Telomer je vysoce opakující se, a tudíž a priori nekódující , oblast DNA na konci chromozómu . Kdykoli se replikuje tyčový chromozom eukaryotu , během replikace, která předchází mitóze (buněčnému dělení), se enzymatický komplex DNA polymerázy nedokáže kopírovat poslední nukleotidy : absence telomer by znamenala rychlou ztrátu genetické informace nezbytné pro buněčnou fungující. Nedávná práce však naznačuje, že repetitivní telomerová DNA by mohla být přepsána do opakujících se RNA, které mohou hrát roli při stabilizaci telomer. Telomere pochází z řeckých telos , konec, a meros , část, tedy část na konci DNA.
Telomery se zkracují s věkem, zánětem a stresem . Studie prokázaly, že krátké telomery jsou spojeny s vyšším rizikem onemocnění souvisejících s věkem.
V roce 1971 ruský biolog Alekseï Olovnikov poprvé vyslovil hypotézu, že maximální životnost buněk v kultuře ( Hayflickův limit ) souvisí s progresivní ztrátou telomerních sekvencí. Ve skutečnosti během každého buněčného dělení teloméry erodují, dokud nedosáhnou kritické velikosti, která pak spouští vstup do stárnutí buňky. Telomery fungují jako biologické hodiny určující životnost buněk. Tato teorie je známá jako Telomeric Theory of Aging. Rovněž předpovídá existenci enzymu schopného zvrátit proces syntézou nových sekvencí telomerické DNA: je to telomeráza . Identifikace telomerázy byla provedena v roce 1985 o Elizabeth Blackburn a Carol Greider . Tato práce byla v roce 2009 oceněna Nobelovou cenou za fyziologii nebo medicínu .
U většiny prokaryot jsou chromozomy kruhové ( plazmidy ), a proto nemají konec, který by mohl být změněn neúplnou replikací. Malá část bakteriálních chromozomů (například Streptomyces a Borelia ) má tyčinkovitý tvar a mají telomery, jejichž struktura a funkce se výrazně liší od struktur eukaryotických chromozomů. V mezifázovém období buněčného cyklu mohou být telomery umístěny v oblastech nejdále od středu jádra.
Telomery obsahují opakující se sekvence DNA, které chrání konce chromozomů. Zabraňují rozpletení chromozomu a jeho konec je považován za zlom dvojvlákna DNA, což by mohlo vést k chromozomovým svarům fúzí jejich příslušných telomer. Navíc replikace DNA (pomocí DNA polymerázy ) není na svých koncích dokonalá: replikovaný segment je obecně kratší než originál. Přítomnost telomer bez genetické informace by tak zabránila ztrátě dat. Tyto sekvence se opakují několik setkrát na každém lidském chromozomu. Telomery jsou pokryty bílkovinami, „shelteriny“ .
Telomeráza , enzymy transkriptázy inverzní specializuje, zajistit syntézu a růst telomer u lidí a ve většině ostatních organizací. Tyto enzymy jsou velmi aktivní zejména pro buňky, které se mnohokrát dělí (příklad: kmenové buňky ).
Somatické buňky savců (a dalších) bez telomerázy postupně ztrácejí telomerické sekvence v důsledku neúplných replikací. Jak se savčí telomery zkracují, buňky nakonec dosáhnou svého replikačního limitu a postupují do stárnutí nebo stáří. Senescence zahrnuje dráhy p53 a pRb a vede k zastavení buněčné proliferace. Senescence může hrát důležitou roli při potlačování nástupu rakoviny, i když dědičnost kratších telomer pravděpodobně před rakovinou nechrání. Se značně zkrácenými telomery je proliferace buněk možná inaktivací drah p53 a pRb. Buňky vstupující do proliferace po inaktivaci drah p53 a pRb procházejí „krizí“. Tato krize je charakterizována hrubými chromozomálními přesmyky a nestabilitou genomu. Téměř všechny buňky to nepřežijí.
U mnoha typů lidských buněk tak dochází k potlačení replikace DNA a exprese genu TERT kódující reverzní telomerázovou transkriptázu, telomery těchto buněk se proto s každým dělením postupně zkracují: říká se o nich, že představují biologické hodiny . Naopak v tkáních s intenzivním množením buněk, jako jsou kmenové buňky nebo bílé krvinky, je exprimován gen TERT a délka telomer zůstává konstantní.
U lidí je opakující se sekvence telomer TTAGGG v délce 3 až 20 kilobází . Dalších 100 až 300 kilobází opakování spojuje telomeru se zbytkem chromozomu. Tato opakování se u jednotlivých druhů liší, ale obsahují mnoho bází guanin - cytosin .
Telomeráza je přírodní enzym, který podporuje prodloužení telomer. Je aktivní v kmenových buňkách , zárodečných buňkách , vlasových folikulech , v 90% rakovinných buněk, ale její exprese je nízká nebo chybí v somatických buňkách (buňky nepatřící do zárodečné linie, což je drtivá většina buněk v mnohobuněčných organismy). Telomeráza funguje přidáním bází na konce telomer. Buňky s dostatečnou aktivitou telomerázy jsou považovány za nesmrtelné v tom, že se mohou dělit za Hayflickův limit, aniž by došlo ke stárnutí nebo apoptóze . Z tohoto důvodu je telomeráza považována za potenciální cíl pro protinádorová léčiva.
Studie využívající knockoutované myši ukázaly, že telomery mohou jak omezit růst nádoru u rakoviny, tak podporovat tumorigenezi v závislosti na typu buňky a genomickém pozadí.
Telomeráza je „ribonukleoproteinový komplex“ složený z proteinové složky a sekvence primerů RNA, které chrání koncové konce chromozomů před působením enzymů, které by je jinak degradovaly. Telomery a telomeráza jsou nezbytné pro replikaci DNA.
V některých buňkách zůstává délka telomer konstantní, aniž by byla telomeráza exprimována, v tomto případě proces udržování telomer zahrnuje působení buněčného aparátu zvaného „ALT“ pro „ Alternativní prodloužení telomer “. Tento systém k tomu používá homologní rekombinaci .
Ve většině mnohobuněčných eukaryot je telomeráza aktivní pouze v zárodečných buňkách . Progresivní zkracování telomér somatických buněk je možnou příčinou stárnutí a podporuje vývoj rakoviny .
Když je telomera příliš krátká, již nehraje svoji ochrannou roli: svinutá část se odvíjí. Buňka to bude interpretovat jako poškození své DNA, přejde do stárnutí a zastaví svůj růst. Takové příliš zkrácené telomery mohou také způsobit fúzi dvou chromozomů. Protože takové změny nelze opravit v běžných somatických buňkách, mohou způsobit apoptózu .
Několik nemocí stárnutí (včetně progerie charakterizovaných velmi časným stárnutím) je způsobeno nadměrným zkracováním telomerů. Orgány se zhoršují o to více, že jejich základní buňky odumírají nebo přecházejí do stárnutí.
Větší zkrácení telomer by bylo ukazatelem rizika kardiovaskulárních onemocnění u mužů středního věku. Studie se 143 subjekty ve věku nad 60 let ukázala 3,38krát vyšší riziko úmrtí na kardiovaskulární onemocnění a 8,54krát vyšší riziko infekce, pokud jsou telomery kratší.
Aktivace (nebo reaktivace) telomerázy může být mechanismem působení určitých psychofarmaceuticky aktivních sloučenin
Dánská studie téměř 65 000 lidí sledovaná po dobu 7 let ukázala, že zmenšení velikosti telomer bylo spojeno se všemi následujícími faktory: věkem, mužským pohlavím, indexem tělesné hmotnosti , systolickým tlakem , kouřením a kouřením . Alkohol , doba fyzické nečinnosti, cholesterol , faktory prostředí, stres, některá onemocnění (např. rakovina) ...
Pohlaví: velikost telomer klesá u mužů rychleji než u ženMíra zkrácení telomer se u mužů a žen liší. Studie skutečně ukázala, že ve skupině 48letých mužů a žen došlo k významnému rozdílu v délce telomer asi 320 bp (což odpovídá rozdílu asi 8 až 10 let!). Zkrácení telomer je u mužů rychlejší než u žen. Vzhledem k tomu, že délka telomer je spojena s biologickým věkem a stárnutím, je tento rozdíl v rychlosti zkracování faktorem vysvětlujícím, že průměrná délka života je v průměru delší u žen než u mužů: ženy stárnou o něco pomaleji než muži, a proto žijí 5 až 8 v průměru delší než muži).
Telomery jsou nezbytné pro udržení genomové integrity. Studie ukazují, že dysfunkce nebo zkracování telomer se běžně získává během procesu vývoje rakovinného nádoru
Rakovina
Krátké telomery mohou vést k genomové nestabilitě, ztrátě chromozomů a tvorbě nerecipročních translokací . Bylo pozorováno, že telomery nádorových buněk a prekurzorové léze nádorů jsou významně kratší než telomery okolních normálních tkání. Snížená velikost telomer je spojena s vyšší úmrtností, zejména na rakovinu.
Pozorovací studie odhalily zkrácené telomery u mnoha druhů rakoviny, včetně rakoviny postihující pankreas, kosti, prostatu, močový měchýř, plíce, ledviny a hlavu a krk. Navíc bylo zjištěno, že lidé s mnoha typy rakoviny mají kratší telomery leukocytů než zdravé kontroly. Nedávné metaanalýzy naznačují 1,4 až 3,0krát vyšší riziko rakoviny u pacientů s nejkratšími telomery než u pacientů s nejdelšími telomery. Zvýšené riziko se však liší podle věku, pohlaví, typu nádoru a rozdílů v životním stylu (faktory prostředí).
Některé faktory životního stylu spojené se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny byly také spojeny se zkrácenými telomery. Mezi tyto faktory patří stres, kouření, fyzická nečinnost a strava s vysokým obsahem rafinovaných cukrů. Dieta a fyzická aktivita ovlivňují záněty a oxidační stres. Předpokládá se, že tyto faktory ovlivňují zachování telomer. Psychologický stres je také spojen se zrychleným stárnutím buněk, včetně snížení aktivity telomerázy a krátkých telomer. Bylo navrženo, že kombinace úprav životního stylu, včetně zdravé výživy, cvičení a snížení stresu, má potenciál prodloužit délku telomer, zvrátit stárnutí buněk a snížit riziko onemocnění souvisejících se stárnutím. V nedávné klinické studii s pacienty s rakovinou prostaty v rané fázi vedly úplné změny životního stylu ke krátkodobému zvýšení aktivity telomerázy a dlouhodobé změně délky telomer. Úpravy životního stylu mají potenciál přirozeně regulovat udržování telomer bez podpory tumorigeneze.
Rakovinné buňky často vyvíjejí mechanismus k udržení své telomerické DNA, aby se mohly dále dělit neurčitě (imortalizace). Tento mechanismus prodloužení nebo údržby telomer je jedním z klíčových kroků při imortalizaci buněk a lze jej použít jako marker v diagnostice. Telomeráza je enzymový komplex odpovědný za prodloužení telomer přidáním opakovaných telomerových sekvencí na konce chromozomů. Telomeráza je aktivována asi u 80% nádorů. Většina druhů rakoviny produkuje telomerázu, ale často v pozdním stadiu, přičemž karcinogeneze začíná těžkou erozí telomer. Významná část rakovinných buněk však využívá alternativní prodloužení telomer (ALT), což je nekonzervativní cesta prodloužení telomer, zahrnující přenos opakování tandemových telomer mezi sesterskými chromatidami.
Rakovina prsuVe zdravém ženském prsu mají určité buňky nazývané luminální progenitory, které linií mléčných kanálků, vysoký potenciál pro proliferaci a diferenciaci a většina z nich má kriticky krátké telomery s ložisky poškození DNA. Tyto buňky jsou považovány za možná buněčná místa, kde by mohla vzniknout rakovina prsu zahrnující dysregulaci telomer. Kromě toho je aktivita telomerázy v těchto buňkách neobvykle vysoká, jsou-li izolovány od mladých žen, ale tato aktivita s věkem klesá.
Tyto mutace se vyskytují u některých nemocí. To je případ vrozené dyskeratózy spojené s centrální anémií (absencí tvorby červených krvinek v kostní dřeni), abnormalitami sliznic úst, nehtů a kůže.
Mutace se také nachází u necelých 10% idiopatické plicní fibrózy .
Jelikož někteří považují kratší telomery za příčinu stárnutí , vyvolává to otázku, proč nebyly vybrány delší telomery, aby využívaly těchto ochranných účinků. Jedno možné vysvětlení naznačuje, že zdědění delších telomer by způsobilo zvýšenou míru rakoviny. Analýza vědecké literatury navíc zdůrazňuje skutečnost, že úmrtnost na rakovinu je nejvyšší po reprodukčním období, a proto podléhá přirozenému výběru jen slabě. Dalším vysvětlením pro neselekci delších telomer je, že účinky buněčné proliferace v důsledku delších telomer by vedly ke zvýšenému výdeji energie. V prostředích omezujících energii by mohly být kratší telomery mechanismem úspory energie.