Tau protein | |||||||||||||||||||
![]() Schéma tau proteinu zajišťujícího soudržnost mikrotubulů cytoskeletu neuronů. | |||||||||||||||||||
Hlavní rysy | |||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Schválené jméno | Protein Tau spojený s mikrotubuly | ||||||||||||||||||
Symbol | MAPT | ||||||||||||||||||
Klasifikace | |||||||||||||||||||
Pfam | PF00418 | ||||||||||||||||||
InterPro | IPR001084 | ||||||||||||||||||
PROSITA | PDOC00201 | ||||||||||||||||||
Homo sapiens | |||||||||||||||||||
Místo | 17 q 21,31 | ||||||||||||||||||
Molekulární váha | 78 928 Da | ||||||||||||||||||
Počet reziduí | 758 aminokyselin | ||||||||||||||||||
Odkazy přístupné z GeneCards a HUGO . | |||||||||||||||||||
|
Protein tau (v angličtině : tubulin-asociované jednotka ) je zvířecí protein . Je součástí rodiny proteinů spojených s mikrotubuly (proteiny MAP). U lidí se tyto proteiny většinou nacházejí v neuronech ve srovnání s neuronálními buňkami centrálního nervového systému . Jednou z hlavních funkcí tau proteinů interagovat s tubulin v pro modulování stability z axonů mikrotubulů .
Tau může být přítomen v dendritech a je aktivní hlavně v distálních částech axonů, kde umožňuje stabilizaci mikrotubulů, ale také jejich nezbytnou flexibilitu. To kontrastuje s proteiny MAP6 (STOP) v proximálních částech axonů, které mají základní funkci blokování mikrotubulů, a s proteiny MAP2, které stabilizují mikrotubuly v dendritech .
Tau proteiny byly objeveny jako proteiny podporující polymeraci tubulinových dimerů na mikrotubuly v roce 1975 po práci Marca Kirschnera. V roce 1963 vědci při studiu degenerujících neuronů u Alzheimerovy choroby objevili akumulace vláknitých struktur v jejich cytoplazmě . Tyto struktury, nazývané PHF ( Paired Helical Filaments ), jsou ve skutečnosti tvořeny tau proteiny, jak bylo uvedeno v roce 1985 prací týmu Jean-Pierre Briona.
Neurologická onemocnění, jejichž příznaky lze přičíst dysfunkcím tau, se nazývají taupatie (nebo tauopatie). Nejznámější je Alzheimerova choroba.
Zdá se, že Tau se účastní signalizace inzulínu v mozku, což je nezbytné pro homeostázu paměti a sacharidů. Tau se také podílí na ochraně nukleových kyselin (DNA a RNA) za podmínek buněčného stresu. Tyto výsledky výzkumu tohoto proteinu otevírají cestu k novým terapeutickým možnostem.
Proteiny jsou kódovány geny umístěnými na našich chromozomech a jejich kódování se řídí složitými biochemickými a molekulárními mechanismy, záměrně za účelem provádění normálních funkcí života nebo smrti (apoptózy) našich buněk. Tau proteiny jsou produktem alternativního sestřihu z jediného genu. Tento gen kódující tau protein je umístěn na dlouhém rameni chromozomu 17 v poloze 17q21, je tvořen 16 exony, které sahají přes 100 kbp .
Funkcí tau proteinů je interakce s mikrotubuly prostřednictvím specifických vazebných domén a podpora sestavení a stability mikrotubulů. Interakce tau proteinu s mikrotubuly je regulována fosforylací . Tau je fosfoprotein, který obsahuje přibližně 85 potenciálních fosforylačních míst .
Tau proteiny mají dva způsoby řízení stability mikrotubulů: fosforylaci a izoformy .
Fosforylace tau proteinu je regulována velkým počtem kináz . Například PKN, serin / threonin kináza . Když je aktivován PKN, fosforyluje tau protein, což vede k narušení organizace mikrotubulů . Tau je fosfoprotein, který obsahuje asi 80 potenciálních fosforylačních míst. Regulace stavu fosforylace proteinu tau je výsledkem společných aktivit proteinových kináz a proteinových fosfatáz .
Hyperfosforylace tau proteinu obecně snižuje jeho afinitu k mikrotubulům, což může vést k jejich destabilizaci a tím k dezorganizaci cytoskeletu . Během neuronální apoptózy však dochází k narušení cytoskeletu , což naznačuje, že změny ve stavu fosforylace proteinu tau mohou hrát důležitou roli v neuronální smrti apoptózou.
Hyperfosforylace proteinu tau (inkluze tau, pTau) může mít za následek samo-shromáždění spleti párů spirálových vláken a přímých vláken, které se podílejí na patogenezi Alzheimerovy choroby a dalších tauopatií.
Hlavní tau protein v lidském mozku je kódován 11 exony . Izoformy jsou výsledkem alternativního sestřihu do exonů 2, 3 a 10 genu tau a zanechávají šest kombinací (2 - 3 - 10 -; 2 + 3 - 10 -; 2 + 3 + 10 -; 2 - 3 - 10 +; 2 + 3 - 10 +; 2 + 3 + 10 +). V lidském mozku tedy tau proteiny tvoří rodinu šesti izoformních proteinů závislých na alternativním sestřihu s rozsahem 352 až 441 aminokyselin.
6 izoforem tau se proto liší podle počtu vazebných domén : tři izoformy mají tři vazebné domény a další tři mají čtyři vazebné domény. Vazebné domény mají různé situace a jsou kladně nabité (což umožňuje vázat se na záporně nabité mikrotubuly). Izoformy se čtyřmi vazebnými doménami stabilizují mikrotubuly lépe než ty, které mají tři vazebné domény.
Izoformy tau se liší v inzertech s 0, 1 nebo 2 nebo 29 aminokyselinami na N-konci (exony 2 a 3) a 3 nebo 4 opakovanými oblastmi na C-konci v exonu 10 chybí. Nejdelší izoforma v CNS má tedy čtyři opakování (R1, R2, R3 a R4) a dva inzerty (celkem 441 aminokyselin), zatímco kratší izoforma má tři opakování (R1, R3 a R4) a žádný inzert (352 aminokyseliny celkem).
Gen MAPT má dvě haploskupiny , H1 a H2, ve kterých se gen objevuje v obrácené orientaci. Haploskupina H2 je běžná pouze v Evropě a u lidí evropského původu. Zdá se, že haploskupina H1 je spojena se zvýšenou pravděpodobností určitých demencí, jako je Alzheimerova choroba.
Ukázalo se, že tau protein interaguje s proteiny FYN (en) , alfa-synukleinem , YWHAZ (en) a S100B (en) .
Synuclein | Tau protein | |
---|---|---|
Umístění | Malé proteiny jsou obzvláště hojné v neuronech a zejména v presynaptických zakončeních. | Tau proteiny (jednotka spojená s tubulem) patří do skupiny MAP (proteiny spojené s mikrotubuly) . |
Typ | Existují 3 typy synukleinu: alfa, beta a gama. Alfa-synukleinu gen, PARK1, se nachází na dlouhém rameni chromozomu 4. | V mozku dospělého člověka je 6 izoforem tau proteinů, v závislosti na alternativním sestřihu 3 RNA exonů stejného genu umístěného na dlouhém rameni chromozomu 17. |
Role | Dodnes nepřesné. | Podstatnou úlohou proteinů spojených s mikrotubuly je stabilizace jejich cytoskeletálních složek. Mikrotubuly se používají k přenosu materiálů syntetizovaných tělem buňky do nervových zakončení a k udržení jejich tvaru. |
Patologický proces | Snížená rozpustnost alfa-synukleinu. | Posttranslační modifikace, jako je fosforylace nebo zkrácení různých kombinací izoforem. |
Důsledky | Transformace na agregáty nebo vlákna vypadající jako amyloidy. | Transformace na různé typy vláken podle kombinací izoforem. |
Přidružené patologie | Parkinsonova choroba , demence s Lewyho těly a multisystémová atrofie (MSA). | Alzheimerova choroba , PSP (progresivní supranukleární obrna) , DCB (kortikobazální degenerace) , argyrofilní onemocnění zrna (AGD), Pickova choroba a DFT (frontotemporální degenerace s parkinsonským syndromem, spojené s chromozomem 17 DLFT17) . |
S agregací tau proteinů se setkáváme u mnoha neurodegenerativních onemocnění a dalších patologií (neuromuskulárních, metabolických atd.), Nazývaných tauopatie. Zatímco šest proteinových izoforem agreguje u Alzheimerovy choroby, není tomu tak u jiných tauopatií, jako je PSP / DCB, kde se přednostně agregují izoformy se čtyřmi doménami vázajícími mikrotubuly. Naopak u Pickovy choroby , degenerace frontotemporálního laloku , se v tělech Picka nacházejí agregované pouze izoformy se třemi doménami vázajícími mikrotubuly. Velmi mnoho nemocí souvisí s poruchami mechanismů kontrolujících apoptózu . Jakákoli abnormalita v apoptóze může vyvolat nebo urychlit mnoho patologií charakterizovaných deficitem nebo naopak nevhodnou aktivací apoptotických mechanismů. Přesto apoptóza je programovaná buněčná smrt, která obvykle nezanechává žádné agregáty. U Tauopathies však neuronální smrt vede k agregaci Tau proteinů, což naznačuje abnormální nebo patologickou apoptózu.
Neurofibrilární degenerace vyskytující se u Alzheimerovy choroby sleduje velmi hierarchický proces. Začíná to formací hipokampu , potom spánkovým lalokem a dalšími asociativními polymodálními oblastmi, potom unimodálními oblastmi a nakonec celou mozkovou kůrou. Primární oblasti jsou ovlivněny jako poslední. Tuto sekvenci neurodegenerace lze vysvětlit selektivní zranitelností neuronových subpopulací a / nebo prionovým množením .
V roce 1993 bylo prokázáno , že ApoE4 (mutovaná varianta genu apolipoproteinu E) je schopna znásobit riziko vzniku nejběžnější formy Alzheimerovy choroby o 4%; jedná se o nejpředvídatelnější genetické riziko onemocnění. Proto jsme se zaměřili na možné spojení mezi ApoE4 a β-amyloidového proteinu ( 1 st podezření jako příčina nemoci), ale marně až do roku 2017. Tam David Holtzman, jeden z hlavních ochránců hypotézou o zhoršuje amyloidu ApoE4 patologie překvapila vědeckou komunitu: s velkým týmem výzkumníků ukazuje, že nejtoxičtější účinky ApoE4 by nevyplývaly z jeho působení na amyloid, ale z imunitní odpovědi poškozující jiný protein: Tau (zdá se, že tento normálně stabilizující protein v buňkách být schopen uniknout neuronům; může mít patologické formy, které se mohou šířit z jedné buňky do druhé; imunitní systém poté zahájí zánětlivou reakci, která je v laboratoři i in vitro schopna masivně zabíjet neurony).
Strategie léčby dlouho váhaly mezi zaměřením na tau nebo amyloid . Tato studie ukazuje, že na tyto dva proteiny se zaměřuje mutovaný gen ApoE4 a že β-amyloid hraje primární roli při spouštění Alzheimerovy choroby a že tau depozity pak způsobují nové poškození ... L 'ApoE4 by proto mohl být klíčem k porozumění a léčení tohoto onemocnění (a dalších „tauopatií“, které mohou být také výsledkem abnormalit ApoE vyvolávajících vrozenou imunitní odpověď schopnou zabíjet neurony místo jejich obrany). Příznivci hypotézy Tau a hypotézy amyloidů se mohou navzájem smířit a pracovat na kontrole poškození způsobeného ApoE4 těmto dvěma životně důležitým proteinům.
Posmrtné studie mozků pacientů s neurodegenerativním onemocněním ( Alzheimerova choroba , PSP , DCB , Pick , DFT , atypické parkinsonské syndromy atd.) Ukazují degeneraci nervových buněk v mozku do řady oblastí, kde je přítomnost patogenních tau proteinů je systematické, což může být spojeno zejména s mutací chromozomu 17 (FTDP-17). Tato přítomnost je charakterizována abnormálními agregáty tohoto proteinu, aniž by bylo dosud stanoveno, zda jsou příčinou nebo důsledkem buněčné smrti.
Posmrtné studie také ukazují silnou pozitivní korelaci mezi zvýšeným proteinem Tau v parietálním laloku a zhoršenými kognitivními funkcemi před smrtí.
Mezi takzvanými Parkinsonovými chorobami (atypické parkinsonské syndromy) je PSP tauopatie, kterou lze kvalifikovat jako „čistou“, pokud se zdá, že toto onemocnění zahrnuje v zásadě patogenní mechanismus spojený s proteinem tau (nebo s jeho fosforylací ), což neplatí například pro Alzheimerovu chorobu, další tauopatii, u které je tau protein také široce studován. U Alzheimerovy choroby ve stadiu vývoje patologie tau se objevují amyloidní látky , potom amyloidové plaky, které znamenají toto onemocnění. Mechanismy, které se u Alzheimerovy choroby vyskytují při vzniku prvního amyloidního plaku , souběžně s vývojem tau patologie, nejsou známy, stejně jako tau a amyloidní procesy jejich vývoje v centrálním nervovém systému.