Takrin | ||
Identifikace | ||
---|---|---|
Název IUPAC | 1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin | |
Synonyma |
tetrahydroaminakrin |
|
N O CAS | ||
Ne o ECHA | 100 005 721 | |
Ne o EC | 206-291-2 | |
ATC kód | N06 N06 | |
DrugBank | APRD00690 | |
PubChem | 1935 | |
ÚSMĚVY |
C1CCC2 = NC3 = CC = CC = C3C (= C2C1) N , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H14N2 / c14-13-9-5-1-3-7-11 (9) 15-12-8-4-2-6-10 (12) 13 / h1,3, 5,7H, 2,4,6,8H2, (H2,14,15) / f / h14H2 |
|
Vzhled | Pevný | |
Chemické vlastnosti | ||
Hrubý vzorec |
C 13 H 14 N 2 [izomery] |
|
Molární hmotnost | 198,2637 ± 0,0118 g / mol C 78,75%, H 7,12%, N 14,13%, |
|
Fyzikální vlastnosti | ||
T. fúze | 183,5 ° C | |
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | ||
Takrin (nebo tétrahydroaminacrine ) je droga používá při paliativní léčbě z Alzheimerovy choroby .
Lze jej však použít i ve sportovním dopingu .
Takrin je účinná látka používaná pouze v léku Cognex ve formě hydrochloridu takrinu nebo 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminu.
Při pokojové teplotě má takrin hydrochlorid formu bílého prášku s hořkou příchutí . Je rozpustný v destilované vodě , 0,1 M kyselině chlorovodíkové , acetátovém pufru ( pH 4 ), fosfátovém pufru ( pH 7,0-7,4 ), methanolu , dimethylsulfoxidu , ethanolu a propylenglykolu .
Ve 40. letech 20. století se v Austrálii používal takrin k omezení respirační deprese způsobené morfinem bez úpravy jeho analgetických účinků . V roce 1945 molekulu takrinu poprvé syntetizovali Albert a Gledhill. V roce 1953 Shaw a Bentley zjistili, že molekula má anticholinesterázové vlastnosti . Právě tyto vlastnosti takrinu vedly o několik let později k klinickým zkouškám u pacientů s Alzheimerovou chorobou . Tyto pokusy budou kontroverzní.
Léčivo takrin obsahující byl poprvé použit v roce 1960 jako anestetikum, a pak se v roce 1980 pro klinické studie. Distribuován je od roku 1993 ve Spojených státech a od roku 1994 ve Francii .
Lék Cognex založený na takrinu byl z důvodu své hepatotoxicity stažen z prodeje dne5. února 2004. Je nahrazen donezepilem (Aricept), galantaminem (Reminyl) a rivastigminem (Exelon), které nevykazovaly jaterní toxicitu .
Před komercializací společnosti Cognex byl takrin předmětem kontroverzí. vListopad 1986, William Koopmans Summers (en) ( psychiatr publikoval Californian) článek (vysvětlující klinické hodnocení takrinu a jeho příznivých účinků na 17 pacientů s Alzheimerovou chorobou ) v New England Journal of Medicine . Toto je doprovázeno úvodníkem podepsaným Kennethem L. Davisem (en) , světovým úřadem pro Alzheimerovu chorobu.
V následujících dnech WK Summers obdržela tisíce hovorů od médií, od vědců, protože dosud nezískala souhlas Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
V následujících týdnech ho navštívil inspektor FDA, aby ho varoval před kontrolou jeho spisů.
Již několik let dochází k bitvě mezi psychiatrem a FDA, do níž zasahují vyšší vládní úředníci, průmysl, vysoká společnost a média. FDA odsuzuje WK Summers za to, že ve své klinické studii nebyl důsledný a nerespektoval důvěrnost a proporcionalitu pacientů s placebem a skutečně léčenými pacienty.
Tři měsíce po publikaci se v Bethesdě v Marylandu koná setkání vědců, zástupců farmaceutického průmyslu a regulačních úřadů pro léčiva , aby se v několika zařízeních vyvinula nová klinická studie, a to do doby, než bude potvrzeno či nikoli od FDA.
Právě toto očekávání vedlo v následujících letech k několika událostem:
Je třeba také poznamenat, že zatímco FDA a WK Summers bojovaly navzájem, takrin nemohl být uveden na trh, ale pacienti byli schopni získat léčbu ještě před dokončením regulačního procesu prostřednictvím „klubu d.„ Kupujících “ nachází se zejména v Kanadě , na Kostarice a na Bahamách . vČerven 1986, ještě před zveřejněním článku WK Summers vytvořila neziskovou společnost „Solo Research Inc.“ , jejíž brožura nabídla přístup k léčbě za 12 000 $ ročně. WK Summers tvrdí, že jej vytvořil za účelem financování svého výzkumu a později jej změnil na neziskovou nadaci . V roce 1992 FDA stále nepovolila spuštění takrinu a požádala WK Summers, aby napsala dopis o stažení, který on odmítl a dal dopis „objasnění“, který nebyl nikdy zveřejněn. V roce 1992 FDA stále nepovolila zahájení takrinu, což vedlo k nové demonstraci rodin pacientů před budovou FDA na24. září 1992. V polovině roku 1993 různé testy na desítkách tisíc pacientů ukázaly, že lék je relativně účinný a bez vážného nebezpečí. Je to uvnitřZáří 1993že FDA dává zelenou laboratoři Parke-Davis. Do měsíceListopadu 1996, takrin je jediný lék proti Alzheimerově chorobě. Poté je ve Spojených státech povolena konkurenční molekula.
Lék na takrin je dodáván v tobolkách, které jsou dávkovány odlišně: 10 mg , 20 mg , 30 mg nebo 40 mg . Jsou to bezpečné tobolky typu C a velikosti 7,33 / 7,64 mm . Vyrábí je laboratoř Parke-Davis a dodržují barevný kód podle dávkování:
Poloviční absorpce je 10 až 37 minut, což je způsobeno lipofilní aktivní složkou .
Biologická dostupnost je snížena o 30 až 40%, pokud je podáván současně s jídlem, neupravená pro přijetí jednu hodinu před jídlem nebo při antacida .
Koncentrace v plazmě je maximální po dobu 1,5 hodiny. Dávka se postupně zvyšuje .
Tobolky může předepisovat pouze neurolog , psychiatr , univerzální geriatr nebo lékař v geriatrii, který splňuje podmínky stanovené v článku L.356 zákona o veřejném zdraví (CSP). První předpis vyžaduje kromě předpisu na předpis takrinu a dávkování ALT i formulář pro zahájení léčby . Dodávka takrinu se provádí po dobu dvou týdnů během 3 měsíců léčby a poté měsíčně.
Studie | Rok | Země | Počet pacientů | Dávky THA | Doba trvání |
---|---|---|---|---|---|
Léta | 1986 | Spojené státy | 12 | Jedna dávka | 4 měsíce |
Chatellier | 1990 | Francie | 67 | T125 + L400
T125 + L400 THA nebo ne |
4 týdny
4 týdny 4 měsíce |
Gauthier | 1990 | Francie | 52 | TM400 + L775
zastavení léčby T nebo P (+ L) zastavení |
10 týdnů
4 týdny 8 týdnů 4 týdny |
Dychtivý | 1991 | Anglie | 89 | Skupina A:
Stop T + L PT + PL Skupina B: reverzní TM150 + L10800 |
13 týdnů
4 týdny 13 týdnů |
Davise | 1992 | Spojené státy | 632 | P - T40 - T80
T40 - P - T80 T40 - T80 - P P P nebo T40 nebo T80 T (optimální dávka) |
6 týdnů 2 týdny 6 týdnů 6 týdnů |
Farlow | 1992 | Spojené státy | 468 | 1.b = P
d = T20 f = T40 2.b = P nebo T20 d = T20 pi T40 f = T40 nebo T80 skupina a, c, e = stejná dávka po dobu 2 týdnů |
6 týdnů 6 týdnů |
Knapp | 1994 | Spojené státy | 663 | a = P
b, c, d = T40 a = P b, c, d = T80 a = P b = T80 c, d = T120 a = P b = T80 c = T120 d = T160 |
6 týdnů
6 týdnů 6 týdnů 12 týdnů |
Solomon | 1996 | Spojené státy | 12 pacientů ze studie Knapp | T120 nebo T160 | 21 měsíců |
Marseilles | 1995 | Francie | 144 | T40 nebo T80 nebo T120 nebo T160 | Minimálně 6 měsíců |
Grenoble | 1996 | Francie | 66 | T80 nebo T120 nebo T160 | 12 měsíců |
Titulek:
Mechanismus účinku takrin zůstává neznámý.
Takrin blokuje sodíkové a draselné kanály .
U pacientů s Alzheimerovou chorobou je prokázáno, že mají cholinergní nedostatek . To znamená, že aktivita acetylázy a acetylcholinesterázy je snížena. Acetylcholinesteráza je však enzym, který zajišťuje syntézu acetylcholinu z cholinu a acetyl Co-A v axonálních zakončeních . Existuje tedy deficit neurotransmiterů . Takrin je reverzibilní a nekompetitivní inhibitor cholinesterázy. Zabráněním působení acetylcholinesterázy, která se váže na muskarinové receptory, umožňuje takrin acetylcholinu zůstat déle v axonálním zakončení, a tak působit na postsynaptická místa . Výsledkem postsynaptické stimulace je obnovení nervového vedení, a tím zlepšení kognitivních schopností pacienta. Avšak presynaptická stimulace vede k nižšímu uvolňování acetylcholinu, ale protože takrin působí ve spolupráci s acetylcholinem (vazba na alosterické místo receptorů), snižuje to ztráty acetylcholinu a poskytuje lepší výsledky v přítomnosti takrinu.
Vápník také hraje roli při neuronální degeneraci a smrti. Nebo takrin inhibuje část ionoforového receptoru NMDA (kyselá N- methyl- D- asparagová kyselina) odpovídající výměníku Na + / Ca 2+ . Fencyklidinový receptor (PCP) je také antagonizován takrinem. Tyto podmínky způsobují, že koncentrace volného vápníku v neuronech klesá, což zpomaluje smrt neuronů.
Po podání a absorpci takrin rychle prochází hematoencefalickou bariérou a difunduje primárně do mozkové kůry , limbického systému , thalamu a striata .
Intenzivní jaterní metabolismus zahrnující dráhu cytochromu P-450 (nebo izoenzym P-450 1A2). Jsou to hlavně hydroxylace . Takrin primárně tvoří metabolit zvaný 1-hydroxytacrin nebo velnacrin, který je v podané dávce přítomen přibližně 5,5%. V dávce také tvoří 2-hydroxytacrin v kvantifikovatelném množství a v menším množství 4-hydroxytacrin.
Takrin je indikován k léčbě mírné až středně závažné Alzheimerovy choroby. Výsledky jsou hodnoceny podle tří kritérií: kognitivní subškála stupnice hodnocení Alzheimerovy choroby (ADAs-Cog), globální klinický dojem změny posouzené klinickým lékařem (CIBI) a kvalita života těšícího se z aktivit pacienta.
Je nutné dávat pozor na interakce, které by takrin mohl mít s jinými léky, jinými současnými způsoby léčby:
Je nutné přehodnotit nebo dokonce vysadit dávky, které se mají podat, pokud jsou tyto léky užívány současně s takrinem.
Vedlejší a nežádoucí účinkyTakrin je mutagenní a hepatotoxický . Je proto nutné sledovat výskyt poškození jater u jedince po této léčbě . Tyto účinky na hepatocyty závisí na individuální citlivosti pacientů, podané dávce a době léčby. Hepatotoxicita spočívá v destrukci jaterních buněk a je charakterizována zvýšením transamináz .
U více než 50% pacientů byly pozorovány nežádoucí účinky: zvýšení sérových transamináz u 40% až 50% pacientů, závratě, dyspepsie , bolesti břicha, průjem, nauzea, zvracení, anorexie, myalgie v 10% až 15% případů a v méně než 10% případů astenie , ataxie , poruchy spánku, kožní projevy , bolesti hlavy , bolesti na hrudi, zmatenost, neklid a deprese.
PředávkovatV případě předávkování jsou zesíleny nežádoucí a vedlejší účinky. Může dojít k přehánění nevolnosti, zvracení, průjmu, sekrecí (slzy, sliny, pot), vzrůstající svalové slabosti, která může vést až k ochrnutí svalů, které může být smrtelné poškozením dýchacích cest. Atropinová anticholinergika jsou antidota při předávkování. Doporučená počáteční dávka atropinu je 0,4 až 1 mg , kterou je třeba v případě potřeby opakovat. To se užívá intravenózně .