Cyklosporin

Cyklosporin
Ilustrační obrázek článku Ciclosporin
3D modelování molekuly cyklosporinu.
Identifikace
Název IUPAC [R - [[R *, R * - (E)]] - (L-alanyl-D-alanyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-leucyl-N-methyl-L-valyl- 3-hydroxy-N, 4-dimethyl-L-2-amino-6-oktenoyl-L-a-amino-butyryl-N-methylglycyl-N-methyl-L-leucyl-L-valyl-N-methyl-L- leucyl) cyklický
N O CAS 59865-13-3
Ne o ECHA 100 119 569
ATC kód L04 AD01 , S01 XA18
DrugBank DB00091
PubChem 2909
ÚSMĚVY CC [C @ H] 1C (= 0) N (CC (= O) N ([CH] (C (= 0) N [CH] (C (= O) N ([CH)) (C (= 0) N [C @ H] (C (= 0) N [C @ H] (C (= 0) N ([CH] (C (= 0) N ([C @ H) ] (C (= O) N ([C @ H] (C (= O) N ([C H] (C (= O) N 1) [C @ H) ([C H) (C) C / C = C / C) O) C) C (C) C) C) CC (C) C) C) CC (C) C) C) C) C) CC (C) C) C) C ( C) C) CC (C) C) C) C
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = InChI = 1S / C62H111N11O12 / c1-25-27-28-40 (15) 52 (75) 51-56 (79) 65-43 (26-2) 58 (81) 67 (18) 33-48 (74) 68 (19) 44 (29-34 (3) 4) 55 (78) 66-49 (38 (11) 12) 61 (84) 69 (20) 45 (30-35 (5) 6) 54 (77) 63-41 (16) 53 (76) 64-42 (17) 57 (80) 70 (21) 46 (31-36 (7) 8) 59 (82) 71 (22) 47 ( 32-37 (9) 10) 60 (83) 72 (23) 50 (39 (13) 14) 62 (85) 73 (51) 24 / h 25,27,34-47,49-52,75H, 26 , 28-33H2,1-24H3, (H, 63,77) (H, 64,76) (H, 65,79) (H, 66,78) / b27-25 + / t40-, 41 +, 42-, 43 +, 44 +, 45 +, 46 +, 47 +, 49 +, 50 +, 51 +, 52- / m1 / s1
InChIKey:
PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N
Chemické vlastnosti
Vzorec C 62 H 111 N 11 O 12   [izomery]
Molární hmotnost 1202,6112 ± 0,0632  g / mol
C 61,92%, H 9,3%, N 12,81%, O 15,96%,
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost proměnná
Metabolismus Jaterní
Poločas eliminace. variabilní (přibližně 24 h)
Vylučování

Žlučové

Terapeutické úvahy
Terapeutická třída Imunosupresivum
inhibitor kalcineurinu
Cesta podání Orální
intravenózní
podání
Opatření Nefrotoxicita
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Cyklosporin (podle mezinárodní nechráněný název , ale tzv cyklosporin ) je látka, imunosupresivní jejichž terapeutické užití od počátku 1980, nechá rozmach v oblasti transplantace orgánů tím, že brání akutní rejekce z allo-štěpů . Dnes se široce používá při transplantacích (kůže, srdce, ledviny, plíce, slinivka břišní, kostní dřeň, tenké střevo), i když v konkurenci s novějšími molekulami má cyklosporin uplatnění také v dermatologii a při léčbě některých autoimunitních onemocnění .

Cyklosporin A, který byl původně izolován ze vzorku půdy v Norsku , je hlavní formou léčiva. Je to jedenáct aminokyselinových cyklických peptidů syntetizovaných mikroskopickou houbou Tolypocladium inflatum . Obsahuje pravotočivé aminokyseliny , které se v přírodě vyskytují jen zřídka.

Indikace

Imunosupresivní vlastnosti cyklosporinu byly vyvinuty v laboratoři Sandoz (nyní Novartis ) v Basileji profesorem Jean-Françoisem Borelem.

Účinnost cyklosporinu A v prevenci odmítnutí aloštěpu byla poprvé prokázána u transplantací jater Dr. Thomasem Starzlem z University of Pittsburgh . První pacientkou, která ji obdržela, byla 28letá žena,9. března 1980. Cyklosporin byl schválen v roce 1983 Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

Kromě oblasti transplantace orgánů se cyklosporin používá v dermatologii k léčbě nejtěžších forem psoriázy a atopické dermatitidy . V revmatologii se jedná o výjimečnou indikační léčbu revmatoidní artritidy a souvisejících nemocí. Byl zkoumán u několika dalších autoimunitních onemocnění, jako je Stevens-Johnsonův syndrom , u ulcerózní kolitidy v případě nereagování na kortikosteroidy a u některých neinfekčních posteriorních nebo středně závažných uveitid . Rovněž se zkoumá místní cyklosporin, který je již předepisován jako oční kapky při léčbě závažné keratokonjunktivitidy s rezistencí nebo bez rezistence na lokální kortikosteroidy , ačkoli litujeme malého rozsahu studií prováděných na toto téma, zejména kvůli vzácnosti závažných forma keratokonjunktivitidy. V tomto případě jsou oční kapky vyráběny a baleny v nemocniční lékárně.

Cyklosporin A byl studován jako možné neuroprotektivní činidlo při traumatu hlavy a bylo experimentálně prokázáno, že je účinný při snižování poškození mozku souvisejícího s traumatem. Cyklosporin A blokuje tvorbu přechodových pórů mitochondriální permeability, kanálu mitochondriální membrány podílejícího se na genezi lézí spojených s lebečními traumaty a neurodegenerativními chorobami .

V roce 2020 studie provedená týmem španělských vědců odhalila, že léčba cyklosporinem poskytuje vyšší šanci na přežití během kontrakce přípravku Covid-19.

Objev cyklosporinu

V roce 1969 se Hans Peter Frey , inženýr ze švýcarské laboratoře Sandoz , vrátil z dovolené v Norsku a v zavazadlech měl hrst půdy shromážděné na vysočině Hardangervidda na jihu Norska. Profesor Jean-François Borel náhodou v roce 1971 zjistil, že sebraná houba má imunosupresivní schopnosti. Uvědomil si, že látka obsahovala pouze T buňky, a proto měla velký potenciál pro medicínu při transplantaci orgánů . Testy potvrdily, že tato molekula paralyzuje imunitní odpovědi těla, aniž by ničila buňky. Tento nový lék testoval v roce 1977 britský chirurg Roy Yorke Calne .

Hartmann Stähelin , vedoucí oddělení farmakologie v Sandozu , se také podílel na objevu cyklosporinu a jeho vývoji. Později došlo ke sporu mezi Stähelin a Borel nad jejich podílu v objevu cyklosporinu.

Režim akce

Způsob účinku cyklosporinu není zcela objasněn. V současné době se předpokládá, že se molekula váže na cyklofilin v imunokompetentních lymfocytech, zejména v T lymfocytech . Komplex cyklosporin-cyklofilin inhibuje kalcineurin , proteinovou fosfatázu, která za normálních okolností aktivuje transkripci genu interleukinu 2 . Inhibuje také produkci dalších lymfokinů, což vede ke snížení aktivity efektorových T lymfocytů.

Cyklosporin A také působí na mitochondrie . Inhibuje otevření přechodových pórů propustnosti a blokuje uvolňování cytochromu c do cytosolu. Je tedy inhibitorem apoptózy .

Nežádoucí účinky a interakce

Léčba cyklosporinem je spojena s významným rizikem komplikací a lékových interakcí. Nejdokumentovanějšími nepříznivými účinky cyklosporinu A jsou nefrotoxicita a oportunní onemocnění vyplývající z imunosuprese ( infekce , vzácněji rakoviny ). Ostatní nepříznivé účinky jsou různé, nespecifické a zřídka závažné.

Další forma léčiva, cyklosporin G, prokázala menší nefrotoxicitu než cyklosporin A. Liší se v poloze druhé aminokyseliny, kde L-norvalin nahrazuje kyselinu a-aminomáselnou.

Inhibitory podle izoenzymu CYP3A4 z cytochromu P450 snížil metabolismus cyklosporinu. Zejména konzumace grapefruitového džusu , silného inhibitoru tohoto izoenzymu, může vést k akumulaci cyklosporinu, což zvyšuje riziko vzniku vedlejších účinků závislých na dávce.

Skandál z roku 1985

v Říjen 1985, tři lékaři z pařížské nemocnice Laennec , profesoři Philippe Even , pulmonolog, Jean-Marie Andrieu, onkolog a lékař Alain Venet, imunolog, experimentují s cyklosporinem A na dvou pacientech s AIDS , poté podají29. říjnatisková konference oznamující, že našli lék na AIDS, protože u léčených pacientů vidí rychlý nárůst buněk T4. Časopisy závodí a sám Joël de Rosnay píše v jedné ze svých knih, že v budoucnu bude cyklosporin nezbytný pro léčbu AIDS. Dva léčení pacienti však zemřeli, stejně jako třetí léčený v Grenoblu. Případ cyklosporinu má dopad na obraz francouzského lékařského výzkumu, obraz ministerstva zdravotnictví a autora.

Formulace

Tento léčivý přípravek je prodáván společností Novartis pod názvy Sandimmun (původní forma) a Neoral ( nejnovější mikroemulze ). Generické formy byly uváděny na trh pod různými názvy (Cicloral od Sandoz , Gengraf od Abotta). Od roku 2002 je cyklosporin k dispozici jako lokální emulze jako jednorázová oční kapka k léčbě syndromu suchého oka v chronických formách a keratokonjunktivitidě sicca pod názvem Ikervis.

Léčivo je také formulováno pro určité veterinární přípravky pod značkou Atopica pro léčbu psí a kočičí atopické dermatitidy. Cyklosporin je účinný u psů a koček v nižších dávkách as menšími vedlejšími účinky.

Rozličný

Cyklosporin je zahrnut do seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Yves Landry "Zahájení se znalosti o lécích-UE6 Pačes" Ediscience , 2 nd  vydání, srpen 2012, str.  110
  3. (in) Borel JF, „  History of the objav of cyklosporin and icts of early farmakological development  “ , Wien. Klin. Wochenschr. , sv.  114, n o  12,2002, str.  433-7 ( PMID  12422576 )
  4. Catherine Ducruet, „  Překážková dráha cyklosporinu  “ , na Les Echos ,19. července 2010(zpřístupněno 9. ledna 2021 )
  5. (in) Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA Iwatsuki S Schröter GP, „  Transplantace jater pomocí cyklosporinu a prednisonu má  “ , N Engl J Med. , sv.  305, n o  5,devatenáct osmdesát jedna, str.  266-9 ( PMID  7017414 )
  6. (in) Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A , et al. , „  Cyklosporin v ulcerózní kolitidy refrakterní na steroidní terapii  “ , N Engl J Med. , sv.  330, n o  26,1994, str.  1841-5 ( PMID  8196726 )
  7. A * MUSELIER , M. PASSEMARD , B. MATHIEU a A. BRON , „  049 - Zájem cyklosporinu v očních kapkách u chronické keratokonjunktivitidy u dětí.  ", / Data / revue / 01815512 / 00320HS1 / 31_2 / ,23.dubna 2009( číst online , konzultováno 23. července 2019 )
  8. „  Topická léčba očními kapkami na bázi cyklosporinu A v případě zánětu povrchu oka  “ , na www.cochrane.org (přístup 23. července 2019 )
  9. „  Zájmy očních kapek s cyklosporinem u jarní keratokonjunktivitidy: retrospektivní studie 20 případů  “ , na pepite.univ-lille2.fr (přístup 23. července 2019 )
  10. M. Kauss Hornecker , S. Charles Weber , M.-L. Brandely Piat a M. Darrodes , „  Cyklosporinové oční kapky: studie kohorty pacientů od roku 2009 do roku 2013  “, / data / revues / 01815512 / v38i8 / S0181551215002491 / ,10. srpna 2015( číst online , konzultováno 23. července 2019 )
  11. (in) Sullivan PG, M Thompson, Scheff SW, „  Kontinuální infúze cyklosporinu Po poranění Výrazně zlepšuje kortikální poškození po traumatickém poranění mozku  “ , Exp Neurol. , sv.  161, n O  22000, str.  631-7 ( PMID  10686082 , DOI  10.1006 / exnr.1999.7282 )
  12. „  Covid-19 - Cyklosporin, (nový)„ zázračný “lék proti koronaviru?  » , Na lindependant.fr (přístup 29. října 2020 )
  13. „  Cicloporine  “ , Bubble Babies (přístup k 15. lednu 2021 )
  14. Catherine Ducruet, „  Překážková dráha cyklosporinu  “ , na Les Echos ,19. července 2010(zpřístupněno 14. ledna 2021 )
  15. (an) Camille Georges Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press,července 2018( ISBN  9780080568775 , číst online ) , s.  23
  16. (in) Foxwell BM Ruffel B., „The Mechanisms of Action of cyklosporine“ Cardiology Clinics , sv. 8, č. 1, 1990, s. 107-117 ( PMID 2137724 )
  17. (in) Henry ML Elkhammas EA, EA Davies, RM Ferguson, „  Klinická studie cyklosporinu G při kadaverické transplantaci ledvin  “ , Pediatr Nephrol. , sv.  9 Suppl,1995, S49-51 ( PMID  7492487 )
  18. (in) Calne RY, DJ White, Thiru S, Rolles K Drakopoulos S Jamieson NV, „  Cyclosporin G: imunosupresivní účinek u psů s ledvinovými aloštěpy  “ , Lancet , sv.  1, n O  8441,1985, str.  1342 ( PMID  2860538 )
  19. La Revue Prescrire, prosinec 2012, svazek 32, č. 350 (Suppl. Lékové interakce), s. 219
  20. http://www.jp-m.eu/dossiers/dufoix.php
  21. Joël de Rosnay, Le Macroscope , první vydání
  22. „Problém znepokojující cyklosporin-AIDS“ Science & Vie n o  820 - leden 1986, strana 36
  23. „Veřejný prostor lékařského výzkumu. Kolem cyklosporinové aféry » Reseaux 1999
  24. (in) Gibaud S Attivi D (2012) „Mikroemulze pro orální podávání terapeutik a jejich aplikace“ Expert Opin Drug Deliv. PMID 22663249
  25. WHO Model List of Essential Medicines, 18. seznam , duben 2013