Specialita | Neurologie |
---|
Pletivo | D019636 |
---|---|
Lék | Droxidopa ( v ) |
Mezi neurodegenerativní onemocnění , jako je Alzheimerova choroba , na tělo onemocnění Lewy , je Parkinsonova choroba , v Huntingtonovy choroby , na zadní kortikální atrofie a amyotrofické laterální sklerózy jsou chronické zakázání pomalý nástup a diskrétní. Obecně způsobují zhoršení funkce nervových buněk , zejména neuronů , což může vést k buněčné smrti (nebo neurodegeneraci ). Poruchy vyvolané neurodegenerativními chorobami jsou různé a mohou být kognitivně-behaviorální, senzorické a motorické.
Ve Francii v roce 2014 postihly neurodegenerativní nemoci více než milion lidí a vedly k různým plánům, včetně plánu neurodegenerativních chorob 2014–2019. V Evropě existuje také velký výzkumný program týkající se těchto nemocí.
Jak výzkum pokračuje, objevuje se mnoho podobností spojujících tato onemocnění navzájem, zejména na buněčné úrovni, zejména agregací atypických proteinů a indukovanou smrtí neuronů. Objev těchto podobností nabízí naději na terapeutický pokrok, který by mohl současně zlepšit mnoho nemocí.
Několik neurodegenerativních onemocnění je klasifikováno jako proteinopatie, pokud jsou spojeny s agregací nesprávně složených proteinů.
Jak Parkinsonova choroba, tak Huntingtonova choroba jsou nemoci s pozdním nástupem spojené s intracelulárním hromaděním toxických proteinů. Nemoci způsobené agregací proteinů jsou známé jako proteinopatie a jsou způsobeny hlavně agregáty v následujících strukturách:
V eukaryotických buňkách existují dvě hlavní cesty, které vylučují defektní proteiny nebo organely.
Nejběžnější formou buněčné smrti během neurodegenerace je vnitřní mitochondriální cesta apoptózy. Tato cesta řídí aktivaci kaspázy-9 regulací uvolňování cytochromu c z mitochondriálního mezimembránového prostoru. Reaktivní formy kyslíku (ROS) jsou normální produkty aktivity mitochondriálního dýchacího řetězce. Jejich koncentrace je zprostředkována mitochondriálními antioxidačními enzymy, jako je superoxiddismutáza (SOD) a glutathionperoxidáza (GPx). Zvýšená produkce ROS je ústředním bodem všech neurodegenerativních onemocnění.
Kromě produkce ROS se mitochondrie také účastní funkcí udržujících život, včetně homeostázy vápníku, programované buněčné smrti, regulace mitochondriální fúze a štěpení, koncentrace lipidových membrán a regulace přechodného póru mitochondriální permeability. Je tedy pravděpodobné, že je to změna všech těchto funkcí, která vede k neurodegeneraci.
Četné studie ukázaly, že mitochondriální dysfunkce a oxidační stres hrají klíčovou roli v patogenezi neurodegenerativních onemocnění, včetně těch nejznámějších: Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba a amyotrofická laterální skleróza.
Programovaná buněčná smrt je smrt buňky v jakékoli formě zprostředkovaná intracelulárním programem. Tento proces se aktivuje u neurodegenerativních onemocnění.
Apoptóza (typ I)Apoptóza je forma programované buněčné smrti u mnohobuněčných organismů. Je to jeden z hlavních typů programované buněčné smrti (PCD) a zahrnuje řadu biochemických událostí vedoucích k charakteristické morfologii buněk a smrti. Existují dvě cesty apoptózy:
Autofagie je forma intracelulární fagocytózy, při které buňka aktivně spotřebovává poškozené organely nebo nesprávně složené proteiny jejich zapouzdřením do autofagosomu, který fúzuje s lysozomem a ničí jeho obsah. Mnoho neurodegenerativních onemocnění vykazuje neobvyklé agregáty proteinů, což by mohlo být důsledkem poruchy autofagie. To zůstává hypotézou a k potvrzení jsou zapotřebí další studie.
Programovaná nekróza (typ III)Posledním mechanismem programované buněčné smrti je takzvaná „neaoptotická“ buněčná smrt. Mnoho z těchto forem typu III je pozorováno, ale nejsou plně pochopeny nebo přijaty vědeckou komunitou, nejznámější a nejvíce studovaná v současné době je nekroptosa. Jedná se o biologický proces charakterizovaný smrtí buněk nekrózou díky faktorům spojeným s apoptózou. Vzhledem k existenci vyhrazených molekulárních obvodů byl vytvořen termín „programovaná nekróza“, aby se odlišila nekróza vyvolaná TNF (faktor nekrózy nádoru) od nekrózy vyvolané nespecifickým traumatem (např. Poranění). Jedná se tedy o aktivní proces, nikoli pasivní.
Všechny tyto typy programované smrti se staví proti takzvané náhodné smrti, ke které dochází při úrazech nebo traumatech zvaných nekróza.
Za posledních deset let charakterizovaly studium buněčné smrti v neurodegeneraci tři experimentální vlny. Zpočátku byla pozornost zaměřena na nalezení apoptotických buněk v posmrtné tkáni. Toto úsilí bylo podniknuto v souvislosti s několika neurodegenerativními chorobami a vedlo ke konfliktním výsledkům.
S ohledem na tyto problémy mnoho vědců přestalo používat výlučně morfologický přístup a nyní zahrnuje techniky, které hodnotí molekulární složky naprogramovaného aparátu buněčné smrti. Ačkoli tento kombinovaný přístup často osvětlil stav buněčné smrti u neurodegenerativních onemocnění, žádné z těchto posmrtných pozorování nezakládalo přesnou roli buněčné smrti v procesu nemoci.
Dnes již vědci nemají zájem demonstrovat buněčné a molekulární změny v buněčné smrti v lidské tkáni po smrti , ale nyní se zaměřují na pochopení role buněčné smrti v neurodegenerativním procesu. K dosažení tohoto cíle byly manipulovány klíčové molekuly buněčné smrti, ať už v transgenních studiích, nebo inhibovány farmakologickými látkami nebo virovými vektory v experimentálních modelech neurodegenerativních onemocnění. Tyto studie nejen identifikovaly sloučeniny, které podporují nebo zabraňují neuronální smrti, ale také popsaly molekulární cíle, které snad umožní vývoj léků k prevenci a léčbě neurodegenerativních poruch.
Hlavní článek: Alzheimerova choroba
The Alzheimerova nemoc (v němčině alʦhaɪ̯mɐ) je neurodegenerativní onemocnění (progresivní ztráta neuronů) nevyléčitelné mozková tkáň, která způsobuje progresivní a nevratnou ztrátu mentálních funkcí, včetně paměti. Původně ho popsal německý lékař Alois Alzheimer v roce 1906. Je to nejběžnější forma demence u lidí. V roce 2005 zasáhla přibližně 26 milionů lidí na světě a v roce 2050 by mohla postihnout čtyřikrát více, což by se pak rovnalo jedné osobě z 85. Ve vyspělých zemích jde o jednu z nejnákladnějších patologií této nemoci.
Prvním příznakem je často ztráta vzpomínek (amnézie), která se zpočátku projevuje drobným rozptylováním, které se s postupujícím onemocněním stává výraznějším. Starší vzpomínky jsou však poměrně dobře zachovány. Neurologické poškození se pak rozšíří na frontální a temporo-parietální asociativní kůry, což vede k závažnějším kognitivním poruchám (zmatenost, podrážděnost, agresivita, poruchy nálady a emocí, výkonné funkce a jazyk) a dlouhodobé ztrátě paměti. Ničení neuronů pokračuje až do ztráty autonomních funkcí a smrti.
U tohoto onemocnění byly prokázány dva typy lézí mozkové kůry: 1) senilní plaky; 2) neurofibrilární degenerace. Jejich přesné příčiny nejsou dosud známy, ale na jejich vzhledu se podílejí genetické a environmentální faktory a bylo identifikováno několik rizikových faktorů: určité genetické abnormality, kardiovaskulární rizikové faktory nebo dokonce otrava některými těžkými kovy nebo léky.
Hlavní článek: Parkinsonova choroba
Na Parkinsonova nemoc je druhým nejčastějším neurodegenerativním onemocněním Onemocnění postihuje zejména lidi nad 60 let (průměrný věk 58 let), ale 10% z nich pod 50 ° C. Existují také vzácné genetické formy (5%), které se projevují dříve, před 40. rokem věku.
Klinicky se projevuje bradykinezí, rigiditou, třesem v klidu, což bude představovat tzv. Symptomatickou triádu nebo parkinsonský syndrom.
Je to chronické, pomalu se vyvíjející neurodegenerativní onemocnění, většinou neznámého původu. Ovlivňuje strukturu několika milimetrů umístěnou v mozku pod názvem Substance Noire a která je tvořena dopaminergními neurony, které postupně mizí. Jejich funkcí je výroba a uvolňování dopaminu, neurotransmiteru nezbytného pro řízení pohybů těla, zejména automatických pohybů.
Hlavním známým rizikovým faktorem je věk. Geny citlivosti zahrnující α-synuklein, bohaté na leucinovou repetinázu 2 (LRRK-2) a glukocerebrosidázu (GBA), ukázaly, že genetická predispozice je dalším důležitým příčinným faktorem.
Hlavní článek: Huntingtonova choroba
The Huntingtonova nemoc (někdy označovaný jako Huntingtonova choroba ) je dědičné onemocnění a sirotek, což má za následek neurologické degenerace, což vede k těžkým motor a kognitivní poruchy, a v nejzávažnějších forem, se ztrátou samostatnosti a smrti. V současné době se testuje několik možností léčby.
Onemocnění se vyvíjí u lidí, kteří jsou v průměru 40 až 50 let. Zřídka se projevuje v rané formě s výskytem prvních příznaků mezi 15 a 25 lety.
Tyto příznaky můžeme rozdělit do tří hlavních rodin. Ty druhé, které nejsou přítomny u všech pacientů, se značně liší podle případu, některé mohou být u některých velmi diskrétní (nebo dokonce zcela chybí) a u jiných okázalejší:
Hlavní článek: Amyotrofická laterální skleróza
Amyotrofická laterální skleróza ( ALS ), také známý v frankofonní světě, Charcot choroba je neurodegenerativní onemocnění motorických neuronů dospělých. Je charakterizována progresivní degenerací motorických neuronů mozkové kůry s následnou destrukcí pyramidového traktu (poškození prvního motorického neuronu) a předního rohu míchy s destrukcí souvisejících motorických jednotek (poškození druhý motorický neuron). Způsobuje progresivní paralýzu celého kosterního svalstva končetin, trupu (včetně dýchacích svalů) a mozkové končetiny.
Příčina ALS není známa. Ovlivňuje obě pohlaví a jeho výskyt se zvyšuje s věkem od 40 let, s nejvyšší incidencí mezi 55 a 70 lety. Lidé starší 80 let mohou být postiženi. Poměr mužů a žen je mezi 1,3 a 2 (má tendenci se vyrovnávat). Nakonec je třeba rozlišovat mezi sporadickou formou (náhodné rozdělení v populaci) a rodinnou formou. První forma je pozorována v 90-95% případů. Dědičná forma odpovídá 5 až 10% případů, z nichž většina je autozomálně dominantní. První příznaky dědičné ALS se vyskytují statisticky dříve (v průměru 46 let) než sporadické formy (v průměru 56 let).
Do roku 2011 bylo podezření na několik mechanismů vysvětlujících konkrétní poškození motorických neuronů, aniž by byly formálně stanoveny. Prozkoumáno je několik možností:
Hlavní článek: Zadní kortikální atrofie
Zadní kortikální atrofie (PCA) , nazývaná také Bensonův syndrom , je vzácné a progresivní neurodegenerativní onemocnění , které se objevuje hlavně ve věku od 50 do 65 let. Je to forma demence, někdy považovaná za časnou atypickou variantu Alzheimerovy choroby . Příčiny nebo rizikové faktory tohoto onemocnění nejsou známy. Lékař Frank Benson poprvé popsal tento syndrom v roce 1988.
Prvním a hlavním znakem PCA je změna vidění: visuospatiální , visuokognitivní poruchy (poruchy visuo-pozornosti, visuo-percepční kapacity), protože v zadní oblasti mozku je umístěn okcipitální lalok , který je odpovědný za léčbu.
Mezi další příznaky jsou potíže čtení, rozmazané vidění, citlivost na světlo, problémy s hloubkou vnímání a potíže s pohybem v prostoru, apraxie , porucha koordinace pohybů, Alexia , vizuální agnosia , neuznávání objektů, agraphia , acalculia pravým to- nezřetelnost vlevo, potíže s řízením a parkováním, potíže s čtením hodin s jehlami, zapomenutí zavřít zásuvky nebo dveře (komunikace, trouba, lednička ...).
Největším rizikovým faktorem neurodegenerativních onemocnění je stárnutí. Mutace v mitochondriální DNA a oxidační stres přispívají ke stárnutí.
Mnoho z těchto onemocnění má pozdní nástup, což znamená, že s každým onemocněním existují faktory, které se mění v závislosti na věku člověka.
Jedním z faktorů, které zůstávají konstantní u každé z těchto onemocnění, je skutečnost, že neurony postupně ztrácejí svou funkci, jak nemoc postupuje s věkem.
Začínáme chápat mechanismy neurodegenerativních onemocnění a studium genetických forem nám umožňuje sledovat jejich vývoj na zvířecích modelech.
Doposud však žádná léčba tyto nemoci nevyléčila. O některých je známo, že zlepšují příznaky, ale nevíme, jak obnovit funkčnost poškozených neuronů. Už nemůžeme počítat molekuly úspěšně testované na zvířatech, ale které u lidí nic nedaly.
Základní výzkum a porozumění mechanismům vzniku Alzheimerovy choroby umožňují identifikaci nových terapeutických cílů, které tuto náklonnost zpomalí nebo se ji pokusí léčit. Několik terapeutických molekul je ve vývoji. Většina je zaměřena na blokování akumulace amyloidních peptidů. Jiné, jako jsou deriváty methylenové modři, se snaží bojovat proti agregaci tau proteinů.
Nejrozvinutější cestou v současnosti zůstává imunoterapie používaná k eliminaci beta amyloidního peptidu. Tato strategie spočívá v injekci vysoce specifických protilátek namířených proti peptidu (pasivní imunoterapie) nebo v očkování proti němu (aktivní imunoterapie). Druhý přístup je založen na injekci peptidu podobné struktury, který stimuluje imunitní systém a zvyšuje jeho účinnost při eliminaci amyloidních proteinů, které se hromadí v mozku.
V současné době probíhají dvě studie v časných rodinných formách, ve kterých je možné identifikovat rizikové pacienty s virtuální jistotou pomocí genetického testování. Jedná se o studii DIAN-TU (Dominants Inherited Alzheimer Network Trial), která testuje dva produkty, jejichž cílem je eliminovat amyloidový peptid z mozku: gantenerumab a solanezumab. Ve Francii je tento pokus koordinován ve Fakultní nemocnici v Rouenu.
V Kolumbii v současné době probíhá další pokus, API (Alzheimer's Prevention Initiative), kde jsou desítky členů velmi velké rodiny postiženy dědičnou formou nemoci. Autoři identifikovali odpovědnou mutaci u více než 500 lidí v této rodině a zahájili pokus s imunoterapií zaměřenou také na amyloidový beta protein. Testovanou molekulou je třetí monoklonální protilátka (crenezumab).
Testují se také protilátky namířené proti fosforylovanému tau proteinu, stejně jako vakcíny imunizující proti tomuto proteinu (zejména vakcína ACI-35).
V současné době probíhají 3 hlavní oblasti výzkumu:
Vylepšete léčbuVědci se snaží zlepšit účinnost léčby, nejen snížit příznaky nemoci, ale především zpomalit její postup a omezit výskyt „on-off“ komplikací a dyskinezí . Vyvíjí se několik strategií: nové léky, vylepšená chirurgie, buněčná terapie, genová terapie ...
Buněčná terapie je další terapeutický přístup v oblasti vývoje. Skládá se z injekčního podávání funkčních neuronů, které mají nahradit degenerované neurony. Od roku 2000 je ve skutečnosti možné získat diferencované a funkční dopaminové neurony z embryonálních kmenových buněk. Zkoušky proběhly na lidech, ale klinické výhody jsou smíšené: neexistuje nic, co by rozhodovalo o účinnosti této složité techniky ve srovnání s léky nebo hlubokou mozkovou stimulací. Výzkum však pokračuje. Myšlenkou nyní je přistoupit k transplantaci z kmenových buněk získaných od samotného pacienta, aby se zabránilo nekompatibilitě mezi dárci a příjemci, a tedy riziku odmítnutí transplantátu.
Rovněž se studuje použití genové terapie . Myšlenkou je léčba pomocí genů, které jsou exprimovány v mozku, za účelem nepřetržité produkce dopaminu. Výsledky studie fáze I koordinované v nemocnici Henri-Mondor (Créteil) jsou povzbudivé. Vědci představili tři geny kódující enzymy nezbytné pro syntézu dopaminu do virového vektoru. Tento vektor poté injikovali do striata patnácti pacientů s motorickými komplikacemi. Byla získána produkce dopaminu a zlepšení některých motorických příznaků. Klinická studie fáze II bude muset kvantifikovat účinnost této terapie v krátkodobém, ale také v dlouhodobém horizontu: tato technika ve skutečnosti nezabrání degeneraci neuronů.
Zdá se, že bývalá baletka Marta C. González, trpící Alzheimerovou chorobou , znovu získala vzpomínku na choreografii, kterou v mládí několikrát provedla. To ukazuje, kolik hudby může pomoci pacientům s neurodegenerativními poruchami.
Zpomalte degeneraciVědci se také snaží vyvinout terapie, které umožní zpomalit nebo dokonce zastavit progresi degenerace : to by znamenalo značný pokrok v boji proti Parkinsonově nemoci.
Zajímají se o tento cíl, o neuroprotektivní léky . Terapeutická studie prováděná na Toulouse CIC tedy ukázala, že inhibitor monoaminooxidázy, rasagilin, by mohl zpomalit progresi onemocnění. Tento efekt je však skromný. V současné době je studováno použití dalších neuroprotektivních molekul.
Jako zajímavá by se mohla ukázat další cesta: neurotrofní faktory. Jedná se o bílkoviny vylučované v mozku, které pomáhají nervovým buňkám vyvíjet se a fungovat. Myšlenkou by bylo použít je k uchování dopaminergních neuronů a podpoře jejich růstu. Tyto proteiny nelze injikovat přímo do mozku, a musí se proto „podávat“ genovou terapií. Klinické studie již byly provedeny. Jsou přesvědčivé, pokud jde o expresi terapeutických proteinů v mozku, ale nebylo pozorováno žádné zlepšení symptomů. V této oblasti tedy zbývá dosáhnout pokroku.
Dalším vyvíjeným přístupem je použití chelátorů železa . Chelátor železa je molekula schopná vázat se na železo za vzniku komplexu, který bude vylučován močí. Substantia nigra u pacientů s Parkinsonovou chorobou má však vysokou koncentraci železa spojenou s tvorbou volných radikálů škodlivých pro neurony. Výsledky prvních testů jsou povzbudivé. Musí být potvrzeny jako součást testu, který má být proveden v evropském měřítku, vedeném Lille University Hospital, Inserm a sítí NS-Park.
Screen co nejdříveVýzkum neuroprotektivních léků je doprovázen potřebou vyšetřovat pacienty co nejdříve: konečným cílem je být schopen podávat léčbu na počátku degenerace, pokud možno ještě dříve, než se příznaky objeví. Proto je značné výzkumné úsilí zaměřeno na identifikaci rentgenových nebo biologických markerů neurodegenerace . V současné době neexistuje žádný krevní test ani zobrazovací metoda, která by sledovala progresi Parkinsonovy choroby.
Vědci se snaží identifikovat markery studiem kohort pacientů s rizikem rozvoje onemocnění (subjekty nesoucí genetické mutace nebo mající „prekurzorové“ příznaky onemocnění). Tyto studie budou rozloženy do několika let. Zahrnují klinická vyšetření, průzkum spánku, MRI mozku, ultrazvukové skenování substantia nigra (pro vizualizaci úsad železa), nukleární zobrazovací vyšetření (PET) ... Ve Francii a ve zbytku světa je v současné době sledováno několik kohort. v rámci mezinárodní spolupráce s cílem zvýšit šance na nalezení těchto značek.
Identifikace biologických nebo radiologických biomarkerů by mohla nejen usnadnit tuto diagnózu, ale také pomoci předpovědět progresi ALS a reakci na léčbu .
V současné době se studuje několik cest:
Tyto studie jsou stále v oblasti výzkumu a dosud neexistuje validovaný biomarker umožňující uvažovat o klinickém použití.
Směrem k novým perspektivám léčbyDosud mnoho kandidátů na léky nedokázalo prokázat svou účinnost. Nová vlna inovací však byla v poslední době tažena identifikací genů odpovědných za ALS a pochopením biologických kaskád podílejících se na nástupu onemocnění. Každý z popsaných patogenních mechanismů tedy představuje potenciální terapeutický cíl.
Bylo studováno několik terapeutických činidel proti toxicitě vyvolané mutacemi v proteinu SOD1 . Fáze I klinické studie byly úspěšně provedeny zejména s použitím antisense oligonukleotidů, které zabraňují produkci proteinu. Podobně se studují antisense oligonukleotidy proti mutantnímu proteinu C9ORF72.
Mikroprostředí neuronů je rovněž předmětem intervenčních studií: experimentální molekula NP001 byla předmětem počátečních klinických studií zaměřených na potlačení škodlivé aktivity okolních makrofágů.
Podpora regenerace neuronů by také umožnila překonat mechanismus buněčné smrti ALS. Počáteční klinické studie probíhají s anti-NOGO látkou zaměřenou na protein NOGO, který inhibuje opětovný růst axonů.