Tyto statiny (nebo inhibitory HMG-CoA reduktázy ) jsou třídou hypolipidemik používaných jako lék pro snižování cholesterolu , zejména kardiovaskulárních onemocnění vzhledem k jejich vysoké hladiny cholesterolu .
Statiny, které spotřebovává „220 milionů pacientů po celém světě“ , patří mezi nejprodávanější léky na světě. Jejich účinnost a bezpečnost jsou předmětem kontroverzí.
Mezi statiny patří:
Tyto molekuly jsou účinné při snižování hladiny cholesterolu v krvi, zejména hladiny LDL-cholesterolu .
Snižují riziko výskytu ( primární prevence , zejména v případě časného chronického selhání ledvin ) nebo recidivy (sekundární prevence) onemocnění vyplývajících ze zúžení nebo ucpání tepen ( infarkt myokardu , angina pectoris , obliterující arteriální onemocnění dolních končetin) končetiny , mrtvice ). Tento účinek lze pozorovat bez ohledu na počáteční hladinu cholesterolu: pokud je hladina cholesterolu normální nebo nízká, podávání statinů dále snižuje hladinu LDL-cholesterolu i kardiovaskulární riziko. Snížení rizika se však týká hlavně srdečních příhod, riziko neurologických příhod (cerebrovaskulárních příhod) se nezdá být významně změněno.
Mohly by (alespoň ve vysokých dávkách) přispět k částečnému snížení ateromu, ale zdá se, že zvyšují kalcifikaci jeho plaků.
Existuje mnoho studií o účinnosti (nebo neúčinnosti) jednoho nebo ostatních statinů na jednom nebo více parametrech. V současné době není zcela jasné, zda je možné snížení vaskulárního rizika „třídním“ účinkem (všechny statiny by byly ekvivalentní), nebo zda má každá molekula svůj vlastní účinek, který se proto může lišit ve své účinnosti.
Pro lidi s familiární hypercholesterolemií (vzácná genetická forma vyplývající z mutace genu kódujícího LDL receptor ) by statiny byly velkým pokrokem v obnovení průměrné délky života srovnatelné s délkou života u lidí bez úplné primární prevence (strava, fyzická aktivita, kontrola dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů).
Nakonec indikace pro statiny byla stanovena různými doporučeními zveřejněnými učenými společnostmi, poslední z roku 2018, napsaná American College of Cardiology a American Heart Association . Cílovými pacienty jsou pacienti s kardiovaskulárním onemocněním, nositelé s významným zvýšením LDL cholesterolu (více než 1,9 g · s -1 ), diabetici a ti, kteří považují za významné riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění, soudě podle výpočtu kardiovaskulárních rizikových faktorů pomocí skóre. Zásadní rozdíly oproti předchozím verzím ostatních doporučení spočívají v tom, že cílová hodnota hladiny LDL cholesterolu, které má být dosaženo, je pevně stanovena, v závislosti na konkrétním případě, na 0,7 g / l. Použití nevyzkoušeného skóre rizika v této indikaci je možná vystaveno kritice při jeho provádění u pacientů jiných než těch, pro které bylo původně navrženo.
Někteří lidé poukazují na to, že stará doporučení směřující k dosažení optimální hladiny cholesterolu (konkrétněji jeho LDL frakce) statiny ve skutečnosti nejsou podporována žádnými studiemi, které byly vždy prováděny při fixních dávkách statinů bez ohledu na hladinu. počáteční cholesterol, jehož snížení není cílem. Tuto kritiku již nelze činit proti americkým doporučením z roku 2013 .
Zájem a užitečnost statinů v současné době zpochybňuje řada vědců a lékařů, včetně kardiologa Michela de Lorgerila, který odsuzuje střet zájmů mezi lékařskými odborníky doporučujícími použití statinů a farmaceutickým průmyslem. Michel de Lorgeril odsuzuje to, co nazývá „delirium cholesterolu“, a lituje, že válka vedená proti cholesterolu zakrývá další rizikové faktory, jako je životní styl, strava západního stylu a sedavý životní styl.
Profesoři Bernard Debré , urolog, a Philippe Even , prezident Neckerova institutu, v roce 2012 v příručce Průvodce 4000 potvrzují, že užitečné, zbytečné nebo nebezpečné léky jsou statiny ve většině případů zbytečnými drogami. Philippe Even v rozhovoru na toto téma prohlašuje: „léky, které snižují hladinu cholesterolu, jsou účinné, snižují hladinu cholesterolu, proto jsou účinné, ale jsou zcela zbytečné, protože snižovat hladinu cholesterolu je zbytečné“ , vysvětluje Philippe Even, že cholesterol nemá žádnou roli v kardiovaskulární onemocnění, které je podle něj proti současným zvykům. Kniha však byla v nemocničních kruzích široce kritizována za určité vědecké aproximace, ale lépe ji vnímají praktičtí lékaři, jako je lékař a blogger Dominique Dupagne nebo profesor Vincent Renard, prezident National College of General Teachers , přestože podle něj „ zkratky a nesrovnalosti [které] podkopávají cíl a důvěryhodnost práce “ .
V reakci na tyto spory zveřejnilo Haute Autorité de Santé v únoru 2013 tiskovou zprávu, která po analýze řady vědeckých studií objasňuje svůj názor: potvrzuje, že přínos statinů v sekundární prevenci a v případě pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem v primární prevenci nelze zpochybnit. Připouští také, že ve Francii došlo k „nadměrnému užívání statinů“ , kdy je to založeno na jediném údaji o cholesterolu nebo LDL cholesterolu (který byl poté označován jako „ špatný cholesterol “ navzdory své fyziologické roli) u pacientů. nízké riziko, ke kterému dochází, když pacient nemá žádný jiný rizikový faktor a / nebo vysoký HDL-cholesterol , spolu se „opomenutím předepisovat statiny u pacientů, kteří by to ospravedlňovali“ .
Polemika o poměru klinického přínosu / rizika statinů se objevila v mezinárodní lékařské literatuře od října 2013 do března 2014. Britská studie ukázala, že tato kontroverze způsobila 11% nárůst přerušení léčby ve Velké Británii. Uni, ale to tento jev se zmenšil o šest měsíců později.
V září 2016 byla jejich užitečnost „revidována směrem nahoru“ v časopise The Lancet profesorem Rory Collinsem z Oxfordské univerzity a 27 britskými, americkými a australskými vědci, kteří přezkoumali četné randomizované studie publikované o statinech.
V říjnu 2016 byl vysílán dokumentární film Arte , Cholesterol, le grand bluff , režie Anne Georget , který odkrývá tezi, že škodlivost cholesterolu by byla uměle zjištěna manipulovanými statistikami a že velká část klinických studií bude financována farmaceutické laboratoře. French Society of Cardiology , belgická společnost aterosklerózy a belgické asociace pacientů trpících familiární hypercholesterolémií a belgické kardiologické League - všichni tři v blízkosti farmaceutický průmysl - jsou oficiálně rozhořčený na této který ‚„hlásí zcela nevyvážené.‘ spadá pod „ konspirační teorii “ prováděnou ve prospěch lékařských laboratoří (zatímco většina statinů se od té doby stala generickou ) a zpochybňuje vědecká pozorování mezi nejlépe prokázanými v preventivní medicíně (ochranný účinek statinů na kardiovaskulární zdraví a jeho bezpečnost na všech ostatních systémech). Francouzská asociace vědeckých informací také odsuzuje zkreslení tohoto dokumentu.
Jeho metabolismus je jaterní. Řada se metabolizuje prostřednictvím cytochromu p450 (lovastatin, simvastatin, atorvastatin, v menší míře fluvastatin), což je činí náchylnými k určitým lékovým interakcím. Grapefruitová šťáva (obsahující bergamotin a naringinin ) by mohla interferovat s účinkem těchto statinů, a to zásahem do cytochromu p450 .
Existují dva typy statinů: hydrofilní a hydrofobní. Druhý vykazoval největší toxicitu (jaterní a svalovou).
Několik genů (a jejich mutací) ovlivňuje účinnost statinů při snižování hladiny cholesterolu v krvi: jedná se v zásadě o HMGCR (kódující enzym, 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázu) a APOE . Určité mutace v HMGCR snižují aktivitu simvastatinu a pravastatinu, nikoli však atorvastatinu . Zdá se, že mutace v APOE působí na všechny statiny. Na chvíli se alela genu KIF6 (kódující enzym podobný proteinu 6 podobný kinesinu) zdála spojena s vyšší účinností, pokud jde o kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. To nebylo potvrzeno následnými studiemi.
Statiny působí snížením (nebo inhibicí) syntézy cholesterolu .
Dalšími pravděpodobnými účinky by byla snížená progrese aterosklerotického plaku, vaskulární markery zánětu a zlepšení endoteliální dysfunkce. Tyto účinky by byly způsobeny pleiotropními vlastnostmi statinů (které by působily jako dárci NO nebo oxidu dusíku).
Jak je znázorněno na obrázku vpravo, statiny také inhibují produkci ubichinonu (nebo koenzymu Q10). Tato všudypřítomná molekula je silným antioxidantem, který intervenuje mimo jiné na mitochondriální úrovni a neutralizuje volné radikály.
Statiny také inhibují produkci několika rodin velmi důležitých molekul: prenylované proteiny, seleno-proteiny, faktor NF kappa B, protein Tau a dolichol. Toto širokospektrální působení je málo studováno, protože statiny zasahují do imunitního systému a konformační modifikace proteinů. Statiny tedy mají určitý imunosupresivní účinek, který, jak se zdá, snižuje zánět.
Preventivní účinek je také podezřelý z mnoha dalších onemocnění, ale bez formálního prokázání. To je případ zejména srdečního selhání , prevence rakoviny (včetně rakoviny tlustého střeva nebo plic), snížení četnosti zlomenin během osteoporózy , prevence hluboké žilní trombózy (flebitidy) nebo demence. nebo nefropatie vyvolaná jodovanými kontrastními produkty .
Podezření na snížení infekcí nebylo následně potvrzeno.
Množství těchto účinků, běžně nazývaných pleiotropní účinky , nemá žádný vztah k působení na cholesterol. Mohou být způsobeny protizánětlivými nebo antioxidačními vlastnostmi. Všichni byli zaznamenáni v observačních studiích, které tento typ účinku nehledaly, a málo v randomizovaných studiích. Byla vznesena hypotéza o náboru zaujatosti (statiny by byly předepisovány snadněji u pacientů celkově s lepším zdravotním stavem nebo s lepšími následnými podmínkami).
Neexistují žádné do očí bijící důkazy o rozdílu mezi molekulami, ať už jde o snížení úmrtnosti nebo výskyt kardiovaskulárních příhod. Jedna z mála studií srovnává atorvastatin 80 mg s pravastatinem 40 mg s větším snížením srdečního rizika pouze tehdy, když je vysoký LDL cholesterol.
V primární prevenci byla prokázána účinnost na morbiditu a mortalitu pro simvastatin, pravastatin, atorvastatin a rosuvastatin. Pro sekundární prevenci jsou statiny s prokázanou účinností na morbiditu a mortalitu simvastatin, pravastatin a fluvastatin. Ostatní statiny v tomto smyslu neprokázaly svoji účinnost (ne že by studie byly negativní, ale hlavně proto, že nebyly vytvořeny ani zveřejněny).
Nejstaršími statiny jsou statiny, s nimiž máme největší zkušenosti, nejvíce informací o vedlejších účincích a ty, které jsou k dispozici v generické verzi, nejlevnější.
Pokud jde o přechodný cílový parametr poklesu LDL, zdá se účinnost proměnlivá v závislosti na zvoleném statinu, ale údaje pocházejí hlavně ze samostatných studií, nikoli z přímých srovnání mezi několika statiny ve stejné populaci. Při obvyklé maximální dávce jsou tedy statiny, které nejvíce snižují LDL, v sestupném pořadí rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pravastatin a fluvastatin. To neznamená, že molekula umožňující větší snížení LDL má větší účinek na kritéria, jako je úmrtnost nebo výskyt kardiovaskulárních příhod, které je třeba dokázat, jak je uvedeno výše.
EFSA, evropský orgán odpovědný za vydávání povolení pro zdravotní tvrzení , v roce 2011 uznal účinnost monakolinu K v červené kvasinkové rýži . Na základě zpráv o nežádoucích účincích, které pravděpodobně souvisejí s užíváním těchto doplňků stravy založených na červené kvasnicové rýži, je však ANSES (Národní agentura pro bezpečnost potravin, životní prostředí a práci) samostatně výdělečně činná ve Francii,září 2012, analýza možných rizik spojených s jejich spotřebou. Konzumaci tohoto doplňku stravy v roce 2013 ANSM ve Francii nedoporučil kvůli jeho vedlejším účinkům.
Kontraindikace, které se vztahují na statiny, se vztahují také na doplňky z červené kvasnicové rýže:
Doporučuje se těm, kteří trpí hemostatickými poruchami (časté krvácení, špatná koagulace), aby byli opatrní.
Méně než jeden z pěti lidí přestal užívat statin kvůli vedlejším účinkům. Z nich devět z deseti dokázalo dlouhodobě bez problémů užívat statin. Problémy vyžadující definitivní vysazení tohoto typu léku jsou proto vzácné.
Hlavní vedlejší účinky jsou hlavně jaterní, svalové a ledvinové.
Poškození svaluMechanismus je v podstatě toxický, závislý na dávce. Ve výjimečných případech může být autoimunitní s přítomností anti -hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázových protilátek .
Svalové postižení je definováno myopatií (sdružující bolest svalů, slabost, s nebo bez zvýšení svalových enzymů ( CPK ), které v extrémních případech mohou vést až k tabulce rhabdomyolýzy s masivní destrukcí svalů, která může vést k ledvinám selhání . Její výskyt zůstává na nízké úrovni, s méně než několik případů na 10,000 léčených osob. Toto riziko se zvyšuje s statinu dávky předepsané a dochází v některých interakcí s jinými léky (role cytochromu P450 ). Je zde také zdá se, že genetický důvod pro tato svalová citlivost, charakterizovaná mutacemi v genu SLCO1B1 kódující protein podílející se na transportu statinů v játrech. Poškození svalů je obecně reverzibilní po ukončení léčby, ale může to vyžadovat několik měsíců. Neexistuje shoda ohledně užitečnosti systematické dávky CPK před zahájením léčby. kontrola jejich dávkování pod statiny není předmětem doporučení, pokud pacient zůstává bez příznaků (nestěžuje si na nic).
Bolest svalů bez objektivizované myopatie je častým příznakem (mezi 1% a 10% případů spontánně hlášených pacienty k farmakovigilanci). Předpokládá se, že svalová toxicita závisí na rozsahu penetrace tkání, a proto na stupni lipofilnosti: atorvastatin, lovastatin a simvastatin jsou lipofilnější než fluvastatin; pravastatin není lipofilní.
Porucha funkce jaterNejčastějším poškozením jater je lýza hepatocytů - vedoucí ke zvýšení ALT a ASAT , jaterních enzymů. K tomuto nárůstu dochází nejčastěji během prvních týdnů léčby a je často reverzibilní po ukončení léčby. Zvýšení hladiny těchto enzymů zpravidla neindikuje zahájení léčby statinem.
CukrovkaZdá se, že existuje mírné zvýšení rizika vzniku cukrovky , zejména při užívání velkých dávek statinů.
Poškození ledvinExistuje významná souvislost mezi hospitalizací pro akutní selhání ledvin a intenzivní léčbou statiny: kohorty zahrnovaly 2 008 003 pacientů bez onemocnění ledvin a 59 636 pacientů s chronickým onemocněním ledvin. V první skupině bylo počítáno 4 691 hospitalizací pro akutní onemocnění ledvin a ve druhé skupině 1 896 hospitalizací. Tři léčby statiny byly definovány jako intenzivní: rosuvastatin ≥ 10 mg / den, atorvastatin ≥ 20 mg / den, simvastatin ≥ 40 mg / den. Autoři předpokládají, že rhabdomyolýza a možná blokáda produkce koenzymu Q10 statiny jsou odpovědné za tyto vedlejší účinky.
Další nežádoucí účinkyExistují také vedlejší účinky způsobené inhibicí produkce koenzymu Q10, dolicholu, hemu A a prenylovaných proteinů.
Jsou popsány izolované případy poruch paměti, nejčastěji regresivní při zastavení a neopakující se po obnovení. Tyto poruchy nebyly v randomizovaných studiích nalezeny s vyšší frekvencí.
Riziko katarakty by mohlo být zvýšeno, ale toto riziko zůstává diskutováno.
Akira Endo a Masao Kuroda izolovali v roce 1973 mevastatin, první inhibitor HMG-CoA reduktázy, cílem bylo najít nové antibiotikum , jehož inhibice by mohla způsobit smrt určitých bakterií. Tento statin je izolován z kultivačního média plísní Penicillium citrinum a Aspergillus terreus , protože právě s touto sloučeninou houby ničí membrány bakterií tím, že je zbavují sterolů. Blahodárnou roli této molekuly při snižování hladiny cholesterolu uvedl Brown na konci 70. let.
Lovastatin byl poprvé uveden na trh od Merck v roce 1987 , a následně simvastatinem ( 1988 ), je pravastatin ( 1991 ), přičemž fluvastatin ( 1994 ) je atorvastatin ( 1997 ) a rosuvastatinu (2003). Cerivastatin byl zaveden v roce 1998 , ale byl stažen z trhu tři roky později, protože závažných vedlejších účinků (vysoký počet případů rabdomyolýzy s akutním selháním ledvin) a dokonce i smrt.
První studie ukazující přínos léčby u koronárních pacientů pochází z roku 1994. Jedná se o studii 4S („Scandinavian Simvastatin Survival Study“ The Lancet , 1994).
200 milionů lidí užívá statiny po celém světě, z toho 30 milionů ve Spojených státech v roce 2013. Čtvrtina Američanů starších 40 let užívá léky snižující hladinu lipidů, z toho devět desetin v roce 2012.