Liraglutid

Liraglutid
Identifikace
N O CAS 204656-20-2
Ne o ECHA 100 241 015
ATC kód A10BJ02
ÚSMĚVY C (CCC) CCCCCCCCCCCCCC (N [C @ H] (C (= O) NCCCC [C @ H] (NC ([C @@ H] (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H) ] (NC (CNC ([C @@ H] (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H) (NC) ([C @@ H] (NC ([C @@ H] (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H] (NC ([C @@ H) (NC ([C @@) H] (NC (CNC ([C @@ H] (NC ([C @@ H) (NC ([C @@ H) (N) Cc1cnc [nH] 1) = O) C) = O) CCC ( = O) O) = O) = O) [C @ H] (O) C) = O) Cc1ccccc1) = O) [C @ H] (O) C) = O) CO) = O) CC (= O) O) = O) C (C) C) = O) CO) = O) CO) = O) Cc1ccc (cc1) O) = O) CC (C) C) = O) CCC (= O) O ) = O) = O) CCC (= O) N) = O) C) = O) C) = O) C (N [CH]] (C (N [CH]) (C (N [C @ H] (C (N [C @ H] (C (N [C @ H) (C (N [C @ H]) (C (N [C @ H) (C (N [C @ H) (C (NCC (N [C @ H] (C (NCC (O) = O) = O) CCCNC (N) = N) = O) = O) CCCNC (N) = N) = O) C (C) C ) = O) CC (C) C) = O) Cc1c [nH] c2c1cccc2) = O) C) = O) [C @ H] (C) CC) = O) Cc1ccccc1) = O) CCC (= O) ) O) = O) CCC (= O) O) = O
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C172H265N43O51 / c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128 (223) 193-112 (59- 64-132 (227) 228) 148 (244) 180-68-41-40-50-111 (154 (250) 199-116 (62-67-135 (233) 234) 155 (251) 204-120 ( 73-100-44-33-31-34-45-100) 160 (256) 214-140 (93 (11) 19-2) 168 (264) 192-97 (15) 146 (242) 201-122 ( 76-103-79-183-108-49-39-38-48-106 (103) 108) 158 (254) 203-118 (72-90 (5) 6) 159 (255) 212-138 (91 ( 7) 8) 166 (262) 200-110 (52-43-70-182-172 (177) 178) 150 (246) 184-81-129 (224) 194-109 (51-42-69-181- 171 (175) 176) 149 (245) 187-84-137 (237) 238) 196-144 (240) 95 (13) 189-143 (239) 94 (12) 191-153 (249) 115 (58-) 63-127 (174) 222) 195-130 (225) 82-185-152 (248) 114 (61-66-134 (231) 232) 198-156 (252) 117 (71-89 (3) 4) 202-157 (253) 119 (75-102-54-56-105 (221) 57-55-102) 205-163 (259) 124 (85-216) 208-165 (261) 126 (87-218) 209-167 (263) 139 (92 (9) 10) 213-162 (258) 123 (78-136 (235) 236) 206-164 (260) 125 (86-217) 210-170 (266) 142 ( 99 (17) 220) 215-161 (257) 121 (74-101-46-35-32-36-47-101) 207-169 (265) 141 (98 (16) 219) 211-131 (226) 83-186-151 (247) 113 (60-65-133 (229) 230) 197-145 (241) 96 (14) 190-147 (243) 107 (173) 77-104 -80-179-88-188-104 / h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H, 18-30,37,40-43, 50-53,58-78,81-87,173H2,1- 17H3, (H2 174 222) (H 179 188) (H 180 244) (H 184 246) (H 185 185 24) (H 186 247) (H 187 245) (H 189 239) (H 190 243) (H, 191,249) (H, 192,264) (H, 193,223) (H, 194,244) (H, 195,225) (H, 196,240) (H, 197,241) (H, 198,252) (H, 199,250) (H, 200,262) (H, 201,242) (H, 202,253) (H, 203,254) (H, 204,251) (H, 205,259) (H, 206,260) (H, 207,265) (H, 208,261) (H, 209,263) (H, 210,266) (H, 211 226) (H, 212 255) (H, 213 258) (H, 214 256) (H, 215 257) (H, 227 228) (H, 229 230) (H, 231 232) (H, 233 234) (H, 235 236) (H, 237 238) (H 4 175 176 181) (H 4 177 178 182) / t93-, 94-, 95-, 96-, 97-, 98 +, 99 +, 107-, 109-, 110-, 111-, 112-, 113 -, 114-, 115-, 116-, 117-, 118-, 119-, 120-, 121-, 122-, 123-, 124-, 125-, 126-, 138-, 139-, 140-, 141-, 142- / m0 / s1
InChIKey:
KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXBI
Std. InChI: 3D pohled
InChI = 1S / C172H265N43O51 / c1-18-20-21-22-23-24-25-26-27-28-29-30-37-53-128 (223) 193-112 (59- 64-132 (227) 228) 148 (244) 180-68-41-40-50-111 (154 (250) 199-116 (62-67-135 (233) 234) 155 (251) 204-120 ( 73-100-44-33-31-34-45-100) 160 (256) 214-140 (93 (11) 19-2) 168 (264) 192-97 (15) 146 (242) 201-122 ( 76-103-79-183-108-49-39-38-48-106 (103) 108) 158 (254) 203-118 (72-90 (5) 6) 159 (255) 212-138 (91 ( 7) 8) 166 (262) 200-110 (52-43-70-182-172 (177) 178) 150 (246) 184-81-129 (224) 194-109 (51-42-69-181- 171 (175) 176) 149 (245) 187-84-137 (237) 238) 196-144 (240) 95 (13) 189-143 (239) 94 (12) 191-153 (249) 115 (58-) 63-127 (174) 222) 195-130 (225) 82-185-152 (248) 114 (61-66-134 (231) 232) 198-156 (252) 117 (71-89 (3) 4) 202-157 (253) 119 (75-102-54-56-105 (221) 57-55-102) 205-163 (259) 124 (85-216) 208-165 (261) 126 (87-218) 209-167 (263) 139 (92 (9) 10) 213-162 (258) 123 (78-136 (235) 236) 206-164 (260) 125 (86-217) 210-170 (266) 142 ( 99 (17) 220) 215-161 (257) 121 (74-101-46-35-32-36-47-101) 207-169 (265) 141 (98 (16) 219) 211-131 (226) 83-186-151 (247) 113 (60-65-133 (229) 230) 197-145 (241) 96 (14) 190-147 (243) 107 (173) 77-10 4-80-179-88-188-104 / h31-36,38-39,44-49,54-57,79-80,88-99,107,109-126,138-142,183,216-221H, 18-30,37,40- 43,50-53,58-78,81-87,173H2,1-17H3, (H2,174,222) (H, 179,188) (H, 180,244) (H, 184,246) (H, 185,248) (H, 186,247) (H, 187,245) (H , 189 239) (H, 190 243) (H, 191 249) (H, 192 264) (H, 193 223) (H, 194 224) (H, 195 225) (H, 196 240) (H, 197 241) (H, 198 252) (H , 199 250) (H, 200 262) (H, 201 242) (H, 202 253) (H, 203 254) (H, 204 251) (H, 205 259) (H, 206 260) (H, 207 265) (H, 208 261) (H , 209,263) (H, 210,266) (H, 211,226) (H, 212,255) (H, 213,258) (H, 214,256) (H, 215,257) (H, 227,228) (H, 229,230) (H, 231,232) (H , 233 234) (H, 235 236) (H, 237 238) (H 4 175 176 181) (H 4 177 178 182) / t93-, 94-, 95-, 96-, 97-, 98 +, 99 +, 107-, 109- , 110-, 111-, 112-, 113-, 114-, 115-, 116-, 117-, 118-, 119-, 120-, 121-, 122-, 123-, 124 -, 125-, 126 -, 138-, 139-, 140-, 141-, 142- / m0 / s1
standardní InChIKey:
KAIWQAZASNVPLR-QCIJIYAXSA-N
Chemické vlastnosti
Hrubý vzorec C 172 H 265 N 43 O 51   [izomery]
Molární hmotnost 3 751,202 ± 0,1801  g / mol
C 55,07%, H 7,12%, N 16,06%, O 21,75%,
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Liraglutid je antidiabetikum z incretinomimetics , podávané subkutánně .

Farmakologie

Poločas je přibližně 12 hodin. Podává se jako denní injekce.

Režim akce

Liraglutid je agonista inkretinových receptorů , což vede k hypoglykemickému účinku. Je to analog lidského inkretinu a je ve formě oligopeptidu , blízký lidské formě, a připojený k mastné kyselině, což umožňuje snížit její degradaci.

To se také váže na GLP-1 receptory v v nucleus arcuatus v hypotalamu , struktury odpovědné za hladu a pocitu plnosti.

Indikace

Toto je léčba diabetu 2. typu .

Ve Spojených státech povolil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv jeho použití u obézních nediabetiků od konce roku 2014 v dávce 3 mg denně (vyšší dávky než u cukrovky). Ve Francii tomu tak není.

Účinnost

Studie se zaměřily hlavně na kombinaci se standardní léčbou ( biguanidy a / nebo sulfonylmočoviny ) a na glykemickou hladinu (nebo na hladinu glykovaného hemoglobinu ). To snižuje riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací, zejména u pacientů, kteří prodělali první kardiovaskulární příhodu nebo u lidí s poruchou funkce ledvin.

Liraglutid zlepšuje rovnováhu u diabetiků minimálně stejně jako u inzulínu typu glargin. Dosahuje lepší rovnováhy diabetu v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem a vede lépe než druhý v kombinaci se sulfonylmočovinou. Zdá se, že je to lepší než dvakrát denně nebo týdně exenatid a sitagliptin . Umožňuje také mírné snížení krevního tlaku a má ochranný účinek na ledviny.

Vzhledem k tomu, že jsou obézní lidé , aniž by nutně měli související cukrovku a jako doplněk stravy, umožňují větší úbytek hmotnosti.

Testuje se na nealkoholické ztučnění jater , což způsobuje histologickou normalizaci ve více než třetině případů.

Vedlejší efekty

V roce 2013 byly zveřejněny dvě studie zahrnující inkretin a gliptiny uzavřené se zvýšeným rizikem pankreatitidy a metaplázie duktálních buněk, které vedly Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ve Spojených státech a Evropská agentura pro drogy požadovat další vyšetřování pankreatická rizika léčby založené na těchto molekulách u cukrovky 2. typu.

V Evropě, molekuly zapojené do těchto dodatečných výzkumných žádostí jsou: exenatid ( Byetta , Bydureon ), liraglutid ( Victoza ), lixisenatidu ( Lyxumia ), sitagliptin ( Efficib , Januvia , Janumet , Ristaben , Ristfor , Tesavel , Velmetia , Xelevia ), saxagliptin ( Komboglyze , Onglyza ), linagliptin ( Jentadueto , Trajenta ) a vildagliptin ( Eucreas , Galvus , Icandra , Jalra , Xiliarx , Zomarist ).

Poznámky a odkazy

Poznámky

  1. exokrinní pankreas se skládá ze dvou typů buněk, acinárních buněk a potrubím nebo duktálních buněk.

Reference

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (en) H. Agersø, LB Jensen, B. Elbrønd, P. Rolan a M. Zdravkovic, „  Farmakokinetika, farmakodynamika, bezpečnost a snášenlivost NN2211, nového dlouhodobě působícího derivátu GLP-1, u zdravých muži  “ , Diabetologia , roč.  45, n O  2Únor 2002, str.  195-202 ( číst online , konzultováno 10. července 2015 )
  3. Secher A, Jelsing J, Baquero AF a kol. Obloukovité jádro zprostředkovává úbytek hmotnosti závislý na liraglutidu závislém na agonistovi receptoru GLP-1 , J Clin Invest, 2014; 124: 4473–4488
  4. FDA schvaluje lék na hubnutí Saxenda , FDA, prosinec 2014
  5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutid a kardiovaskulární výsledky u diabetu typu 2 , N Engl J Med, 2016; 375: 311-322
  6. Verma S, Poulter NR, Bhatt DL a kol. Účinky liraglutidu na kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetes mellitus typu 2 s anamnézou infarktu myokardu nebo mrtvice v anamnéze , Circulation, 2018; 138: 2884–2894
  7. Mann JF, Fonseca V, Mosenzon O, Účinky liraglutidu versus placebo na kardiovaskulární příhody u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin , Circulation, 2018; 138: 2908–2918
  8. (in) D. Russell-Jones, A. Vaag, O. Schmitz a kol. , „  Liraglutid vs inzulínu glargin a placebem v kombinaci s metforminem a sulfonylmočovinou terapie při diabetes mellitus 2. typu (olovo-5 s + SU): randomizovaná kontrolovaná studie  “ , Diabetologia , sv.  52, n o  10,října 2009, str.  2046-2055 ( číst online , konzultováno 10. července 2015 )
  9. (in) Bernard Zinman, John Gerich, John B. Buse a kol. , „  Účinnost a bezpečnost pro lidský glukagonu podobný peptid-1 Analog liraglutid v kombinaci s metforminem a thiazolidindionem u pacientů s diabetes typu 2 (olovo-4 Met + TZD)  “ , Diabetes Care , sv.  32, n o  7,července 2009, str.  1227-1230 ( DOI  10.2337 / dc08-2124 )
  10. (in) Mr. Marre, J. Shaw, Mr. Brändle et al. , „  Liraglutid, jednou denně lidský GLP-1 analog, přidal se sulfonylmočovinou během 26 týdnů vytváří větší zlepšení glykemické a kontrolu hmotnosti ve srovnání s přidáním rosiglitazonu nebo placebo u pacientů s diabetem typu 2 (olovo-1 SU)  “ , diabetická Medicine , sv.  26, n o  3,Březen 2009, str.  268-278 ( DOI  10.1111 / j.1464-5491.2009.02666.x )
  12. (in) John B Buse, Michael Nauck, Thomas Forst a kol. , „  Exenatid jednou týdně oproti liraglutid jednou denně u pacientů s diabetem typu 2 (doba trvání, 6): randomizované, otevřené studii  “ , The Lancet , sv.  381, n O  9861,12. ledna 2013, str.  117-127 ( DOI  10.1016 / S0140-6736 (12) 61267-7 )
  13. (in) Richard E Pratley, Anne Bloch Thomsen, Rie Elvang Søndergaard, Melanie Davies a kol. , „  Liraglutid proti sitagliptin u pacientů s diabetem typu 2, kteří neměli dostatečnou kontrolu glykémie s metforminem: 26-týdenní randomizované, paralelních skupin, otevřená studie  “ , The Lancet , sv.  375, n O  9724,24.dubna 2010, str.  1447-1456 ( DOI  10.1016 / S0140-6736 (10) 60307-8 )
  14. Fonseca VA, Devries JH, Henry DR a kol. Snížení systolického krevního tlaku liraglutidem u pacientů s diabetem typu 2: poznatky ze souhrnné analýzy šesti randomizovaných klinických studií na úrovni pacientů , J Diabetes Complications, 2014; 28: 399–405
  15. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutid a renální výsledky u diabetu 2. typu , N Engl J Med, 2017; 377: 839-848
  16. (en) Xavier Pi-Sunyer, Arne Astrup, Ken Fujioka a kol. , „  Randomizovaná, kontrolovaná studie s 3,0 mg liraglutidu v hmotnostních řízení  “ , N Engl J Med , sv.  373,2. července 2015, str.  11-22 ( DOI  10.1056 / NEJMoa1411892 )
  17. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP a kol. Bezpečnost a účinnost liraglutidu u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (LEAN): multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 2 , Lancet, 2016; 387: 679–690
  18. (in) S. Singh, HY Chang, TM Richards, JP Weiner, JM Clark, JB Segal, „  Glucagonlike 1 Peptide-Based Therapies and Risk of Hospitalisation for Acute Pankreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Case-Matched Control Study  “ , JAMA internal medicine , sv.  173, n o  7,2013, str.  1-6 ( PMID  23440284 , DOI  10.1001 / jamainternmed.2013.2720 , číst online [html] , přístup 28. března 2013 )
  19. (v) AE Butler, Campbell-Thompson, T. Gurlo, DW Dawson, Atkinson, PC Butler, "  značný nárůst exokrinní a endokrinní pankreatu s inkretinových terapie u lidí se zvýšenou exokrinní pankreas dysplazií a potenciálu pro glukagonu produkující neuroendokrinních nádorů  ” , Diabetes , sv.  62, n o  7,2013, str.  2595-2604 ( PMID  23524641 , PMCID  PMC3712065 , DOI  10.2337 / db12-1686 , číst online [html] , přístup 28. března 2013 )
  20. (in) „  Upozornit FDA v roce 2008  “
  21. (in) „  Upozornit FDA v roce 2009  “
  22. (in) Evropská agentura pro léčivé přípravky, „  Evropská agentura pro léčivé přípravky zkoumá jedno zjištění rizik při terapii diabetu 2. typu na základě pankreatické terapie GLP-1  “ [PDF] ,26. března 2013(zpřístupněno 10. července 2015 )