kvality života pacientů a jejich rodin. V poslední době poskytlo sdružení Grégory Lemarchal , pojmenované po vítězi Star Academy 4 nebo dokonce telethonu, mediální podporu. Sdružení pro inovaci cystické fibrózy je původcem výzkumného programu „Meveol“, který získal označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění v Evropě a Spojených státech.
Kromě podpory výzkumu a vývoje léků na cystickou fibrózu pomáhá americká nadace pro cystickou fibrózu financovat národní síť více než 115 středisek odborné péče věnovaných léčbě lidí s cystickou fibrózou.
Mnoho zemí, kde je tato choroba častá, má asociaci na pomoc nemocným.
OdškodněníVe Francii je cystická fibróza chorobou, která opravňuje k dlouhodobé lékařské péči od roku 1987 (ALD č. 18). Organizace sociálního zabezpečení odhaduje roční náklady na hrazenou péči o každého pacienta s cystickou fibrózou v průměru na 21 500 eur, nebo více než 110 milionů eur na všechny pacienty. V roce 2004, pokud jde o výdajové položky, byly léky na prvním místě s 8 000 eur (37%), před hospitalizací s 7 300 eur (34%), zdravotnické prostředky (aerosoly, kyslíková terapie, infuze a některé živiny) s 2 300 eur (11%), fyzioterapie s 2 200 eur (10%) a nakonec ošetřovatelská péče s 900 eur. Náklady na léčbu se liší v závislosti na stadiu onemocnění. Polovina pacientů má tedy roční výdaje nižší než 12 356 eur, což představuje pouze 10,8% výdajů, zatímco u 10% pacientů činí náklady více než 51 200 eur.
V roce 1996, v Kalifornii, malá studie o populaci pojistitelů se zdravotním pojištěním odhadla náklady na péči o pacienty s cystickou fibrózou v průměru na 13 300 $, přičemž rozdíly se pohybovaly od 6 200 $ u pacientů s malým onemocněním a do 43 300 $ pro závažnější formy onemocnění.
Studium variací nákladů na lékařskou péči umožnilo najít faktory předurčující k dražší péči. Studie pacientů z provincie Alberta zjistila věk, pohlaví, užívání rhDNAse a infekce Pseudomonas a Burkholderia jako determinanty, které zvyšují náklady na léčbu.
Akademická organizaceVe Francii, pod záštitou Francouzské pediatrické společnosti (SFP) a Haute Autorité de santé (HAS), byla v roce 2002 zveřejněna doporučení pro použití zdravotníky týkající se plic a plic .infektologie na jedné straně, a na straně druhé výživový, gastroenterologický a metabolický aspekt.
Evropská cystická fibróza společnost se skládá z lékařů zapojených do řízení tohoto onemocnění a byla vytvořena, protože pozdní 1960. To vydává vědecký časopis výhradně věnovaný tomuto tématu, The Journal of cystickou fibrózou . Rovněž zveřejňuje doporučení týkající se různých aspektů zvládání nemoci.
Fágová terapie se v Rusku a Gruzii běžně používá u pacientů s plicními infekcemi. Ve Francii byl také široce používán až do 80. let, kdy byl definitivně nahrazen antibiotickou terapií.
Fágová terapie se zdá být cestou vpřed pro cystickou fibrózu zhoršení odolnosti vůči antibiotikům, a to buď tím, Pseudomonas aeruginosa a Burkholderia cepacia . vKvěten 2019Mezinárodní tým z University of Pittsburgh úspěšně léčit pacienta hospitalizován v Londýně s cystickou fibrózou a generalizované infekce Mycobacterium abscessus , s použitím koktejlu geneticky modifikovaných fágů intravenózně.
ANSM se rozhodla povolit používání phagics podrobit vydání dočasném povolení k užívání jmenovaný (Atun) udělené ANSM , a to případ od případu. Podle ANSM je pravděpodobné, že v této souvislosti budou léčeny pouze dvě bakterie odpovídající bakteriofágu vyvíjejícímu se ve společnosti Pherecydes.
Jedním ze základních cílů pokročilého výzkumu cystické fibrózy je vytvoření zvířecího modelu umožňujícího lepší pochopení patofyziologických mechanismů onemocnění, identifikace genů a faktorů prostředí modifikujících závažnost fenotypu, experimentování s novými farmakologickými strategiemi úprava závažnosti onemocnění a studium protokolů genové terapie opravujících selhání iontového transportu.
V roce 1992, pouhé tři roky po objevení genu CFTR, byla pomocí genetického cílení vytvořena první „knockout“ myš pro CFTR; prezentuje v homozygotním stavu mnoho příznaků společných s mladými lidskými pacienty, jako je neplodnost, mekoniový ileus, změny sliznic a serózních žláz a obstrukce žlázových struktur vedoucí k úmrtí na střevní obstrukci před 40 dny života. Následně bylo popsáno mnoho dalších myších modelů, které byly geneticky modifikovány tak, aby způsobovaly buď úplnou nepřítomnost exprese CFTR nebo expresi mutovaného CFTR. Tyto zvířecí modely měly podobnosti, ale také rozdíly s lidskými chorobami: tedy nejrozvinutější abnormality v transportu iontů a zažívací příznaky podobné lidem, ale nevykazovaly charakteristické plicní léze nalezené u lidských pacientů, takže zažívací atak byl obecně fatální pro jim. Aby se obešla tato absence respirační fenotypie, byly vytvořeny myší modely různě citlivé na určité respirační patogeny, což umožňuje demonstrovat zvýšenou citlivost na tyto patogeny u myší s deficitem CFTR. Tyto modely však byly neuspokojivé, protože nereprodukovaly projevy plicních onemocnění u lidí.
Po 15 letech výzkumu zvířecího modelu ke studiu patofyziologie plicního postižení u cystické fibrózy Mall a kol. popsal v roce 2004 nový myší model vykazující respirační fenotyp velmi podobný fenotypu nalezenému u cystické fibrózy u lidí. Při vytváření tohoto modelu se spoléhali na nadměrnou expresi kanálu Na + ENaC řízeného pomocí CFTR, a nikoli na nedostatek CFTR. Jejich model naznačuje, že to je změna mukociliární clearance, která způsobuje bronchiální zánět, a že to předchází chronické infekci, což umožňuje uvažovat o nových možnostech terapeutického výzkumu snahou o nápravu defektu regulace transepiteliálních toků sodíku.
Cystická fibróza, která je monogenetickým onemocněním, tj. Zahrnuje pouze jeden gen, je přirozené, že se objevily velké naděje na vyléčení, když se objevil koncept genové terapie . Analýzy množství messengerové RNA (mRNA) ve zdravých buňkách odhalily extrémně nízký počet mRNA kódujících CFTR, mezi dvěma a třemi kopiemi na buňku. Teoreticky, i při velmi nízké přenosové rychlosti, by bylo možné obnovit normální sekreční funkci v plicních buňkách poskytnutím jedné nebo dvou kopií zdravého genu integrovaného do vektoru. Po obnovení funkce by měl hlen ztenčit a umožnit uspokojivou slizniční clearance. Je to proto, že patogenní infekce plicního traktu a následný zánět jsou jednou z příčin ztráty funkce dýchání.
Zvoleným vektorem byl adenovirus, protože selektivně infikuje plicní buňky. Infuze transformovaných virů se provádí přímo do průdušek pacienta. I přes relativně jednoduchý princip genová terapie naráží na několik bodů. Na pacienta imunitní systém bojuje proti adenovirového vektoru a ničí. Kromě toho buňky, které mají integrovaný transgen, exprimují virové proteiny a jsou proto identifikovány a poté eliminovány buněčným imunitním systémem. Díky přítomnosti hustého bronchiálního hlenu je penetrace adenoviru do cílových buněk značně zpomalena. Transgen navíc není trvale integrován do cílových buněk a je poměrně rychle eliminován.
Proteinová terapieZnalost patofyziologických mechanismů u cystické fibrózy ponechává možnost farmakologické léčby zaměřené na intervenci k překonání jejich selhání.
Aktivace proteinu CFTRMnoho molekul se jeví schopných zasáhnout při zrání proteinu AF508-CFTR a zabránit jeho předčasnému zablokování Golgiho aparátem , čímž se zvyšuje počet transmembránových molekul CFTR, které se dostávají k apikální stěně vlasových buněk a zajišťují přenos chloru.
Mezi nimi byly testy s butyrátem a jeho sloučeninami; in vitro mohou vysoké koncentrace glycerolu nebo trimethylamin-N-oxidu, myoinositolu a taurinu částečně neutralizovat defekt v přenosu proteinu AF508 CFTR na povrch membrány.
Miglustat byl testován od září 2007 v klinické studii úrovně II jako inhibitor glykosylačního enzymu proteinu F508del-CFTR. Glykosylace způsobující zrychlenou degradaci proteinu endoplazmatickým retikulem , její inhibice umožňuje CFTR, dokonce mutovanému, převzít své funkce na apikální membráně vlasové buňky.
Aktivace alternativních sekrečních cestTváří v tvář neúspěchu genové terapie jsou zvažovány další terapeutické strategie; jedním z nich je aktivace zdravých sekrečních cest.
Chloridový kanál CFTR není jediným apikálním chloridovým kanálem přítomným v epitelu . Myšlenkou této terapeutické strategie je aktivovat pomocí konkrétních léků kanály, které jsou již přítomny v apikální membráně. Studie ztěžuje obtížnost získání funkčního plicního epitelu. Proto se velká většina práce provádí na epitelu tlustého střeva , dalším epitelu, který vykazuje sekreci chloridu sodného závislého na cAMP . Pomocí tohoto nástroje vědci popsali několik alternativních cest. Mezi ně patří pokus aktivovat na vápníku závislou sekreci chloridu vápenatého aktivací P2X purinergních kanálů pomocí ATP . Testované ošetření proto sestávalo z injekce agonisty purinergního receptoru P2X za použití inhalátoru. Vazba agonisty na tyto receptory způsobuje zvýšení intracelulárního vápníku, vápníku, který aktivuje sekreci chloridu vápenatého aktivací apikálního chloridového kanálu závislého na vápníku. Na rozdíl od sekrece vápníku procházejícího CFTR není takto indukovaná sekrece udržována, ale je přechodná, zpětnovazební jevy spíše rychle zastavují aktivaci této dráhy.
Příjmení | Narození a smrt | Poznámky | Odkaz |
---|---|---|---|
Lisa Bentley | (1968 -) | Ironman kanadský triatlonista. | - ( Lisa Bentley ) |
Christopher Davies | (1978 -) | Bývalý hráč kriketu z jižních Redbacks a současný trenér kriketového klubu Melbourne. | - ( v (v) ) |
Bob Flanagan | (1952-1996) | Americký spisovatel , básník , performer a komik . | - ( Bob Flanagan ) |
Nolan dostal | (1982 -) | Bývalý basketbalista z Anderson University NCAA a současný asistent trenéra ve stejném klubu. | - ( Nolan Gottlieb ) |
Gregory Lemarchal | (1983-2007) | Francouzský zpěvák , vítěz čtvrtého období roku Star Academy . | |
Alice martineau | (1972 - 2003) | Britský zpěvák a model. | - ( Alice Martineau ) |
Andrew Simmons | (1984 -) | Britský zápasník . | - ( Andrew Simmons ) |
Bill Williams | (1960 - 1998) | IT vývojář . | - ( Bill Williams (tvůrce videohry) ) |
Claire Wineland | (1997-2018) | Americký aktivista | (en-US) „ Board of Directors - Claire's Place Foundation “ , na clairplacefoundation.org (přístup 10. března 2018 ) |
Někteří polští vědci na základě faktů ze života Frédérica Chopina mají podezření, že zemřel na cystickou fibrózu a nikoli na tuberkulózu, jak naznačuje současná práce. Polská vláda však odmítla analýzu DNA pianistova srdce, které se v současné době nachází ve varšavském kostele .