Chronická myelogenní leukémie

Chronická myelogenní leukémie Buňka v metafázi , pozitivní na přeskupení bcr / abl při detekovatelné hybridizaci in situ ve fluorescenci (FISH) . Klíčové údaje

Specialita	Onkologie

Klasifikace a externí zdroje

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205,1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
Nemoci DB	2659
MedlinePlus	000570
eMedicína	199425
eMedicína	med / 371
Pletivo	D015464
Lék	Uramustin ( en ) , busulfan , idarubicin , cyklofosfamid , plicamycin ( en ) , hydroxymočovina , hydrát thioguaninu ( d ) , imatinib mesylát ( d ) a pipobroman

Lékařské varování

Chronická myeloidní leukémie ( CML ), je proliferace myeloidní monoklonální převládající zrání, aniž by blokoval granulovaného linie sleziny a medulární úrovni.

U lidí je to jeden ze 4 hlavních myeloproliferativních syndromů (s polycythemia vera , esenciální trombocytemií a myeloidní splenomegalií ). Ovlivňuje hlavně dospělé ve věku od 30 do 50 let a je zvýhodňována expozicí benzenu a ionizujícím paprskům.

Klinické příznaky

Nástup je zákeřný a některé případy jsou objeveny náhodně během rutinního krevního obrazu u zjevně zdravých subjektů.

Obecné příznaky

Obecný stav je na začátku dobře zachován. Horečka chybí nebo se snižuje na horečku . Pacient však pociťuje únavu, pocení, nechutenství, někdy dušnost . Někteří jedinci mohou být nejprve podezřelí z hypertyreózy  : skutečně existuje zvýšený bazální metabolismus, ale je to důsledkem leukemické proliferace (hypermetabolismus všech neoplastických stavů ).

Příznaky související s krevními abnormalitami

Anémie a sklon k infekcím obecně chybí v prvních měsících vývoje, protože bílé krvinky jsou funkční. O něco častěji je tendence ke krvácení (gingivální krvácení, epistaxe , purpura , krvácení během zubních avulzí).

Příznaky související s vývojem leukemické tkáně

a) Slezina je velká ( splenomegalie ): někdy postihuje levou iliakální fossu. Je to těžké a bezbolestné, pokud neexistuje perisplenitida . V tomto případě můžeme vnímat tření při palpaci nebo auskultaci. Splenomegalie se často projevuje tíhou v epigastriu nebo v levém hypochondriu, někdy silnou bolestí v případě perisplenitidy.

b) Lymfatické uzliny nejsou ve většině případů zvětšeny. Formy s lymfadenopatií jsou obecně považovány za závažné.

c) Játra jsou často alespoň na konci trochu zvětšená.

d) Kosti mohou být bolestivé, spontánně nebo pod tlakem.

Cytogenetika a etiologie

Počáteční anomálie

• Filadelfský chromozom (Ph):
  je to chromozom 22 zkrácený na svém dlouhém rameni, nejčastěji výsledek reciproční t (9; 22) (q34; q11) tzv. Standardní translokace . Je přítomen v této nebo jiné podobě ve více než 90% případů.
• Hraniční hodnoty genů:
  • se nachází na chromozomu 9 (kde je přírůstek délky na dlouhém rameni), ve velkém intronu 1 na ABL genu , které ze své jaderné a cytoplazmatické produktu, kontroly, s ATM , RB1 a p53 , množení buněk , zejména pokud Poškození DNA vyžaduje opravu  ;
  • a na chromozomu 22, mezi exony b2 a b3 nebo b3 a b4, v několika kb zóny M-bcr genu BCR, kde jsou seskupeny body dopadu všech pacientů.
• BCR / ABL
  neogen : Vytvoří se chimérický neogen: BCR / ABL. Počáteční část BCR, s jeho promotorem , zůstal na chromozomu 22, a to ve spojitosti s fragmentem genu ABL, což představuje téměř celý gen, pocházející z chromozómu 9. messenger je přeložen do hybridního proteinu p210 Bcr - Abl (210 kDa). Je do značné míry dominantní, spojený s malým množstvím kratší formy, p190, zde pocházející z alternativního sestřihu posla (izolovaný, charakterizuje akutní lymfoblastickou leukémii ).
  
• Varianty
  The translokační komplexy (o něco méně než 10% případů), zahrnovat jeden nebo více chromozomů navíc k chromozomu 9 a chromozomu 22, ale stále ještě vést k produkci proteinů b2 / A2 nebo b3 / a2.
  
  U 5% pacientů lze prokázat BCR / ABL, zatímco karyotyp je normální. V těchto Ph-BCR / ABL + CML, obvyklého vzhledu a vývoje, je to jediný marker maligní populace a je třeba se uchýlit k molekulární biologii (a / nebo hybridizaci in situ ) k identifikaci těchto případů a následovat je.
  
  Příslušný vliv těchto různých druhů bílkovin zůstává kontroverzní. Existují vzácné formy, u P230, tzv vícejaderné , často také s pomalejší progresí hyperplatelet nemoci a vzácnou, agresivní myelomonocytické subjektu na p190.
• Takzvané atypické CML
  Přibližně 5% případů původně vyvolávajících CML nemá fúzi ani Ph, ani BCR / ABL. Hematologické nuance odlišují tyto hemopatie nepříznivějšího vývoje.

Sekundární anomálie

Další chromozomální abnormality (extra chromozomy + 8, + Ph, + 19, přítomnost iso 17q) a / nebo gen (nápadné p53, p16, Rb) jsou v době AT téměř konstantní. Vyplývají z genomové nestability, která závisí na Bcr-Abl a je nedílnou součástí CML. Mohlo by to být spojeno, alespoň částečně, s abnormální methylací různých míst DNA . Počet a povaha těchto abnormalit ovlivňují prognózu, terapeutickou volbu a průběh onemocnění.

Laboratorní vyšetření

• Krevní obraz
  • Počet bílých krvinek je vyšší než 50 g / l a obvykle mezi 100 a 300 G / L (100 000 až 300 000 / mm³). Jejich počet však může být mnohem vyšší a dosáhnout 1 000 G / L (tj. 1 milion / mm3): v těchto případech sedimentace krve ve zkumavce vykazuje silnou krémovou vrstvu leukocytů mezi sedimentem erytrocytů a vrstvou plazma, že nemoc si skutečně zaslouží název leukémie („bílá krev“), který jí dal Virchow . Sub- a aleukemické formy chronické myelózy jsou vzácné. Z kvalitativního hlediska jsou tyto GB reprezentovány hlavně zralými granulocyty , zejména neutrofily (50-70%). Tyto eozinofily a bazofily jsou také velmi početné. Zbytek bílé populace krve představují bezprostřední prekurzory granulocytů: metamyelocyty , myelocyty a promyelocyty , zejména neutrofily. Tyto myeloblasty málo (1-5%). Jejich výskyt v číslech signalizuje začátek akutní transformace.
  • Červené krvinky  : alespoň zpočátku neexistuje anémie nebo mírná anémie. Můžeme najít nějaké erytroblasty . V terminálním období se anémie stává závažnou.
  • Trombocyty  : na začátku se počet trombocytů často zvyšuje. Trombocytopenie pohybuje s transformací akutní.

• Myelogram
  • Kostní dřeně je velmi bohatý na buňky, to ukazuje hyperplasii granulopoietic tkáně.

• Cytogenetika a molekulární biologie
  • Karyotyp  : detekce a monitorování Philadelphia chromozomu t (9:22) a možné další chromozomální abnormality . 95% případů je Ph +, pouze 5% je Ph-.
  • FISH  : výzkum a monitorování fúzního genu Bcr-Abl.
  • RT-PCR

• Další vyšetření: hladina kyseliny močové v krvi a vylučování kyseliny močové močí se obecně zvyšují v souvislosti s hypermetabolismem nukleových kyselin proliferující tkáně.

Evoluce a prognóza

Chronická myelogenní leukémie (CML) již dlouho zůstává onemocněním se špatnou prognózou, nevyhnutelně se měnící v akutní leukémii, která může uniknout jakékoli terapeutické možnosti.

Alogenní transplantace kostní dřeně byla v té době jedinou dostupnou léčebnou léčbou, ale ne všichni pacienti z ní mohli mít prospěch, protože kompatibilní dárci byli vzácní a její úmrtnost se blížila 20%.

Od počátku dvacátých let změnily prognózu onemocnění nové takzvané cílené terapie, které umožňují potlačit anarchický růst rakovinných buněk. Pacienti s CML nyní mohou očekávat, že se jejich stav stabilizuje do té míry, že umožní pokračování profesionální činnosti, s pokračující léčbou, s normální délkou života. Prvním představitelem těchto nových terapií je imatinib mesylát ( Glivec ), kompetitivní inhibitor aktivity BCR / ABL tyrosinkinázy. V roce 2001 obdržela evropské rozhodnutí o registraci jako léčivý přípravek pro vzácná onemocnění k léčbě chronické myeloidní leukémie. Pro jednotlivce rezistentní na Glivec jsou k dispozici nové molekuly , jako je dasatinib ( Sprycel ) prodávaný od roku 2006 a nilotinib ( Tasigna ) od roku 2008.

Diferenciální diagnózy

CML lze jen těžko zaměňovat s leukemoidními reakcemi, což jsou neleukemické stavy, v nichž se hematologický obraz a někdy i klinický obraz (anémie, velká slezina, krvácení) podobají leukémiím. Diferenciální diagnóza může být možná esenciální trombocytémie . Karyotyp umožňuje zcela odlišit patologii.

Komplikace

• Cévní: trombóza a krvácení
  Trombocytóza a trombocytopenie, které doprovázejí jakýkoli myeloproliferativní syndrom, mohou být příčinou žilních trombóz a krvácení (myslím na peptický vřed). Trombopatie, která může být spojena, zvyšuje riziko krvácení.
• Cévní: leukostáza
  Leukostáza způsobená hyperleukocytózou může způsobit akutní respirační selhání. Leukemickou retinitidu lze pozorovat také na fundusu.
• Metabolické: hyperurikémie
  Hyperurikémie, důsledek hyperleukocytózy, se může projevit dnavými záchvaty nebo renální kolikou
• Hematologické: splenomegalie
  Splenomegalie může být komplikována hemodilucí a hypersplenismem doprovázeným trombocytopenií a anémií. Když je velká, může dojít k infarktu sleziny nebo dokonce k riziku prasknutí sleziny.
• Hematologické: selhání kostní dřeně
  Myelofibróza doprovázející onemocnění může být příčinou selhání kostní dřeně. Zjistili jsme, že pancytopenie (anémie, trombocytopenie a neutropenie) se projevuje astenií, krvácením a pyogenními infekcemi. Selhání kostní dřeně může být také způsobeno invazí míchy nezralými buňkami, blasty, během akcelerované nebo akutní fáze onemocnění.
• Hematologické: akutní leukémie
  Transformace na sekundární akutní leukémii nebo akutizaci je během neléčeného průběhu konstantní. V 70% případů jde o akutní myeloidní leukémii, ve 20% o akutní lymfoidní leukémii a 10% o akutní nediferencovanou leukémii. Transformace se projevuje změnou celkového stavu, výskytem nádorového syndromu, selháním kostní dřeně a zvýšením počtu blastů na krevním obrazu. Při velmi špatné prognóze je průběh této sekundární akutní leukémie obvykle smrtelný za méně než 6 měsíců. Současná léčba, transplantace kostní dřeně, interferon, Glivec změnily prognózu.

Léčba

Až na velmi vzácné výjimky zůstává chronická myeloidní leukémie nevyléčitelná. Před příchodem nedávné cílené léčby, střední doba přežití s běžnými léčivy, jako je Misulban a Hydrea bylo 5 let a výsledek byl trvale fatální transformací do akutní leukemie. Léčba měla za cíl co nejvíce oddálit akutní transformaci a potlačit leukocytózu, aby se předešlo komplikacím.

Léčba po transplantaci kostní dřeně je možná u pacientů do 50 let od rodinného (sourozence) nebo od nerodinného dárce.

Alfa interferon dosahuje mnohem delší remise.

Probíhá také několik drogových revolucí, které se od konce 90. let objevily na trhu nových drog: jako jsou Glivec, Sprycel nebo dokonce Tasigna. Pokud jde o Glivec ( Imatinib ), radikálně mění prognózu a umožňuje pacientům, při řádném sledování léčby, normální průměrnou délku života a dobrou kvalitu života. Tato léčba uvedená na trh v roce 2001 umožňuje cílit na rakovinné buňky: chromozomální anomálie CML způsobuje translokaci mezi chromozomy 9 a 22 (na úrovni genů bcr a abl), která umožňuje tvorbu proteinu, který má aberantní (exacerbovaný) ) aktivita tyrosinkinázy. Avšak právě tato aktivita „dává rozkaz“ buňkám anarchicky se množit a brání jim v apoptóze (programované buněčné smrti). Glivec má inhibiční účinek tyrozinkinázy Bcr-Abl aktivitu, protože se bude vázat na adenosintrifosfátu vazebného místa proteinu, předcházet tomu pracuje správně a dát své objednávky rakovinného bujení. Je to cílená léčba k dnešnímu dni, který je nyní používán 1. st  záměr .

Glivec je velmi drahá droga (2 309,69 EUR ve Francii, v roce 2014 krabička s třiceti 400 tabletami Glivec). Pokud je 100% hrazeno sociálním zabezpečením ve Francii a od roku 2002 v Belgii, mnoho pacientů v chudých zemích se na něj nemůže uchýlit. Tato situace vede k protestům mnoha humanitárních sdružení. vduben 2013Nejvyšší soud v Dillí zamítl patent podaný společností Novartis, aby umožnil vývoj generického léčiva dostupného co největšímu počtu, ke zlosti farmaceutických společností, které jsou znepokojeny dopady, které by to mohlo mít na trh. .

Poznámky a odkazy

1. "  Vše o darování | Don de Moelle Osseuse  ” , na www.dondemoelleosseuse.fr (přístup 11. listopadu 2018 )
2. „  Glivec je nyní uhrazen  “ , La Libre Belgique ,6. listopadu 2002(zpřístupněno 30. června 2019 ) .
3. Julien Bouissou , „  Novartisova aféra: Indie konzervuje generické léky  “, lemonde.fr ,1 st 04. 2013( číst online )

Podívejte se také

Související články

• Leukémie
• Chronická lymfoidní leukémie

externí odkazy

• CMLeukémie
• Chronická myeloidní leukémie na „Orphanet“
• Francie Meziskupina Asociace chronické myeloidní leukémie lékařů, biologů a farmaceutů se specializací na CML
• LMC France Sdružení pacientů a příbuzných pacientů postižených CML (chronická myeloidní leukémie).