Serotonin | |
Identifikace | |
---|---|
Název IUPAC | 3- (2-aminoethyl) -lH-indol-5-ol |
N O CAS | |
Ne o ECHA | 100 000 054 |
Ne o EC | 200-058-9 |
PubChem | 5202 |
ÚSMĚVY |
C1 = CC2 = C (C = C1O) C (= CN2) CCN , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C10H12N2O / c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8 (13) 5-9 (7) 10 / h1-2,5-6.12- 13H, 3- 4,11 H2 |
Chemické vlastnosti | |
Hrubý vzorec |
C 10 H 12 N 2 O [izomery] |
Molární hmotnost | 176,2151 ± 0,0095 g / mol C 68,16%, H 6,86%, N 15,9%, O 9,08%, |
pKa | 9,97 ( 25 ° C ) |
Fyzikální vlastnosti | |
T. fúze | 167,5 ° C |
Rozpustnost | 20 g · L -1 (voda, 27 ° C ) |
Opatření | |
Směrnice 67/548 / EHS | |
Xn Symboly : Xn : Zdraví škodlivý R-věty : R20 / 21/22 : Zdraví škodlivý při vdechování, styku s kůží a při požití. R36 / 37/38 : Dráždí oči, dýchací orgány a kůži. Světy : S26 : V případě zasažení očí okamžitě důkladně vypláchněte vodou a vyhledejte lékařskou pomoc. R věty : 20/21/22, 36/37/38, S-věty : 26, |
|
Ekotoxikologie | |
DL 50 |
60 mg · kg -1 (myš, orální ) 81 mg · kg -1 (myš, iv ) 601 mg · kg -1 (myš, sc ) 160 mg · kg -1 (myš, ip ) |
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | |
Serotonin , nazývaný také 5-hydroxytryptaminu ( 5-HT ), je monoamine z rodiny z indolamines . Je to neurotransmiter v centrálním nervovém systému a v intramurálních plexech trávicího traktu, stejně jako autocoid ( místní hormon ) uvolňovaný enterochromafinovými buňkami a trombocyty . Produkce serotoninu byla také pozorována v placentě myší a lidí.
Je v těle převážně přítomný jako autocoid . Jeho aktivita začíná v mozku, kde hraje roli neurotransmiteru, který představuje pouze 1% z celkového množství přítomného v těle, ale hraje zde zásadní roli. Podílí se zejména na zvládání nálad a je spojen se stavem štěstí, když je vyvážený, snižuje riskování a tlačí jednotlivce k udržení situace, která je pro něj příznivá. Je proto nezbytný pro přežití savců včetně lidí a má antagonistický účinek na účinek dopaminu, který naopak podporuje riskování a spuštění systému odměn .
Kromě toho se také podílí na regulaci cirkadiánního cyklu v suprachiasmatickém jádru (sídle cirkadiánních hodin ), na hemostáze , na zažívací pohyblivosti a „na různých psychiatrických poruchách, jako je stres, úzkost, fóbie, deprese“ . Je tedy terčem určitých terapeutických nástrojů, zejména antidepresiv , používaných k léčbě těchto onemocnění, ale jeho aktivita je také modifikována některými psychotropními léky , jako je extáze .
Serotonin byl identifikován v roce 1946 pod názvem enteramin italským farmakologem Vittorio Erspamerem (1909-1999) v enterochromafinových buňkách zažívacího traktu. Přibližně ve stejné době v Clevelandu izoloval Maurice M. Rapport, který se zajímal o hypertenzní látky v krvi, v roce 1948 vazokonstrikční látku, která se objevila při srážení krve. Nazval jej „serotonin“ kontrakcí „séra“, jeho zdroje a „tonika“, jeho působení na cévy. Následující rok jej analyzoval jako 5-hydroxytryptamin . Brzy poté Erspamer identifikoval enteramin jako 5-hydroxytryptamin. Přítomnost serotoninu v centrálním nervovém systému byla poté charakterizována BM Twarog a IH Page, krátce poté, co Gaddum ukázal, že LSD (diethylamid kyseliny lysergové), silný psychotropní halucinogen, se chová na určitých receptorech jako serotonin.
Serotonin byl identifikován v gastrointestinální sliznici, v krevních destičkách a v centrálním nervovém systému. Serotonin nacházející se v sliznici gastrointestinálního traktu tvoří asi 80% celkového serotoninu v těle. Je syntetizován a uložen v chromafinových buňkách . Uchovávají také peptidové mediátory ( cholecystokinin , neurotensin , PYY peptid ). Uvolňování serotoninu exocytózou hraje roli ve střevní motilitě. Část serotoninu ze zažívacího traktu přechází do krve, kde je uložena v krevních destičkách. Serotonin zde není syntetizován, protože se produkuje pouze v chromafinových buňkách, serotonergních neuronech a osteoklastech v kostní tkáni. V první fázi srážení krve, když se destičky agregují, uvolňují svůj serotonin, který prostřednictvím 5-HT1 receptorů v hladkých svalech cév způsobuje vazokonstrikci. Celkový vaskulární účinek je hypertenzní.
V centrálním nervovém systému, buněčná těla serotonergních neuronů se nacházejí v raphe jádrech do mozkového kmene , z něhož vyčnívají po celém mozku a míchy . Dá se říci, že v obecné rovině: serotoninového neurony mesencefala projektu rostrally do mozkových hemisfér; ti z mostu rozdělit do mozkového kmene a mozečku; a ty z prodloužené míchy jdou do míchy. Účinky serotoninu na jiné neurony mohou být excitační nebo inhibiční v závislosti na povaze receptorů.
95% serotoninu (v těle) se produkuje ve střevě.
Biosyntéza serotoninu probíhá v neuronech nebo enterochromafinových buňkách. Je vyrobena z tryptofanu (Trp), což je aminokyselina , která se přivádí do mozku pomocí krevního řečiště, mimo jiné. Tryptofan je přijímán neurony pomocí neselektivního membránového transportéru. Některé neurony v jádře raphe , které se nacházejí v mozkovém kmeni, přeměňují tryptofan na 5-hydroxytryptofan (5-HTP) díky enzymu , tryptofan hydroxyláze. Aktivita tryptofanhydroxylázy závisí v podstatě na dostupnosti substrátu. 5-Hydroxytryptofan je poté převeden na serotonin (5-HT) jiným enzymem, dekarboxylázou , 5-hydroxytryptofan dekarboxylázou (dekarboxyláza L-aminokyselin , AADC). Tento enzym není selektivní, protože také zajišťuje dekarboxylaci L-dopa. Serotonin syntetizovaný v cytoplazmě je poté uložen v granulích pomocí vezikulárních transportérů, nazývaných VMAT -1 a -2, společných pro různé monoaminy.
Příchod akčního potenciálu na synaptické zakončení způsobuje uvolnění serotoninu exocytózou do synaptické štěrbiny. Poté může následovat čtyři cesty:
MAO také degraduje katecholaminy. Vytvořený aldehyd se poté oxiduje na kyselinu 5-hydroxyindol-octovou (5-HIAA), která se vylučuje močí pomocí aldehyddehydrogenázy.
Serotonin rozlitý do synaptické štěrbiny může být znovu zachycen presynaptickým neuronem pomocí transportéru (SERT), který tak snižuje koncentraci synaptického serotoninu. Toto zpětné vychytávání je inhibováno několika antidepresivy, zejména IRSS ( selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ), kterými jsou: fluoxetin , citalopram a jeho enantiomer , escitalopram , fluvoxamin , paroxetin a sertralin .
Polymorfismus SLC6A4 genu kódujícího transport serotoninu se velmi pravděpodobně souvisí s demonstraci psychopatické vlastností . Tyto tak zvané dlouhé alely jsou spojeny se zvýšenou transkripci v přepravce a homozygoti tohoto alely prokázat významné podobnosti s psychopatů.
Tyto neurony z raphe hřbetní jsou připojeny k většině částí centrálního nervového systému ( mozku , mozkového kmene, míchy ). Serotonin se uvolňuje v synapsích a váže se na receptory umístěné na membráně postsynaptického prvku . Prostřednictvím svých axonů uvolňují neurony v jádře raphe serotonin na další neurony v centrálním nervovém systému a vazbou na specifické receptory modulují jejich elektrické vlastnosti. Serotonin působí vazbou na specifické receptory umístěné v membráně z cílových buněk . Je známo nejméně 14 genů kódujících tyto serotoninergní 5-HT receptory, schopné poskytnout ( alternativním sestřihem ) alespoň 30 různých receptorových proteinů.
Různé typy receptorů byly konvenčně rozdělen do sedmi různých skupin, označených 5-HT 1 až 5 HT 7 , v závislosti na strukturních analogií genů.
Můžeme také rozlišit:
5-HT 1 rodina receptorů má pět členů, s názvem 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-HT 1E , 5-HT 1F . Mohly by být identifikovány díky spiperonu , molekuly s vysokou afinitou k 5-HT 1A receptory a nízkou afinitu k 5-HT 1D .
Vazba serotoninu na 5-HT 1A (nebo 5-HT 1B ) receptor způsobuje změnu jeho prostorového uspořádání, který aktivuje Gi proteinu, ke kterému je připojený. Následuje kaskáda reakcí:
5-HT 1A → Gi → AC inhibováno → cAMP ↓ → PKA neaktivní → K + výstup → hyperpolarizace → PA ↓Inhibice adenylátcyklázy (AC) vede ke snížení cyklického AMP a inaktivaci proteinkinázy A (PKA). To umožňuje zvýšení otevření draslíkového kanálu a významný výstup iontů K + z buňky, což způsobuje zvýšení intracelulárního záporného náboje. Nakonec je neuron nesoucí receptor hyperpolarizovaný, což brání šíření nervového impulsu ( PA ↓). Serotonin aktivací těchto 5-HT 1A receptory hraje tedy inhibiční úlohu. Těla buněk a dendrity serotonergních neuronů, které se nacházejí v raphe jádra, hippocampus, amygdala a základní jádra, expresi velkého množství 5-HT 1A autoreceptorů a draslíkových kanálů. Čím více serotoninu je emitováno neuronem, tím více bude autoreceptorů zpětně absorbováno, aby zpomalilo jakékoli nové uvolňování. Takže máme mechanismus negativní zpětné vazby.
5-HT 1A receptory jsou také široce distribuován v limbickém systému , kde jsou preferovaným cílem mnoha anxiolytika a antidepresiva . Receptory 5- HT1B a 5- HT1D jsou přítomny hlavně presynapticky v bazálních gangliích, kde tvoří smyčku negativní zpětné vazby. 5-HT 2 receptory , které mají pouze mírné afinitu k serotoninu jsou stimulovány pouze tehdy, když se 5-HT 1 receptory jsou nasycené. Receptory 5-HT 2B / C spojené s proteinem Gq způsobují produkci oxidu dusnatého NO a relaxaci hladkého svalstva, a proto vazodilataci. Na druhé straně, stimulace 5-HT 4 , 5-HT 6 , 5-HT 7 receptorů vede ke zvýšení aktivity adenylát cyklasy (AC) a reakční kaskády:
5-HT4 → Gs → AC → cAMP ↑ → PKA aktivováno → blokování výstupů K + → depolarizace → PA ↑Pokles vodivosti draslíku vede k pomalé depolarizaci schopné zesílit akční potenciál (AP). 5-HT 4 receptory jsou exprimovány (spolu s 5-HT 3 receptoru ) ve střevním traktu, kde řídí peristaltiku zažívacího traktu. V mozku se nacházejí v presynaptické poloze ve striatu, kde mají usnadňující účinek na uvolňování acetylcholinu a tím posilují kognitivní výkon.
Serotonin se nachází v mozku (kde působí jako neurotransmiter a neuromodulátor ) a v zažívacím systému . Podílí se na regulaci funkcí, jako je termoregulace , stravování a sexuální chování, cyklus spánku - bdění , bolest , úzkost nebo motorické ovládání . Serotonin matky hraje důležitou roli ve vývoji embrya. Nerovnováha serotoninu by vysvětlovala 50% případů syndromu náhlé smrti dítěte .
Aktivita raphe neuronů je spojena s cyklem spánku a bdění. Během spánku jsou raphe neurony tiché, a proto neuvolňují serotonin. Když je subjekt vzhůru, raphe neurony produkují akční potenciály ve velmi pravidelných intervalech. Frekvence nervových impulzů koreluje s motorickou aktivitou, což naznačuje, že množství serotoninu uvolňovaného v centrálním nervovém systému se zvyšuje s motorickou aktivitou. Protože serotonin hraje důležitou roli při změnách emočního stavu, předpokládá se, že určité molekuly podobné serotoninu mohou tyto emoční stavy změnit. Tyto selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (látky, které inhibují zpětné vychytávání serotoninu, např fluoxetin ), se používají v medicíně k léčbě příznaků spojených s depresí nebo obsedantně-kompulzivní poruchy , a také pro bulimie.
Serotonin se podílí na různých úrovních přenosu bolesti a kontrolních cest.
Zánět po poškození tkáně uvolňuje velké množství mediátorů, které aktivují konce primárních aferentních vláken (FAP) typu C a Aδ (jejichž buněčná těla se nacházejí v gangliích dorzálních kořenů ) odpovědných za přenos škodlivých informací do mozku prostřednictvím spinothalamu cesta . Konce těchto nociceptivních FAP zahrnují širokou škálu receptorů a kanálů. C vlákno výboj, když se váže na receptory serotoninu ionotropní 5-HT 3 vyjadřují. Tyto koncovky patří receptory spřažené s G-proteinem , jako jsou například receptory serotoninu 5-HT 2A a také v menší míře 5-HT 1A a receptory pro jiné algogenic molekulami, jako jsou bradykinin , histamin , atd
Serotonin pochází hlavně z krevních destiček, ale také ze žírných buněk , lymfocytů a makrofágů . Umožňuje ( prostřednictvím těchto receptorů spojených s G proteinem ) senzibilizaci nociceptorů na algogenní látky, jako jsou bradykinin , ATP nebo H + ionty, které generují příliv do FAP. Když jsou vlákna C sama poškozena, zvyšuje se jejich obsah serotoninu a způsobuje silnou aktivaci a senzibilizaci, což může vysvětlovat periferní hypersenzitivitu neuropatických bolestí .
Neurony raphe magnus , na počátku většiny serotoninergních projekcí, mají roli, která může být pronociceptivní nebo antinociceptivní, v závislosti na fyziologickém a farmakologickém kontextu (Millan 2001). Vysvětlení spočívá v přítomnosti různých serotoninergních receptorů na různých místech, které mohou aktivovat nebo zpomalit neuronální aktivitu. Millan navrhuje dvě cesty zobrazené opačně.
Během intenzivní nociceptivní stimulace způsobuje inhibiční zpětná vazba potlačení zpráv nociceptorů na úrovni kostní dřeně. U potkanů lze pozorovat, že elektrická stimulace raphe způsobuje uvolňování serotoninu na medulární úrovni s inhibicí vláken C, stimulací GABAergních a enkefalinergních interneuronů zcela blokujících přenos zprávy nociceptoru na úrovni druhého neuronu spinothalamická cesta. Dolů usnadňující dráha by byla uvedena do hry hlavně trvalou stimulací na periferii primárních aferentních vláken vyčnívajících do hřbetního rohu na buňkách exprimujících receptor NK1 pro látku P. Tyto buňky nepřímo aktivují jádra raphe magnus. Usnadnění zahrnuje přítomnost 5-HT 3, a 5-HT 2A receptoru .
Serotonin je mediátorem střevní peristaltiky . Když serotonin klesne, je tranzit tenkého střeva a tlustého střeva pomalejší, ale vyprazdňování žaludku je rychlejší a ve střevě je méně zánětu. Když se zvyšuje serotonin, je tranzit tenkého střeva a tlustého střeva rychlejší, ale vyprazdňování žaludku je pomalejší a zvyšuje se střevní zánět.
Zdá se, že serotonin (ve spojení s dopaminem ) se účastní určitých sebevražd , určitých forem deprese a vzniku agresivního chování . Nízké hladiny serotoninu v mozkomíšním moku a ještě více 5-HIAA (jeho hlavní metabolit ) jsou spojeny se zvýšenou impulzivní agresí. U dospělých je špatné serotonergní fungování zjevně spojeno se zvýšenou agresivitou, ale studie na dětech se zdají být více rozporuplné, psychosociální a rodinná historie (více či méně bohatá na protivenství a konflikty) tento účinek moduluje. Někdy se zdá, že se jedná o genetické příčiny nebo rizikové faktory.
Naopak produkce serotoninu vytvoří formu inhibice chování, a to jak při hledání senzací, tak při neuroticismu . Lidé s nadprodukcí serotoninu jsou proto často lidé, kteří nehledají pocity a nejsou příliš úzkostliví.
Behaviorální účinky těchto halucinogeny, jako je LSD , psilocybin , nebo meskalin jsou spojeny k aktivaci 5-HT 2A receptoru . Nicméně, 5-HT 1A a 5-HT 2C receptory a dopaminové receptory by také hrát určitou roli. První hypotézy o vztahu LSD k serotoninovým receptorům pocházejí z práce Gadduma (1953). Přesný mechanismus působení však stále není plně zaveden. Současná shoda je, že všechny halucinogeny stimulaci 5-HT 2 receptory , a zejména 5-HT 2A . Dobrou podporu této hypotézy poskytuje řada studií provedených na hlodavcích a několik klinických studií na lidech. Ve studii na třech skupinách dobrovolníků Vollenweider et al. (1998) ukázali, že selektivní 5-HT 2A antagonisté ( ketanserin , ritanserin ) blokují halucinogenní účinky psilocybin. Hypotéza, že určité psychické poruchy vyvolané LSD a psilocybinem se blíží schizofrenii , získala v posledních letech novou podporu. Zkušenosti ukázaly, že psychomimetic účinky psilocybin se získají nadměrná aktivace 5-HT 2A receptoru . Na druhé straně mají schizofrenní pacienti sníženou hustotu těchto receptorů v prefrontální kůře.
Jídlo ovlivňuje hladinu serotoninu. Serotonin však nepřekračuje hematoencefalickou bariéru , pouze tryptofan může. Banány například obsahují serotonin, ale díky tomuto neurotransmiteru nemají žádný vliv na náladu. Turecko na rozdíl od všeobecného přesvědčení také nemá žádný vliv na náladu (alespoň tímto mechanismem). Α-laktalbumin, který se v mléce nachází v malém množství, obsahuje relativně více tryptofanu než většina bílkovin.
Produkce serotoninu v mozku závisí na rychlosti transportu tryptofanu přes hematoencefalickou bariéru . Tato rychlost přenosu je nepřímo úměrná koncentracím ostatních velkých neutrálních aminokyselin ( leucin , isoleucin , valin , tyrosin , fenylalanin ), kterým konkuruje při vstupu do mozku. Koncentrace posledně jmenovaného se nakonec liší podle relativního podílu spotřebovaných sacharidů a bílkovin. Spotřeba cukru nebo sladkých potravin tedy bude mít za následek nepřímé (a krátkodobé ) zvýšení koncentrací tryptofanu v mozku, zatímco bílkovinnější jídlo (paradoxně bohatší na aminokyseliny, včetně tryptofanu) sníží mozkové hladiny tryptofanu a možná serotonin.
Předpokládá se, že serotonin je spojen s náladou v obou směrech. To znamená, že hladina serotoninu by ovlivňovala náladu a že pozitivní nebo negativní myšlenky by zase ovlivňovaly hladinu serotoninu. Pokud jde o duševní stav, bylo u depresivních jedinců pozorováno snížení aktivity biogenních aminů, zejména serotoninu.
Pravidelná fyzická aktivita zvyšuje přirozenou sekreci serotoninu.
Expozice dennímu světlu nebo světelné terapii brání transformaci serotoninu na melatonin .
Zdá se, že extáze dočasně výrazně zvyšuje produkci serotoninu, což následně způsobí u běžného uživatele nedostatek v rozmezí 50 až 80% normální hladiny serotoninu. Konzumace vzorce obsahujícího všechny aminokyseliny kromě tryptofanu vede k rychlému a náhlému poklesu serotoninu v mozku. Tento protokol s názvem Akutní vyčerpání tryptofanu se používá pro diagnostické účely.
Pokus o domestikaci lišky stříbrné ukázal, že domestikovaná zvířata mají více serotoninu než divoká zvířata.