Oseltamivir

Oseltamivir
Identifikace
Název IUPAC Ethyl ( 3R , 4R , 5S ) - 4-acetylamino-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) - 1-cyklohexen-1-karboxylát
N O CAS 196618-13-0
ATC kód J05 AH02
PubChem 65028
ÚSMĚVY O = C (OCC) C1 = C [C @ H] (OC (CC) CC) [C @ H] (NC (C) = O) [C @ H] (N) C1
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C16H28N2O4 / c1-5-12 (6-2) 22-14-9-11 (16 (20) 21-7-3) 8-13 (17) 15 (14) 18- 10 (4) 19 / h9,12-15H, 5-8,17H2,1-4H3, (H, 18,19) / t13-, 14 +, 15 + / m0 / s1
Chemické vlastnosti
Vzorec C 16 H 28 N 2 O 4   [izomery]
Molární hmotnost 312,4045 ± 0,0164  g / mol
C 61,51%, H 9,03%, N 8,97%, O 20,49%,
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 75%
Metabolismus Jaterní
Vylučování

Močový

Terapeutické úvahy
Terapeutická třída antivirová chřipka
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Oseltamivir (Belgie, Švýcarsko) nebo oseltamivir (Francie) je léčivo, antivirová vydaný orálně, který se používá pro léčení, na prevenci z chřipky A a B . Je distribuován pod značkou Tamiflu . Podle studie zveřejněné v roce 2015 tento lék také snižuje riziko komplikací . Vyrábí se z kyseliny shikimové , inhibitoru neuraminidázy , enzymu přítomného na povrchu viru, který napadá stěny kontaminovaných buněk.

Výroba

Byl vyvinut před rokem 1996 společností Gilead Sciences, která vlastní patent a prodává molekulu (za padesát milionů dolarů a 10% obratu ) švýcarské skupině Hoffman La Roche, která vlastní exkluzivní licenci pod ochrannou známkou Tamiflu. Od té dobySrpna 2005společnost Gilead vypovídá smlouvu, která ji váže k laboratoři Roche , a obvinila ji z podcenění jejích licenčních poplatků .

Výrobní proces byl velmi dlouhý, řádově rok v roce 2006. Avšak mnoho zemí, které se snaží vybudovat velké zásoby, zadalo objednávky v první polovině roku 2005 . vKvěten 2009, Roche oznamuje, že může produkovat více než čtyři sta milionů ošetření ročně, což je mnohem více než skutečné objednávky od vlád .

Podle studie publikované v roce 2015 byl vyvinut nový výrobní proces, rychlejší a efektivnější, využívající molekulu D-glukózy .

Ve Francii

V rámci plánu boje proti možné chřipkové pandemii si Francie buduje zásoby na svém území a ve spolupráci s vojenským zdravotnictvím zřizuje výrobní kapacitu pro antivirotika ve formě tablet z účinné látky oseltamivir že nakupuje hromadně od laboratoří Roche.

Vzhled a vlastnosti

Původ

Kolem roku 2005 , vyšlo najevo, že oseltamivir fosfát byl vyroben z kyseliny shikimové obsažené v čínském badyánu (Illicium verum), nazývaném také badyán, a pěstován v jižní Číně mezi Šanghajem a vietnamskými hranicemi. Tato kyselina, která nemá antivirovou aktivitu, prochází několika transformacemi, než se z ní stane oseltamivir fosfát, aktivní molekula Tamiflu.

Nyní se oseltamivir získává také z jiných procesů:

Potenciálními zdroji kyseliny shikimové jsou jiné rostliny, jako je třeba liquidambar nebo ginkgo .

použití

Oseltamivir (nebo oseltamivir) fosfát
Obchodní názvy
  • Perorální formy (perorální suspenze nebo tobolky): Tamiflu (Belgie, Francie, Švýcarsko)
Třída Antivirové
Jiná informace Podtřída: inhibitor neuraminidázy
Identifikace
DCI 7793
N O CAS 196618-13-0
ATC kód J05AH02
DrugBank 00198

Je známo, že je účinný při perorálním požití proti chřipce typu A a B, proti novému (ch) A-H5N1 TP nebo HP (ačkoli nová rezistentní varianta se již objevila ve Vietnamu v roce 2005), a že v laboratoři je rezistence se objevila, jakmile byla droga testována.
Nedávno byl výrobcem schválen nebo doporučen pro děti (do věku 1 roku). Může vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou: bolesti hlavy, bolesti břicha, průjem nebo dokonce halucinace.
Nejprve to bylo doporučeno jako léčebné nebo preventivní opatření, poté od podzimu 2005 zdravotní orgány a výrobce trvali na tom, že přípravek Tamiflu by měl být užíván preventivně pouze pod lékařským dohledem, protože nadměrné používání nebo nezákonnost by mohla umožnit viru vyvinout rezistenci na drogu.

Zásady jednání

Oseltamivir je prekurzor, obvykle podávaný jako oseltamivir fosfát. Na jaterní úrovni se in vivo přeměňuje na aktivní metabolit GS4071 s dobrou rychlostí přeměny a dobrou difúzí v těle. Jakmile je produkt požit a projde střevní bariérou, přemění se nejméně 75% perorální dávky v těle převážně jaterními enzymy (esterázy) na oseltamivirkarboxylát (aktivní látka).

Zdá se, že se molekula poté nerozkládá a může skončit neporušená v odpadních vodách, což s sebou nese teoretické riziko vzniku rezistence. Švédská studie z roku 2011 opět zdůrazňuje riziko výskytu virů rezistentních na Oseltamivir prostřednictvím kachen, které se vyvíjejí ve vodě znečištěné touto látkou.

Podobně jako zanamivir působí oseltamivir jako analogický inhibitor přechodných stavů antigenu neuraminidázy přítomných na povrchu viru. Jinými slovy blokuje funkce neuraminidázy, povrchového enzymu virů chřipky A a B, který odděluje zbytky kyseliny N-acetylneuraminové (= kyselina sialová) od glykokonjugátů. Tato hydrolýza, jejíž funkce nemusí být plně pochopena, je nezbytným krokem pro šíření virové infekce.

Účinnost

Podle Jean Thierry Aubin z národního chřipkového centra v Institutu Pasteur  : „Jako preventivní léčba, když virus cirkuluje, produkuje pouze mírnou chřipku. Jako léčebná léčba je účinná za předpokladu, že je podána do 24 až 48 hodin po prvních příznacích, nejlépe v prvních hodinách, protože pak lépe blokuje replikaci viru “ , ale jeho účinnost proti chřipce je běžná zůstává mírný s poklesem příznaků a trvání onemocnění v méně než polovině případů.

Bylo navrženo jeho použití v případech ptačí chřipky , ale nedokázalo zabránit určitému počtu úmrtí a důkazy o účinnosti se považují za nízké, zejména proto, že údaje z osmi z deseti studií potvrzujících studnu jeho předpis stále není zveřejněn v roce 2012, což je předmětem kontroverzí a je předáváno British Medical Journal .

V roce 2008 dosáhla míra rezistence chřipkového viru téměř 10% a v některých oblastech se zdálo, že u sezónní chřipky silně roste.

Chybí zpětný pohled, ale na základě zvířecího modelu se obecně odhaduje, že u běžné chřipky Tamiflu zkracuje trvání příznaků o 24 hodin a výskyt komplikací (otitis, sinusitida, pneumonie) o 30 až 70 %.

Je známo, že u lidí v kontaktu s onemocněním, kteří užili drogu do 48 hodin, se příznaky neobjevily, ale zůstane to pravda, pokud se virus změní, jakmile se stane člověkem (již známe první variantu? Oseltamivir rezistentní H5N1 HP objevený ve Vietnamu ).

Podle Světové zdravotnické organizace by přípravek Tamiflu měl účinky na chřipkový virus H1N1, který se objevil v Mexiku v březnu 2009, ale je příliš brzy na přesné posouzení jeho účinnosti.

Autoři studie publikované dne 10. srpna 2009British Medical Journal vyzývají britské ministerstvo zdravotnictví, aby urychleně přehodnotilo svou politiku v souvislosti s pandemií nového viru A (H1N1). Škodlivé účinky systematického lékařského předpisu, jako je zvracení u některých dětí, které může vést k dehydrataci a dalším komplikacím, převažují nad výhodami zkrácení trvání příznaků o jeden a půl dne. Studie je založena na analýze dostupných údajů ze srovnávacích studií s inhibitory neuraminidázy u dětí.

Strategie pandemické distribuce

Jejím cílem je chránit v první řadě všechny ty, kteří by byli mobilizováni, aby čelili možné pandemii, to znamená personál nemocnice, hasiči, bezpečnostní složky atd. Preventivní léčba se provádí rychlostí jedné tablety denně po celou dobu cirkulace viru.

U zbytku populace by distribuce tobolek mohla být prováděna pouze jako léčebná léčba, protože podle Pasteurova institutu „organismus má možnost produkovat protilátky během patnácti dnů, což umožňuje osobě být následně imunizováno přirozeně “až do vývoje budoucí vakcíny, která je zvláště účinná proti viru H5 N1. Na druhou stranu AFSSA (Francouzská agentura) doporučuje očkování proti běžné chřipce, která chrání průměrně 60 až 70% jedinců a umožňuje jim uniknout před příznaky klasické chřipky, což umožňuje v případě epidemie odhalit příznaky ptačí chřipky rychleji a rychlejší podávání účinných antivirotik.

Veterinární použití

Používá se pro zvíře proti chřipce, ale také se zdá být aktivní proti psímu parvoviru, kočičí panleukopénii a psímu dýchacímu komplexu známému jako psí kašel. Veterinární studie na toto téma probíhají, ale mnoho veterinárních lékařů zaznamenalo velký úspěch při jeho použití v raných stádiích těchto onemocnění.

Vedlejší efekty

U některých pacientů se mohou v závislosti na výrobci objevit bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha nebo halucinace.

Je třeba poznamenat, že Tamiflu je kontraindikován v případě alergie na oseltamivir nebo v případě problémů s ledvinami. Nebyly zjištěny žádné škodlivé účinky na plod nebo novorozence kojících žen.

Podezření na potenciálně smrtelné psychiatrické vedlejší účinky

Existují podezření na bezpečnost tohoto produktu, který je obviněn z potenciálně smrtelných psychiatrických vedlejších účinků.

V letech 2004 až 2007 mělo patnáct japonských dospívajících během léčby sebevražedné chování, zejména defenestrací . I když neexistují přímé důkazy o odpovědnosti oseltamiviru za tyto nehody, doporučila japonská vláda v roce 2007 nepředepisovat tuto molekulu dětem a dospívajícím.

FDA hlášena v roce 2005 neuropsychiatrických nežádoucích účinků u dětí a dospívajících: bludy, halucinace, křeče a poruchy chování.

V roce 2006 bylo hlášeno 103 oznámení , včetně tří úmrtí, stejně jako v roce 2007 pro časopis BMJ .

U zvířat proti H5N1

Účinnost oseltamiviru byla testována, například pod autoritou D r . Anthony FAUCI, vedoucí Národního institutu pro alergie a infekční choroby, USA, týmem v dětské výzkumné nemocnici St. Jude v Memphisu v Tennessee v USA.

Virová rezistence

V roce 2004 se předpokládalo, že získaná rezistence virů na antivirotika je mezi cirkulujícími kmeny chřipky vzácná, ale na základě studií z doby před 10 lety. Společnost Roche, výrobce oseltamiviru, toto riziko neskrývala a od té doby o něm informovalalistopadu 2004přinejmenším - že v přítomnosti aktivní molekuly Tamiflu (oseltamivirkarboxylát) se během pokusů s tímto léčivem objevily mutantní varianty viru chřipky A. Zdá se, že rezistence souvisí s molekulárními změnami aminokyselin v neuraminidáze nebo hemaglutininu nebo u obou těchto glykoproteinů současně.

Zkřížená rezistence byla také pozorována in vitro mezi mutantními viry chřipky, které se staly rezistentními na zanamivir, as ostatními, které se staly rezistentními na oseltamivir; 3 případy pozorované v době psaní tohoto článku (listopadu 2004).

Myxovirus typu B, vzácnější než jeho forma A, obsahuje také varianty, které jsou rezistentní (méně než 2%), ale které jsou přenosné.

Podíl rezistentních kmenů má tendenci prudce stoupat, z 1% na 14% v roce 2007. Kmeny sezónního viru chřipky rezistentní na Tamiflu byly nalezeny v zimě 2007–2008 ve Skandinávii, poté v Quebecu. Laboratoř Guy Boivina byla detekována vÚnora 2008na 25 testovaných kmenech dva kmeny rezistentní na Tamiflu (tj. míra rezistence 10%). Tato sazba je 40% a 20% v celé Evropě.

Odolnost proti H5N1

H5N1 je varianta, řekl influenza virus chřipky. Je mnohem patogennější než sezónní chřipka a někdy útočí na všechny orgány, nejen na plíce, s mnohem vyšší úmrtností.

Zdá se, že účinnost oseltamiviru je velmi omezená, pokud je lék užíván pozdě, a že jej lze zlepšit zvýšením dávek a / nebo délky léčby, ale zpětná vazba v letech 2005–2006 ještě není jasná.

V roce 2004 byla pozorována mutace neuraminidázy způsobující rezistenci viru chřipky na oseltamivir. Zdá se však, že tento typ mutace je vzácnější než ty, které propůjčují virovou rezistenci jiným antivirotikům, jako je amantadin nebo rimantadin . StartŘíjna 2005, studie to potvrzuje Únor 2005u 14leté Vietnamky infikované virem H5N1 byla detekována varianta viru rezistentního na oseltamivir.

Tento mutantní virus byl klonován. To bylo používáno k experimentální infekci drůbeže ke studiu citlivosti této nové varianty viru na antivirotika. Naštěstí v tomto případě kmen rezistentní na oseltamivir zůstal citlivý na další antivirotikum ze stejné rodiny, zanamivir (Relenza), ale v minulosti byla u virů infikujících člověka již pozorována zkřížená rezistence na několik léků. Další studie potvrdily přítomnost kmenů rezistentních na oseltamivir.

Mnoho odborníků, včetně Yi Guan a Kawaoka, věří, že většina variant viru A H5N1HP stále zůstává náchylná k oseltamiviru, ale zneužívání antivirotik by mohlo usnadnit rychlý vznik rezistentních kmenů (jako jsou antibiotika s bakteriemi).

V roce 2005 byla většina lékové strategie založena na skladování velkého množství oseltamiviru. Může to být nedostatečné. Odborníci proto doporučují také Relenzu skladovat a zejména velmi pečlivě sledovat vývoj viru, který se šíří v prostoru a čase.

Díky rezistenci by bylo nutné zvýšit dávky a / nebo změnit molekuly nebo podstoupit bi nebo triple terapii, která také někdy skončí selháním (např. Rezistence objevující se u HIV / AIDS).

Podle tiskové zprávy Roche z 28. listopadu 2006, výskyt rezistence zjištěné u léčených pacientů zůstává stabilní u 0,32% postižených dospělých a 4,1% dětí a nebyly zjištěny žádné nové případy rezistence H5N1. Společnost Roche monitoruje výskyt jakékoli rezistence pomocí sítě NISN (Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network ).

24. ledna 2007 : WHO uvádí, genetická mutace viru H5N1 zjištěn v Egyptě což je méně citlivý na oseltamivir, nalezený ve dvou egyptských pacientů, kteří zemřeli na H5N1: a 16-rok- stará dívka a její 26-rok- starý strýc . WHO nemění svá doporučení pročerven 2006 o léčbě viru H5N1.

Podle InVS ( International Weekly Bulletin červen 2007) se zdá, že citlivost viru A / H5N1 na oseltamivir in vitro poklesla v letech 2004 až 2005 faktorem 5 až 30.

v červen 2007J. McKimm-Breschkin upozornil vědeckou komunitu na rezistenci určitých variant H5N1 na oseltamivir (kmeny izolované v jihovýchodní Asii), což přimělo InVS provést inventuru kmenů izolovaných v roce 2007. Tato zpráva ukazuje, že rychlost lékařské léčba je důležitá (mohla by vysvětlit rozdíl v úmrtnosti pozorovaný mezi Indonésií a Egyptem (kde je léčba rychlejší).

Odolnost proti H1N1

Oseltamivir byl široce používán proti pandemické chřipce (H1N1) z roku 2009. Pouze v USAdubna 2009 na března 2010, 8,2 milionu předpisy byly vydány proti H1N1 (antivirové inhibitory neuraminidázy. Podle americké studie, během 2009-2010 chřipkové sezóny, se vyhýbali 8.400 do 12.600  hospitalizací (60% z těchto hospitalizací zabránit, l ‚jsou u dospělých ve věku 18 až 64 a zbytek téměř stejně pro děti ve věku 0-17 let a dospělé nad 65 let )). Doporučení se snaží toto riziko omezit, ale existují nepříznivé účinky masového ošetření a je vždy třeba se obávat výskytu rezistentních kmenů.
Podle dostupných statistik na30.dubna 2010, Celosvětově bylo hlášeno 285 případů rezistence H1N1, z toho 45 ve Velké Británii, kde byla provedena studie případové kontroly s hospitalizovanými pacienty (v Anglii nebo ve Skotsku4. ledna 2009 na 30.dubna 2010). Z dvaceti osmi pacientů s dostupnými informacemi bylo dvacet jedna (75%) imunokompromitovaných  ; Třicet jedna z třiceti tří pacientů (94%) dostávala antivirotika před poskytnutím vzorku viru. Studie prokázala, že u osob se sníženou imunitou je vyšší riziko respiračních komplikací. Selektivní tlak léčiva pravděpodobně vysvětluje vývoj rezistence na oseltamivir, zejména u pacientů se sníženou imunitou. Autoři proto doporučují sledovat rezistenci na antivirotika v této skupině. Jiní rovněž doporučují lepší zacílení očkování na rizikové skupiny.

Strategie užívání Oseltamiviru (a tekutin)

Návrh společného antivirového fondu

Antivirotika jsou v chudých zemích velmi vzácná nebo nedostatečně dostupná. WHO a skupina Roche v létě roku 2005 předložily myšlenku zásoby jednoho milionu dávek chřipkového oseltamiviru (byly by zapotřebí tři, jen pro jihovýchodní Asii). Roche se zavázala udržovat zásoby dostupné WHO po dobu pěti let. WHO rovněž v roce 2005 diskutovala s jinou skupinou o získání dalších antivirotik. The12. prosince 2005„Francie navrhla Evropské unii, aby každý členský stát vložil do společné nádoby 1 až 3% svých antivirových zásob, nemluvě o místě skladování a balení nebo způsobech přidělování. K tomuto datu existuje asi 130 milionů oseltamivirových ošetření pro asi 2% světové populace ( 6,5 miliardy lidí). Doufáme, že za tři sta milionůledna 2007.

WHO doporučuje populaci alespoň pro 25% populace (pro vlnu chřipky, ale často jsou dvě nebo dokonce tři). Jde zejména o zpomalení a omezení pandemie při čekání na vakcínu, kterou nelze vyrobit za méně než šest měsíců.

Často čteme, že se španělská chřipka přiblížila k 25% pacientů (podle WHO čtyřicet až padesát milionů úmrtí v letech 1918-1919). Ve skutečnosti však toto číslo představuje průměr, který by neměl zakrývat skutečnost, že některé populace a / nebo určitá místa byla 100% ovlivněna a jiná byla prakticky ušetřena. Každá pandemie navíc obvykle probíhá ve dvou nebo třech vlnách, přičemž pro každou z nich bychom chtěli mít zásobu antivirotik, pokud vakcína není k dispozici nebo pokud virus zmutoval mezi dvěma vlnami.

France a má zásoby na více než 50% jeho populace. Francouzský ministr zdravotnictví skutečně uvedl vdubna 2009že země měla dostatek antivirotik (včetně Tamiflu) k léčbě 33 milionů pacientů.

Rizika „předepisování“

Virové kmeny H5N1 více či méně rezistentní na Tamiflu se již v Asii objevily. V roce 2007 švédští vědci navrhli, aby Tamiflu nepředepisovali příliš, protože významné procento molekul oseltamiviru vylučovaných močí nebo výkaly v kanalizačních systémech není - podle jejich testů - během čištění odpadních vod čistírnami odpadních vod degradováno . V některých zemích, včetně Japonska, kde je Tamiflu široce používán, nejsou míry, které se pravděpodobně vyskytují v kanálech a vodách v přírodním prostředí, podle výzkumníků zanedbatelné.

Existuje riziko, že chřipkové viry vylučované chřipkovými zvířaty nebo lidmi a zlikvidované v povrchových vodách za čistírnami ve styku s Tamiflu mohou přispívat k rozvoji rezistence na oseltamivir. Roche věří, že taková rezistence je nepravděpodobná, ale nedávné nebo současné studie ukazují, že hormony nebo určité znečišťující látky ztracené čistírnami odpadních vod mají velmi významný dopad po proudu od jejich výstupů.
V případě výskytu rezistentních kmenů, kromě skutečnosti, že obtížné případy sezónní chřipky by mohly být obtížněji léčitelné, by hrozilo, že by Tamiflu nemohla být pod kontrolou pandemie, pokud by daný kmen byl rezistentní a velmi nakažlivý virus (vříjna 2007, zjištěné lidské případy H5N1 zůstávají vzácné, ale jsou téměř všichni mladí a 201 z 239 pacientů zemřelo, a to navzdory léčbě Tamiflu ve většině případů).

Etické problémy

Důležitou otázkou jsou také způsoby distribuce konečnému příjemci (zaslané lékařům, lékárnám, radnicím, zaslány poštou ...?).

Některé tradiční léky a éterické oleje mají antivirové účinky, ale nebyly testovány jako léky. Jaký je jejich postoj k těmto produktům?

Obecné nadšení pro oseltamivir z let 2004-2005 bylo zmírněno:

Podle studií WHO z let 2001 a 2002 snížila tato droga příznaky sezónní chřipky o 38%, ale přestože 70% osob, které preventivně užívaly oseltamivir, sezónní chřipkou neochorelo. Na konci roku 2005 stále chyběly statistiky o snížení úmrtnosti v případě infekce H5N1 u léčených kvůli nedostatku klinických studií a dostatečnému počtu zpětných vazeb.

Chronologie

The 1. st March 2005Vláda Spojeného království oznámila, že bude k dispozici zásobu oseltamiviru za účelem léčby čtvrtinu populace, v rámci přípravy na pandemii z ptačí chřipky subtypu H5N1 . Nicméně, zásoby se očekává, že dojdou rychle globálně v případě pandemie vzniku . Ke konci května 2005 Roche Holding AG potvrdila, že obrovská poptávka po Tamiflu nasytila ​​současné limity produkce, přičemž noví zákazníci čelili zpožděním až dvou let.

Za účelem uspokojení americké poptávky společnost Roche oznámila, že se očekává otevření nového výrobního závodu v Severní Americe do konce roku 2005 .

23. srpna laboratoř La Roche uvedla, že nabízí třicet milionů tobolek oseltamiviru WHO k léčbě tří milionů lidí. Tato populace bude k dispozici jako priorita pro populace v chudých zemích, které nejsou schopny rychle koupit zásoby této velmi drahé drogy v případě epidemické hrozby. Očekává se, že první várka deseti milionů tobolek bude dodána počátkem roku 2006 a doplněk do poloviny roku. Pod tlakem WHO a WTO se19. října 2005oznámil, že chce jednat s dalšími laboratořemi o povolení výroby oseltamiviru na základě licence. Výroba drogy se do konce roku 2006 znásobí deseti ve srovnání s údaji z roku 2003 .

Výzkum

v Květen 2007, Roche říká, že ve studiu pokračuje

Rozličný

Oseltamivir je na seznamu základních léků Světové zdravotnické organizace (seznam aktualizován vduben 2013).

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Kmietowicz Z (2015) Tamiflu snižuje komplikace chřipky, objevují nové recenze . BMJ, 350, h537 ( abstrakt ).
  3. Informace o nemocnici ,9. března 2006.
  4. Roche připraven k výrobě 400 milionů krabic léků chřipky  ", výzvy , 4 / 05  / 2,009.
  5. (in) Kongkathip B Akkarasamiyo Kongkathip S a N, „  Nová a účinná asymetrická syntéza oseltamivir fosfátu (Tamiflu) z d-glukózy“ Tetrahedron , 2015; 71 (16), 2393-2399 ( abstrakt ).
  6. Odpověď ministra zdravotnictví a solidarity, aby otázku n o  85689 , Journal Officiel ,23. května 2006.
  7. Nesmí být zaměňována s japonským badyánem, který roste hlavně v Japonsku a Thajsku a obsahuje toxický shikimin (který způsobuje poruchy včetně křečí), jehož použití je ve Francii zakázáno
  8. WHO - ptačí chřipka
  9. Cyril Hofstein , „  Trasa léku na planetární použití  “, Le Figaro Magazine ,15. října 2007( číst online )
  10. Matthieu Rosenberg , „  Molekula Tamiflu se snadněji vyrábí  “, Electronic Bulletins , Francouzské velvyslanectví v Japonsku / ADIT, sv.  Japonsko n o  396 / BIO / 22348. března 2006( číst online )
  11. Léčba chřipky a prevence chřipky TAMIFLU
  12. Fick J, Lindberg RH, Tysklind M, Haemig PD, Waldenström J a kol. (2007) Antivirový Oseltamivir není odstraněn nebo degradován při normálním čištění odpadních vod: důsledky pro rozvoj rezistence virem chřipky A , PLoS One 2 (10): e986. doi: 10,1371 / journal.pone.0000986
  13. srov http://uu.diva-portal.org/smash/record.jsf?pid=diva2:453789
  14. Jefferson T, Inhibitory neuraminidázy pro prevenci a léčbu chřipky u zdravých dospělých: systematický přehled a metaanalýza , BMJ, 2009; 339: b5106
  15. Payne D, Tamiflu: bitva o tajné údaje o drogách , BMJ, 2012; 345: e7303
  16. BMJ kampaň s otevřenými daty
  17. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/faq/fr/index.html#how
  18. "  Vyvarujte se užívání drog pro nic za nic  " [ archiv8. března 2011] , na lefigaro.fr ,28.dubna 2009(zpřístupněno 4. září 2016 )
  19. U kmenů použitých v letech 2007/2008 se účinnost vakcíny odhaduje na 72% u osob mladších 65 let, u osob starších 65 let však klesá na 57%. Bulletin of the Sentinels Network of INSERM , 10. až 16. března 2008).
  20. (en) [1]
  21. Graner S, Svensson T, Beau AB a kol. Inhibitory neuraminidázy během těhotenství a riziko nepříznivých výsledků u novorozenců a vrozených vad: populační studie evropského registru , BMJ, 2017; 356: j629
  22. Revue Prescrire , n o  284, červen 2007.
  23. (in) New Concerns about oseltamivir , Lancet , 2007, 369, 1056.
  24. (in) SR Maxwell, Tamiflu a neuropsychiatrické poruchy u dospívajících , BMJ , 2007, 334 (7606), 1232-1233 ( abstrakt ).
  25. „Journal of Infectious Diseases“, převzatý Reuterem ( http://thanhniennews.com/healthy/?catid=8&newsid=7955 )
  26. Shuji Hatakeyama, Norio Sugaya, Mutsumi Ito a kol. Vznik virů chřipky B se sníženou citlivostí na inhibitory neuraminidázy . JAMA. 2007; 297: 1435-1442.
  27. Dyer O, evropské agentury zjistily, že 14% izolátů chřipky je rezistentních na oseltamivir , BMJ, 2008; 336: 298
  28. specialista na chřipkové viry v Quebecu
  29. (en) Maki DVM Kiso et al. ; Rezistentní viry chřipky A u dětí léčených oseltamivirem: popisná studie ; doi: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16934-1, The Lancet , roč.  364, n o  9436, s.  759-765 , 2004-08-28 ( abstrakt ).
  30. (v) Q. května Maki Kiso, Kazuhiko Someya kol, Avian fluIsolation z rezistentní H5N1 , Nature , 2005, n o  437, s.  1108-1108 .
  31. (en) de Jong MD, Tran TT, Truong HK a kol. Rezistence na oseltamivir během léčby chřipky A (H5N1) . N Engl J Med. 2005; 353: 2667-2672.
  32. [PDF] InVS, jihovýchodní Asie. Rezistence A (H5N1) na oseltamivir , Mezinárodní týdenní bulletin , 2007.
  33. (in) Jennifer McKimm-Breschkin Paul Selleck, Tri Usman a Michael Johnson, indonéské izoláty H5N1 Prokázat Snížená citlivost na oseltamivir. VI. Konference o možnostech tlumení chřipky , 17. – 23. Června 2007, Toronto, Ontario, Kanada.
  34. [PDF] „  Odolnost vůči Oseltamiviru z kmenů A (H5N1) jihovýchodní Asie, Egypt  “,4. července 2007.
  35. (en) Calatayud L, Lackenby A, Reynolds A, McMenamin J, Phin NF, Zambon MC a kol. Infekce virem pandemie rezistentní na oseltamivir (H1N1) 2009 v Anglii a Skotsku, 2009–2010. Emerg Infect Dis. Říjen 2011; Přečtěte si článek .
  36. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Aktualizovaná prozatímní doporučení pro používání antivirotik při léčbě a prevenci chřipky pro sezónu 2009–2010 [citováno 18. prosince 2010].
  37. (en) Strong M, Burrows J, Stedman E, Redgrave P. Nežádoucí účinky léků Po hromadné léčbě a profylaxi oseltamivirem ve školní epidemii pandemické chřipky A (H1N1) v roce 2009, Sheffield, Velká Británie . Euro Surveill 2010; 15: pii: 19565.
  38. (en) CDC Ducatez MF et al. Očkovací kampaně a reakce na veřejné zdraví by se měly zaměřit na vysoce rizikové skupiny. - Několikanásobné nové řazení mezi Pandemic (H1N1) 2009 a endemickými viry chřipky v Pigs , Spojené státy - resumé .
  39. (in) „  Vědci varují před předepisováním přípravku Tamiflu  “, Reuters ,2. října 2007.
  40. Symposium Artois-Picardie Water Agency, Endokrinní disruptory a kvalita vodního prostředí , Lille,23. října 2007.
  41. WHO Model List of Essential Medicines, 18.  seznam , duben 2013

Podívejte se také

Související články

externí odkazy

Bibliografie