Sirolimus

Sirolimus
Ilustrační obrázek článku Sirolimus
Identifikace
Název IUPAC (3 S , 6 R , 7 E , 9 R , 10 R , 12 R , 14 S , 15 E , 17 E , 19 E , 21 S , 23 S ,
26 R , 27 R , 34a S ) -9,10, 12 , 13,14,21,22,23,24,25,26,
27,32,33,34,34a-hexadekahydro-9,27-dihydroxy-3-
[(1 R ) -2 - [(1 S , 3 R , 4 R ) -4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl] -
1-methylethyl] -10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-
hexamethyl- 23,27 -epoxy-3 H - pyrido [2,1-c] [1,4] -
oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
(4 H , 6 H , 31 H ), -pentone
Synonyma

rapamycin

N O CAS 53123-88-9
Ne o ECHA 100 107 147
ATC kód L04 AA10
PubChem 6436030
ÚSMĚVY O1C ([C @ H] 2N (CCCC2) C (C ([C @] 2 ([C @]] C) CC [C H] (C [C @ H) (C (= CC = CC = C [C @ H] (C [C @ H] (C ([C @ H) ([C @ H) (C (C) = C [C @ H) (C (C [C @ H] 1 [C @ H] (C) C [C @ H] 1C [C @] ([C @ H] (CC1) O) OC) = O) C) O) OC) = O) C) C) C) OC) O2) O) = O) = O) = O
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C51H79NO13 / c1-30-16-12-11-13-17-31 (2) 42 (61-8) 28-38-21-19-36 (7) 51 (60, 65-38) 48 (57) 49 (58) 52-23-15-14-18-39 (52) 50 (59) 64-43 (33 (4) 26-37-20-22-40 (53) 44 (27-37) 62-9) 29-41 (54) 32 (3) 25-35 (6) 46 (56) 47 (63-10) 45 (55) 34 (5) 24-30 / h11- 13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H, 14-15,18-24,26-29H2,1-10H3 / b13- 11 +, 16-12 +, 31-17 +, 35-25 + / t30-, 32-, 33-, 34-, 36-, 37 ?, 38 +, 39 +, 40-, 42 +, 43 + , 44-, 46-, 47 +, 51- / ml / s1
Chemické vlastnosti
Hrubý vzorec C 51 H 79 N O 13   [izomery]
Molární hmotnost 914,1719 ± 0,0504  g / mol
C 67,01%, H 8,71%, N 1,53%, O 22,75%,
Farmakokinetické údaje
Biologická dostupnost 20%
Vazba na bílkoviny 92%
Metabolismus Jaterní ( CYP3A4 )
glykoprotein P
Poločas eliminace. 57 - 63 hodin
Vylučování

V zásadě fekální
Terapeutické úvahy
Terapeutická třída Imunosupresivum
Cesta podání Ústní
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Sirolimus , nazývaný také rapamycin , je lék, který, stejně jako cyklosporin a takrolimus , je klasifikován jako imunosupresiva .

Historický

Byl izolován v roce 1975 týmem kanadských vědců z vláknité bakterie Streptomyces hygroscopicus z půdy Velikonočního ostrova , který je v jazyce Rapanui známý jako Rapa Nui . Rapamycin byl zpočátku považován za makrolidové typ antibiotika . Jeho imunosupresivní účinky byly popsány již v roce 1977 .

Mechanismus akce

Ačkoli má podobný název jako takrolimus , nefunguje stejným způsobem. Jeho mechanismus účinku souvisí s inhibicí proteinu mTOR ( savčí cíl rapamycinu nebo také: „cíl rapamycinu u savců“).

In vitro blokuje proliferaci závislou na vápníku bez změny transkripce cytokinů (stejně jako cyklosporin a takrolimus ). Inhibuje proto syntézu protilátek podporovaných interleukiny v B lymfocytech .

Zdá se, že molekula zavedená do potravy významně prodlužuje životnost myší. Podle studie Davida Harrisona (Jackson Laboratory, Maine, USA) a Randy Strong (University of Texas) publikované v časopise Nature by rapamycin byl tedy prvním lékem schopným prodloužit životnost savců.

sirolimus
Obchodní názvy
  • Rapamune (Belgie, Kanada, Francie, Švýcarsko)
Laboratoř Pfizer
Formulář potahované tablety, 0,5, 1 a 2  mg , perorální roztok 1  mg · ml -1
Správa na os
Třída imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, savčí cíl inhibitoru rapamycinu (mTOR) ATC kód L04AA10
Jiná informace obsah alkoholu v perorálním roztoku: 2 obj.%
Identifikace
N O CAS 53123-88-9
Ne o ECHA 100 107 147
ATC kód L04AA10 a S01XA23
DrugBank 00877

Farmakokinetika

Podobně jako u takrolimu je i perorální absorpce s nízkou biologickou dostupností a vysokou interindividuální variabilitou. Sirolimus se nachází v krvi hlavně spojené s erytrocyty . Jeho vysoká rozpustnost v tucích mu dává vazebné vlastnosti pro tkáně a také schopnost procházet hematoencefalickou bariérou a placentární bariérou. Může se vylučovat do mateřského mléka.

Vedlejší efekty

Vedlejší účinky sirolimu jsou různé:

Téměř třetina pacientů kvůli těmto účinkům ukončuje léčbu podávanou jako imunosupresivum.

Lékové interakce

Stejně jako cyklosporin a takrolimus má velkou interakci s významnou toxicitou, s induktory / inhibitory CYP3A4

použití

Používá se hlavně jako imunosupresivum během transplantace ledvin.

Mohlo by to mít zajímavé účinky při snižování velikosti renálních cyst u dominantního typu polycystických onemocnění ledvin a při tuberózní skleróze Bourneville .

Kromě toho, že sirolimus působí jako imunosupresivum, používá se v některých aktivních stentech , což je kovové zařízení implantované do tepen během angioplastiky, aby se zabránilo jejich utažení (restenóza): namočí s nimi kovové očka „pružiny“. »Tím výrazně snižuje buněčná proliferace, která je zodpovědná za tuto restenózu.

V prevenci ischemické choroby srdeční po transplantaci srdce byl studován derivát sirolimu, everolimus , který postihuje 50% příjemců transplantace srdce do pěti let po transplantaci a je hlavní příčinou úmrtí po prvním roce po transplantaci: derivát sirolimu prokázal svoji převahu zejména nad azathioprinem.

Výzkum

Tři americké studie citované v časopise Nature ukázaly prodloužení délky života u myší, zejména u starých, ale na úkor imunitního systému.

Tato molekula je také zvažována při léčbě určitých případů poruch autistického spektra .

Ve studii z roku 2018 rapamycin ukázal zajímavé výsledky v prevenci presbycusis (ztráta sluchu související s věkem) snížením ztráty vnějších vlasových buněk u myší.

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. Sehgal SN, Baker H, Vezina C, Rapamycin (AY-22, 989), nové antifungální antibiotikum. II. Fermentace, izolace a charakterizace . J Antibiot (Tokio), 1975; 28: 727–735.
  3. Martel RR, Klicius J, Galet S, Inhibice imunitní odpovědi rapamycinem, novým antifungálním antibiotikem , Can J Physiol, 1977; 55: 48–51.
  4. (in) Morelon E-Mamzer Bruneel MF Peraldi MN, Kreis H. „Sirolimus: slibný nový imunosupresivní lék. Směrem k jeho použití při transplantaci ledvin » Nephrol Dial Transplant . 2001; 16: 18-20.
  5. (in) Harrison DE, Strong R Sharp ZD. et al. „Rapamycin krmený pozdě v životě prodlužuje životnost u geneticky heterogenních myší“ [dopis] Nature 2009; (460): 392-5. DOI : 10.1038 / nature08221 .
  6. (v) Buhaescu I Izzedine H, Covic A, "  Sirolimus náročné současné perspektivy  " , Ther Drug Monit , n o  28,2006, str.  577-84. ( PMID  17038868 , abstrakt )
  7. (in) Cravedi P Ruggenenti P Remuzzi G, „  Sirolimus místo inhibitorů kalcineurinu? Ještě příliš brzy  " , Lancet , n o  373,2009, str.  1235-6. ( PMID  19362662 , číst online )
  8. (in) Bissler JJ McCormack FX, Young LR, Elwing JM Chuck G, Leonard JM, Schmithorst VJ Laor T, Brody AS, Bean J Salisbury S, Franz DN, „  Sirolimus pro angiomyolipom u komplexu tuberózní sklerózy nebo lymfangioleiomyomatózy  » , N Engl J Med , sv.  358, n O  22008, str.  140-51. ( PMID  18184959 , PMCID  PMC3398441 , DOI  10.1056 / NEJMoa063564 , číst online [html] ) .
  9. (en) Howard J Eisen, Tuzcu EM, Dorent R, P Bernhardt a kol. ; Studijní skupina RAD B253, „  Everolimus pro prevenci odmítnutí aloštěpu a vaskulopatie u příjemců srdečního transplantátu  “ , N Engl J Med , sv.  349, n o  9,2003, str.  847-58. ( PMID  12944570 , DOI  10.1056 / NEJMoa022171 , číst online [html] ) .
  10. (in) Ehninger D, Silva AJ, „  Rapamycin pro léčbu tuberózní sklerózy a poruch autistického spektra  “ , Trends Mol Med , sv.  17, n O  22011, str.  78-87. ( PMID  21115397 , PMCID  PMC3075964 , DOI  10.1016 / j.molmed.2010.10.002 , číst online [html] ) .
  11. Jalinière H, „Autismus: přebytek synapsí, které by mohly být reverzibilní“ Sciences et Avenir , 25. srpna 2014.
  12. (in) „  Rapamycin, ale ne akarbóza, snižuje ztrátu vnějších vlasových buněk u myší Cochlea související s věkem  “ , Hearing Research , sv.  370,1 st 12. 2018, str.  11–15 ( ISSN  0378-5955 , DOI  10.1016 / j.heares.2018.09.003 , číst online , přístup k 25. říjnu 2018 )

Podívejte se také

externí odkazy