Takrin

Takrin
Ilustrační obrázek článku Tacrine
Identifikace
Název IUPAC 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin
Synonyma

tetrahydroaminakrin

N O CAS 321-64-2
Ne o ECHA 100 005 721
Ne o EC 206-291-2
ATC kód N06 AA18 N06 DA01
DrugBank APRD00690
PubChem 1935
ÚSMĚVY C1CCC2 = NC3 = CC = CC = C3C (= C2C1) N
PubChem , 3D pohled
InChI InChI: 3D pohled
InChI = 1 / C13H14N2 / c14-13-9-5-1-3-7-11 (9) 15-12-8-4-2-6-10 (12) 13 / h1,3, 5,7H, 2,4,6,8H2, (H2,14,15) / f / h14H2
Vzhled Pevný
Chemické vlastnosti
Hrubý vzorec C 13 H 14 N 2   [izomery]
Molární hmotnost 198,2637 ± 0,0118  g / mol
C 78,75%, H 7,12%, N 14,13%,
Fyzikální vlastnosti
T. fúze 183,5  ° C
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Takrin (nebo tétrahydroaminacrine ) je droga používá při paliativní léčbě z Alzheimerovy choroby .

Lze jej však použít i ve sportovním dopingu .

Takrin je účinná látka používaná pouze v léku Cognex ve formě hydrochloridu takrinu nebo 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminu.

Při pokojové teplotě má takrin hydrochlorid formu bílého prášku s hořkou příchutí . Je rozpustný v destilované vodě , 0,1 M kyselině chlorovodíkové , acetátovém pufru ( pH 4 ), fosfátovém pufru ( pH 7,0-7,4 ), methanolu , dimethylsulfoxidu , ethanolu a propylenglykolu .

Historický

Ve 40. letech 20. století se v Austrálii používal takrin k omezení respirační deprese způsobené morfinem bez úpravy jeho analgetických účinků . V roce 1945 molekulu takrinu poprvé syntetizovali Albert a Gledhill. V roce 1953 Shaw a Bentley zjistili, že molekula má anticholinesterázové vlastnosti . Právě tyto vlastnosti takrinu vedly o několik let později k klinickým zkouškám u pacientů s Alzheimerovou chorobou . Tyto pokusy budou kontroverzní.

Léčivo takrin obsahující byl poprvé použit v roce 1960 jako anestetikum, a pak se v roce 1980 pro klinické studie. Distribuován je od roku 1993 ve Spojených státech a od roku 1994 ve Francii .

Lék Cognex založený na takrinu byl z důvodu své hepatotoxicity stažen z prodeje dne5. února 2004. Je nahrazen donezepilem (Aricept), galantaminem (Reminyl) a rivastigminem (Exelon), které nevykazovaly jaterní toxicitu .

Před komercializací společnosti Cognex byl takrin předmětem kontroverzí. vListopad 1986,  William Koopmans Summers  (en) ( psychiatr publikoval Californian) článek (vysvětlující klinické hodnocení takrinu a jeho příznivých účinků na 17 pacientů s Alzheimerovou chorobou ) v New England Journal of Medicine . Toto je doprovázeno úvodníkem podepsaným Kennethem L. Davisem  (en) , světovým úřadem pro Alzheimerovu chorobu.

V následujících dnech WK Summers obdržela tisíce hovorů od médií, od vědců, protože dosud nezískala souhlas Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

V následujících týdnech ho navštívil inspektor FDA, aby ho varoval před kontrolou jeho spisů.

Již několik let dochází k bitvě mezi psychiatrem a FDA, do níž zasahují vyšší vládní úředníci, průmysl, vysoká společnost a média. FDA odsuzuje WK Summers za to, že ve své klinické studii nebyl důsledný a nerespektoval důvěrnost a proporcionalitu pacientů s placebem a skutečně léčenými pacienty.

Tři měsíce po publikaci se v Bethesdě v Marylandu koná setkání vědců, zástupců farmaceutického průmyslu a regulačních úřadů pro léčiva , aby se v několika zařízeních vyvinula nová klinická studie, a to do doby, než bude potvrzeno či nikoli od FDA.

Právě toto očekávání vedlo v následujících letech k několika událostem:

Je třeba také poznamenat, že zatímco FDA a WK Summers bojovaly navzájem, takrin nemohl být uveden na trh, ale pacienti byli schopni získat léčbu ještě před dokončením regulačního procesu prostřednictvím „klubu d.„ Kupujících “ nachází se zejména v Kanadě , na Kostarice a na Bahamách . vČerven 1986, ještě před zveřejněním článku WK Summers vytvořila neziskovou společnost „Solo Research Inc.“ , jejíž brožura nabídla přístup k léčbě za 12 000 $ ročně. WK Summers tvrdí, že jej vytvořil za účelem financování svého výzkumu a později jej změnil na neziskovou nadaci . V roce 1992 FDA stále nepovolila spuštění takrinu a požádala WK Summers, aby napsala dopis o stažení, který on odmítl a dal dopis „objasnění“, který nebyl nikdy zveřejněn. V roce 1992 FDA stále nepovolila zahájení takrinu, což vedlo k nové demonstraci rodin pacientů před budovou FDA na24. září 1992. V polovině roku 1993 různé testy na desítkách tisíc pacientů ukázaly, že lék je relativně účinný a bez vážného nebezpečí. Je to uvnitřZáří 1993že FDA dává zelenou laboratoři Parke-Davis. Do měsíceListopadu 1996, takrin je jediný lék proti Alzheimerově chorobě. Poté je ve Spojených státech povolena konkurenční molekula.

Forma a prezentace léku

Lék na takrin je dodáván v tobolkách, které jsou dávkovány odlišně: 10  mg , 20  mg , 30  mg nebo 40  mg . Jsou to bezpečné tobolky typu C a velikosti 7,33 / 7,64  mm . Vyrábí je laboratoř Parke-Davis a dodržují barevný kód podle dávkování:

Farmakokinetika

Poloviční absorpce je 10 až 37 minut, což je způsobeno lipofilní aktivní složkou .

Biologická dostupnost je snížena o 30 až 40%, pokud je podáván současně s jídlem, neupravená pro přijetí jednu hodinu před jídlem nebo při antacida .

Koncentrace v plazmě je maximální po dobu 1,5 hodiny. Dávka se postupně zvyšuje .

Tobolky může předepisovat pouze neurolog , psychiatr , univerzální geriatr nebo lékař v geriatrii, který splňuje podmínky stanovené v článku L.356 zákona o veřejném zdraví (CSP). První předpis vyžaduje kromě předpisu na předpis takrinu a dávkování ALT i formulář pro zahájení léčby . Dodávka takrinu se provádí po dobu dvou týdnů během 3 měsíců léčby a poté měsíčně.

Použití

Klinické testy

Klinické studie hlášené ...
Studie Rok Země Počet pacientů Dávky THA Doba trvání
Léta 1986 Spojené státy 12 Jedna dávka 4 měsíce
Chatellier 1990 Francie 67 T125 + L400

T125 + L400 THA nebo ne

4 týdny 

4 týdny 4 měsíce

Gauthier 1990 Francie 52 TM400 + L775

zastavení léčby T nebo P (+ L) zastavení

10 týdnů

4 týdny 8 týdnů 4 týdny

Dychtivý 1991 Anglie 89 Skupina A:

Stop T + L PT + PL Skupina B: reverzní TM150 + L10800

13 týdnů

4 týdny 13 týdnů

Davise 1992 Spojené státy 632 P - T40 - T80

T40 - P - T80 T40 - T80 - P P P nebo T40 nebo T80 T (optimální dávka)

6 týdnů 2 týdny 6 týdnů 6 týdnů

Farlow 1992 Spojené státy 468 1.b = P

d = T20 f = T40 2.b = P nebo T20 d = T20 pi T40 f = T40 nebo T80 skupina a, c, e = stejná dávka po dobu 2 týdnů

6 týdnů 6 týdnů

Knapp 1994 Spojené státy 663 a = P 

b, c, d = T40 a = P b, c, d = T80 a = P b = T80 c, d = T120 a = P b = T80 c = T120 d = T160

6 týdnů

6 týdnů 6 týdnů 12 týdnů

Solomon 1996 Spojené státy 12 pacientů ze studie Knapp T120 nebo T160 21 měsíců
Marseilles 1995 Francie 144 T40 nebo T80 nebo T120 nebo T160 Minimálně 6 měsíců
Grenoble 1996 Francie 66 T80 nebo T120 nebo T160 12 měsíců

Titulek:

Mechanismus akce

Mechanismus účinku takrin zůstává neznámý.

Účinky

Na cholinergním systému Na neurotransmisních systémech Na sodno-draselných kanálech

Takrin blokuje sodíkové a draselné kanály .

Akce

U pacientů s Alzheimerovou chorobou je prokázáno, že mají cholinergní nedostatek . To znamená, že aktivita acetylázy a acetylcholinesterázy je snížena. Acetylcholinesteráza je však enzym, který zajišťuje syntézu acetylcholinu z cholinu a acetyl Co-A v axonálních zakončeních . Existuje tedy deficit neurotransmiterů . Takrin je reverzibilní a nekompetitivní inhibitor cholinesterázy. Zabráněním působení acetylcholinesterázy, která se váže na muskarinové receptory, umožňuje takrin acetylcholinu zůstat déle v axonálním zakončení, a tak působit na postsynaptická místa . Výsledkem postsynaptické stimulace je obnovení nervového vedení, a tím zlepšení kognitivních schopností pacienta. Avšak presynaptická stimulace vede k nižšímu uvolňování acetylcholinu, ale protože takrin působí ve spolupráci s acetylcholinem (vazba na alosterické místo receptorů), snižuje to ztráty acetylcholinu a poskytuje lepší výsledky v přítomnosti takrinu.

Vápník také hraje roli při neuronální degeneraci a smrti. Nebo takrin inhibuje část ionoforového receptoru NMDA (kyselá N- methyl- D- asparagová kyselina) odpovídající výměníku Na + / Ca 2+ . Fencyklidinový receptor (PCP) je také antagonizován takrinem. Tyto podmínky způsobují, že koncentrace volného vápníku v neuronech klesá, což zpomaluje smrt neuronů.

Rozdělení

Po podání a absorpci takrin rychle prochází hematoencefalickou bariérou a difunduje primárně do mozkové kůry , limbického systému , thalamu a striata .

Metabolismus 

Intenzivní jaterní metabolismus zahrnující dráhu cytochromu P-450 (nebo izoenzym P-450 1A2). Jsou to hlavně hydroxylace . Takrin primárně tvoří metabolit zvaný 1-hydroxytacrin nebo velnacrin, který je v podané dávce přítomen přibližně 5,5%. V dávce také tvoří 2-hydroxytacrin v kvantifikovatelném množství a v menším množství 4-hydroxytacrin.

Účinky na organismus

Terapeutické účinky

Takrin je indikován k léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy choroby. Výsledky jsou hodnoceny podle tří kritérií: kognitivní subškála stupnice hodnocení Alzheimerovy choroby (ADAs-Cog), globální klinický dojem změny posouzené klinickým lékařem (CIBI) a kvalita života těšícího se z aktivit pacienta.

Toxikologie

Kontraindikace 
  • Těhotenství a kojení
  • Aktivní onemocnění jater a následky onemocnění jater
  • Peptické vředy neléčené škálovatelné
  • Přecitlivělost na cholinomimetiky a acridine- souvisejících chemikálií
  • Žloutenka s bilirubinem v krvi vyšším než 30  mg / l (51  µmol / l ) během první léčby takrinem
  • Trvalé zvýšení transaminasémie větší než 3M po snížení dávky takrinu nebo po ukončení léčby a pokusu o opětovné zavedení přípravku
  • Historie epilepsie
  • Historie gastrointestinálních vředů
  • Historie virové nebo lékem vyvolané hepatitidy
  • Historie astmatu
  • Patologie ze střevní peristaltiku
  • Dysfunkce svěrače
  • Riziko zhoršení poruch srdečního rytmu vagotonickými účinky
Není uvedeno Lékové interakce

Je nutné dávat pozor na interakce, které by takrin mohl mít s jinými léky, jinými současnými způsoby léčby:

  • Teofylin je bronchodilatátor. V kombinaci s takrinem způsobuje nárůst nežádoucích účinků, jako je nevolnost, zvracení a tachykardie  ;
  • cimetidinu je anti-vřed snížení žaludeční sekrece. Jedním z jeho vedlejších účinků je gastrointestinální potíže, stejně jako u takrinu. Pokud se tyto léky užívají společně, přidávají se tyto účinky (nevolnost, průjem, zvracení);
  • betanechol je cholinergní agonista. Je třeba se vyhnout užívání tohoto léku a takrinu, protože to může vést k dalším vedlejším účinkům.

Je nutné přehodnotit nebo dokonce vysadit dávky, které se mají podat, pokud jsou tyto léky užívány současně s takrinem.

Vedlejší a nežádoucí účinky

Takrin je mutagenní a hepatotoxický . Je proto nutné sledovat výskyt poškození jater u jedince po této léčbě . Tyto účinky na hepatocyty závisí na individuální citlivosti pacientů, podané dávce a době léčby. Hepatotoxicita spočívá v destrukci jaterních buněk a je charakterizována zvýšením transamináz .

U více než 50% pacientů byly pozorovány nežádoucí účinky: zvýšení sérových transamináz u 40% až 50% pacientů, závratě, dyspepsie , bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, anorexie, myalgie v 10% až 15% případů a v méně než 10% případů astenie , ataxie , poruchy spánku, kožní projevy , bolesti hlavy , bolesti na hrudi, zmatenost, neklid a deprese.

Předávkovat

V případě předávkování jsou zesíleny nežádoucí a vedlejší účinky. Může dojít k přehánění nevolnosti, zvracení, průjmu, sekrecí (slzy, sliny, pot), vzrůstající svalové slabosti, která může vést až k ochrnutí svalů, které může být smrtelné poškozením dýchacích cest. Atropinová anticholinergika jsou antidota při předávkování. Doporučená počáteční dávka atropinu je 0,4 až 1  mg , kterou je třeba v případě potřeby opakovat. To se užívá intravenózně .

Poznámky a odkazy

  1. vypočtená molekulová hmotnost od „  atomové hmotnosti prvků 2007  “ na www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (in) Smith F, Talwalker S Gracon S a Srirama M, „  Použití technik analýzy přežití při hodnocení efektu dlouhodobé léčby takrinem (Cognex) je umístění do pečovatelského domu a úmrtnost u pacientů s Alzheimerovou chorobou  ,“ J Biopharm. Stat. , 1996, 6: 395-409.
  3. Článek L.356 , na legifrance.gouv.fr .

Podívejte se také

Bibliografie

  • John Maurice, „La saga de la Tacrin“ La Recherche , n o  303
  • Florence Paillard, "Farmaceutická boj" La Recherche , n o  303
  • (in) Bagne, CA; Pomara, N .; Crook, T. a Gershon, S., Alzheimerova choroba: Strategie pro léčbu a výzkum . In Strategy Development Strategies for Alzheimer disease , edited by Crook, T.; Bartus R .; Ferris S. a Gershon S., kap.  26 , s.  585-638 , 1986
  • RT Bartus, RL Dean, SK Fisher, cholinergní léčba poruch paměti souvisejících s věkem: mrtvý nebo sotva dospělý? . In Strategies Development Development for Alzheimer’s Disease , Kapitola 17, 1986, str.  421–450
  • K. Bouras, Jaterní a iatrogenní poškození neurologických léků: příklad tří rodin drog, doktorská práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Henri-Poincaré - Nancy-I, 1996.
  • I. Bourdier, Současná léčba Alzheimerovy choroby , disertační práce ve farmacii, Farmaceutická fakulta, Univerzita Paříž-XI, 1993.
  • G. Chatellier, L. Lacomblez a kol., Tacrin (tetrahydroaminoakridin; THA) a lecitin v senilní demenci Alzheimerova typu: multicentrická studie , Br. Med. J. , n o  300, 1990, str.  495–499 .
  • B. Cordell, beta-amyloid Formace jako potenciální cíl pro Therapeutoc Alzheimerovy choroby , Annual Review v farmakologie a toxikologie , n o  34, 1994 , s.  69–89
  • NR Culter, AJ Sedman a kol., Farmakokinetika takrinu v ustáleném stavu u pacientů s Alzheimerovou chorobou , Psychopharmacology Bulletin , sv. 26, n o  2, 1990, str.  231-234
  • A. Dhanani, místo takrinu (Cognex) při léčbě Alzheimerovy choroby: hodnocení přes dvanáct měsíců předepisování a výdeje ve Fakultní nemocnici v Grenoblu , doktorská práce ve farmacii, Farmaceutická fakulta, Univerzita v Grenoble-I,Leden 1996.
  • F. Dietsh, Současná léčba Alzheimerovy choroby a budoucí perspektivy , doktorská práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Henri-Poincaré - Nancy-I,Duben 1997.
  • SA Eagger, R. Levy, BJ Sahakian, Tacrine in Alzheimer's Disease , The Lancet , sv. 337, n O  8748, 1991 , s.  989–992 .
  • S. Erlinger, Jaterní tolerance takrinu , La Lettre du Pharmacologue , sv. 8, doplněk n o  6,Červen 1994, str.  26–28
  • M. Farlow, SI Gracon a kol., Kontrolovaný pokus s takrinem u Alzheimerovy choroby , JAMA , sv. 268, n o  18, 1992 , s.  2523–2529
  • M. Farlow, Léčba Alzheimerovy choroby: Slibné výsledky s takrinem , JAMA , sv. 18, n o  258, 1993, s.  85–88 .
  • LJ Fitten, JF. Flood, CF Baxter a kol., Dlouhodobé orální podávání dávek takrinu zvyšujících paměť u myší: Studie potenciální toxicity a vedlejších účinků , Journal of Gerontology , sv. 42, n o  6, 1987, s.  681–685
  • F. Forette, Historie vývoje takrinu , La lettre du Pharmacologue , sv. 8, doplněk n o  6,Červen 1995.
  • DR Forsyth, GK Wilcock, RA Morgan, CA Truman, JM Ford a CJC Roberts, Farmakokinetika takrin-hydrochloridu při Alzheimerově chorobě , Clin. Pharmacol. Ter. , N o  46,Prosince 1989, str.  634–641 .
  • S. Gauthier, R. Bouchard, A. Lamontagne a kol., Kombinovaná léčba tetrahydroaminoakridin-lecitin u pacientů s Alzheimerovou chorobou v mezistupni , N. Eng. J. Med. n o  322, 1990, s.  1272–1276 .
  • JH Growdon, Léčba Alzheimerovy choroby?, New England Journal of Medicine ,Říjen 1992, str.  1306–1308 .
  • P. Hartvig, P. Asmark, SM Aqualarius a kol., Klinická farmakokinetika intravenózního a perorálního beta-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinu, takrinu ,Září 1989
  • L. Jullian, La Tacrine: korektor nedostatků paměti , disertační práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita v Marseille,Červen 1995.
  • H. Kerdoncuff, Zájem takrinu o Alzheimerovu chorobu , disertační práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita v Rennes-I,Květen 1996.
  • MJ Knapp et al., 30-týdenní randomizované kontrolované studii s vysokou dávkou takrinu u pacientů s Alzheimerovou chorobou , JAMA , vol.271, n o  13,Dubna 1994, str.  985–991
  • Y. Lamour, MH. Bassaut, P. Dutar, Experimentální a klinická farmakologie takrinu , La lettre du farmakologue , sv.  8, doplněk n o  6,Červen 1994, str.  10–14
  • C. Machou, Tacrine (Cognex): první symptomatická léčba Alzheimerovy choroby v její mírné až střední formě. Zkušenosti z veřejné pomoci v Marseille , doktorská práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Marseille-II,Říjen 1995.
  • C. Manson, Alzheimerova choroba a její cholinergní léčba; la tacrine , doktorská práce z farmacie, Farmaceutická fakulta, Univerzita v Caen, 1995.
  • Ministerstvo sociálních věcí, zdravotnictví a hlavního města, Postup při předepisování dávkovači, řízení a sledování správného použití a nežádoucí účinky Cognex (takrin) z Parke-Davis laboratoři , Circular DGS / DH / DSS n o  68 departementu Ředitelství zdravotnictví a sociálních věcí,Září 1994.
  • Laboratoř Parke-Davis, Alzheimerova choroba: Od základního výzkumu k terapii , novinky v medicíně, speciální vydání,Leden 1995, str.  1–22
  • H. Petit, F. Pasquier, Kritická studie pokusů s takrinem , La Lettre du Pharmacologue , sv. 8, doplněk n o  6,Červen 1994, str.  21–25
  • H. Petit, F. Pasquier, Místo takrinu při léčbě Alzheimerovy choroby , La revue du Praticien , Médecine Générale, t.  8 , n o  273,2. listopadu 1994, str.  19-22
  • F. Selhání, Alzheimerova choroba - Klinické a terapeutické aspekty - Místo takrinu , disertační práce ve farmacii, Farmaceutická fakulta, Univerzita Clermont-Ferrand-I,Leden 1996.
  • MD Small, Léčba Alzheimerovy choroby takrinem , JAMA , sv. 8, n o  258,14. února 1993, str.  75–76
  • PR Solomon, MJ Knapp a kol., Perorální tetrahydroaminoacidrin při dlouhodobé léčbě senilní demence Alzheimerova typu , New England Journal of Medicine , sv. 315, 1986, s.  1241–1245
  • PB Watkins, HJ Zimmerman a kol., Účinky hepatotoxicity podávání takrinu u pacientů s Alzheimerovou chorobou , JAMA , sv. 271, n o  13, 1994 , s.  992–998 .