Benzodiazepin

Benzodiazepin
Hlavní struktura benzodiazepinů. Štítky „R“ označují postranní řetězce a dávají různým benzodiazepinům jejich vlastnost. R7 je ve většině případů atom chloru. Přidání atomu fluoru nebo chloru do R2 'zvyšuje účinnost účinků benzodiazepinu a způsobuje nebo zvýrazňuje vedlejší účinky, jako je anterográdní amnézie .
Identifikace
Název IUPAC 5-fenyl- lH -l, 4-benzodiazepin-2 ( 3H ) -on
PubChem 76175
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak.

Benzodiazepin ( BZD ) jsou třída organických sloučenin obsahujících cyklu benzen kondenzovanou k diazepinu . Thienodiazepiny jsou také zařazeny mezi benzodiazepiny , které mají na rozdíl od benzenového kruhu thiofenový kruh .

Jedná se o třídu psychotropních léků , hovorově nazývaných anxiolytika, používaných při léčení úzkosti , nespavosti , psychomotorické agitace , křečí , křečí nebo v souvislosti s abstinenčním syndromem . Používají se hlavně jako anxiolytika , méně pro jejich hypnotické vlastnosti , kde jsou preferovány podobné molekuly zvané nonbenzodiazepiny pro jejich krátkou akci a méně příznivé pro zbytkové ranní účinky. Mají také tři další účinky: antiepileptika , amnézii a svalová relaxancia .

Benzodiazepiny jsou pozitivní modulátory GABA A receptoru . Když se přirozeně produkovaný GABA (nebo jiný agonista, jako je alkohol ) váže na své receptory, zvyšuje se odpověď cílových buněk.

Rizika spojená s jejich užíváním znamenají, že jsou uvedena na seznamu psychotropních látek ve Francii. Ačkoli se objevují v úmluvě o psychotropních přípravcích z roku 1971, nejsou zde seskupeny do stejné třídy jako většina omamných látek . Celkově je dlouhodobé užívání benzodiazepinů  ( více než čtyři týdny u hypnotik, až tři měsíce nebo více u anxiolytik a svalových relaxancií) problematické z důvodu výskytu návyku , tolerance a fyzické i psychické závislosti a abstinenčního syndromu při ukončení konzumace s rizikem výskytu rebound fenoménu .

Benzodiazepiny jsou k dispozici pouze na lékařský předpis. Většinou jsou na seznamu I. uvedeny jako jedovaté látky. Benzodiazepiny, které jsou nejvíce náchylné k zneužití (klonazepam, chlorasepát draselný, midazolam), se částečně řídí předpisy pro narkotika, to znamená: maximální doba předepisování 28 dní, bezpečný předpis, předpis v plném rozsahu ... Některé byly dokonce staženy z trhu kvůli značnému potenciálu zneužití. Pojem „  zneužívání benzodiazepinů  (in)  “ zahrnuje nelékařské použití drogy, zejména spotřebu benzodiazepinů pro rekreační účely. Benzodiazepiny patří mezi léky, jejichž předpisy jsou ve Francii nejvíce padělané.

Dějiny

První molekula třídy benzodiazepinů se objevila v 60. letech  ; je to chlordiazepoxid (Librax) a byl objeven náhodou, jako mnoho léků. V 60. letech se objevilo mnoho specialit.

V polovině -1950s , Leo Sternbach , farmakolog, který emigroval v průběhu druhé světové války , a pracovat pro Hoffmann-La Roche v chinolinových derivátů pro výrobu barviv, syntetizoval první benzodiazepiny: chlordiazepoxid (Librium). Jelikož bylo zjištěno, že většina z mnoha molekul získaných během tohoto výzkumného programu nemá žádnou farmakologickou aktivitu, rozhodl se Leo Sternbach upustit od experimentování s těmito produkty. Jeden z jeho studentů, hrabě Reader, však podrobuje tyto molekuly testům. Právě v této souvislosti Lowell Randall v dubnu 1957 prokázal své sedativní , svalové relaxační a antikonvulzivní vlastnosti a okamžitě podtrhl jeho účinnost a dobrou toleranci in vivo . Byl podán patentKvěten 1958pro lék, který by se stal jedním z obrovských komerčních úspěchů v historii farmaceutického průmyslu: Librium (chlordiazepoxid). Chlordiazepoxid a diazepam byly prodávány společností Hoffmann-La Roche pod obchodním názvem Valium v ​​roce 1963 a byly to dva nejprodávanější léky.

Nastolení benzodiazepinů vedlo k poklesu receptů barbiturátu a v 70. letech nahradilo staré léky sedativními a hypnotickými léky .

V následujících letech byly na trh uváděny další benzodiazepiny, jako je klorazepát (Tranxene), lorazepam (Témesta, Ativan), oxazepam (Seresta, Serax) nebo dokonce bromazepam (Lexomil, Lectopam). Impulzivní chování, například, krádeží nebo jiné porušení tohoto zákona , jsou rovněž součástí „paradoxní“ reakce na benzodiazepiny a byly již uvedeny v literatuře na počátku 1960 , kdy dorazil první benzodiazepiny. Tyto nové skupiny léčiv vyvolaly v klinické profesi optimismus, ale rychle vyvolaly určité kontroverze; zejména v 80. letech bylo vnímáno riziko závislosti .

Jejich použití rychle konkurovalo použití barbiturátů do té míry, že je zastaralo, protože byly toxičtější a způsobovaly závislosti spojené s nebezpečnými vedlejšími účinky s rizikem významného předávkování. Dnes jsou barbituráty předepisovány jen okrajově pro anxiolytické nebo hypnotické účely (i když jsou stále široce používány zejména v anestezii), protože lékaři upřednostňují benzodiazepiny, které nejsou tak toxické, i když je pacient zneužívá.

Co se týče léčby nespavosti, benzodiazepiny se staly méně než použity imizopyridines a cyclopyrrolones, nonbenzodiazepine molekul i strukturně podobné benzodiazepiny, které zahrnuje zolpidem (Stilnox), zaleplon a zopiklon (Imovane, Rhovane).

Farmakologie

Farmakodynamika

GABA je hlavním neurotransmiterem inhibitor centrální nervový systém . Jeho připojení k jeho receptorům indukuje příliv chloridových iontů, který hyperpolarizuje membránu neuronu . Benzodiazepiny se vážou na místo související s místem GABA a mají účinek zesílení účinků následujících po jejich aktivaci GABA nebo jiným agonistou (například alkohol ). Konkrétně tyto produkty mají zesilující účinek na podtypy receptorů GABA-A- alfa-1, 2, 3 a 5. Nevykazují selektivitu pro některé podtypy oproti jiným. Pouze některé příbuzné produkty mají selektivnější účinek, jako je zolpidem (alfa-1 receptory) a etifoxin (alfa-2 a 3 receptory), což jim dává specificky hypnotický nebo anxiolytický profil.

Toto se označuje jako pozitivní efekt alosterického modulátoru . U stejného množství GABA bude frekvence otevření iontového kanálu větší, což umožní průchod negativně nabitých chloridových iontů a ipso facto silnější inhibici. Na rozdíl od barbitalu nejsou benzodiazepiny agonisty GABA a neaktivují tento kanál inhibice přímo. Posilují pouze jeho přirozenou aktivitu, což omezuje riziko předávkování.

Farmakokinetika

Benzodiazepiny mají mnoho farmakokinetických charakteristik.

Většina z nich má rychlou distribuci a absorpci (<90 minut) ( diazepam , alprazolam atd.), Zatímco jiné mají z různých důvodů zpoždění v akci a o polovinu delší dobu likvidace.

Některé benzodiazepiny se vylučují močí nezměněné a jiné podléhají biotransformaci a katabolizaci enzymy podskupiny P450, jako je CYP 3A4.

Benzodiazepiny se obecně rozlišují na základě jejich eliminačních poločasů. Mají tedy různé indikace; Anxiolytika s krátkým poločasem jsou obecně určena k léčbě nespavosti při zachování spánku omezením reziduálního účinku, grand mal epilepticus nebo přechodných stavů úzkosti, zatímco molekuly s delším poločasem jsou určeny hlavně k léčbě úzkosti denně ( po omezenou dobu), k léčbě abstinenčních příznaků (alkohol, benzodiazepiny, opiáty). Tyto benzodiazepiny mají obecně aktivní metabolity, které mají také dlouhý poločas.

Existuje také metabolická konvergence související se strukturální podobností mezi různými benzodiazepiny.

Catabol diaze praze.png








Výpis

Asi padesát benzodiazepinů je prodáváno po celém světě, z nichž osmnáct je v současné době ve Francii. V tabulce benzodiazepinů jsou uvedeny tučně.

Látky asimilované na benzodiazepiny

Následující látky nejsou benzodiazepiny, ale mají podobné účinky jako benzodiazepiny, hypnotika a anxiolytika. Nazývají se „benzo- like  “ a patří do třídy hypnotik / anxiolytik:

Existuje anxiolytikum, které by podle Vidalova slovníku mělo anxiolytický účinek bez známých vedlejších účinků benzodiazepinů (sedace, amnézie, svalová relaxace a antikonvulzivní vlastnosti) a navíc by nevyvolávalo žádný jev tolerance ani závislosti. Tento lék se nazývá buspiron (Buspar) a uvádí se, že je dobrým lékem na léčbu úzkosti u lidí, kteří nikdy neužívali benzodiazepiny.

K dispozici jsou také experimentální molekuly, tzv nonbenzodiazepines nebo x-léčiva, které mají stejné vlastnosti jako benzodiazepiny působením na GABA A receptor , ale nemají žádnou chemickou strukturu podobnost s benzodiazepiny.

Jiné by pocházely z rodiny beta-karbolinů, které by měly opačný účinek na receptory GABA A a měly by opačné účinky než benzodiazepiny: tj. Anxiogenní (schopné vyvolat panické krize) a usnadňující učení za určitých podmínek u zvířat. Při vysokých dávkách vykazují velmi závažné nežádoucí účinky, které zakazují jejich použití u lidí.

Indikace, dávkování

Benzodiazepiny jsou znecitlivění z úzkostného stavu . Stav úzkosti nemusí být sám o sobě abnormální, jedná se o emocionální a fyziologickou reakci těla na výstražnou situaci ve velmi širokém smyslu. Když se úzkost stane ohromující a trvale nebo diskontinuálně způsobí významné utrpení jednotlivce, výsledné příznaky mohou být deaktivující. Benzodiazepiny potlačením tohoto úzkostného stavu buď snižují nebo eliminují všechny nebo některé z těchto příznaků. Benzodiazepiny nejsou v žádném případě indikovány k léčbě příčin úzkosti.

Použití benzodiazepinů jako „  antidepresiva  “ je nevhodné. Ve zjednodušeném měřítku: depresivní stav - normální stav - úzkostný stav, benzodiazepiny jsou situovány jako korektor úzkostného stavu, a proto mají sklon spíše k depresivnímu stavu. Benzodiazepiny jsou zvláště „  depresory  “ ( depresory ).

Benzodiazepiny se někdy používají k indukci amnézie při postupech, které jsou považovány za traumatické (např. Kardioverze , intubace , funkční vyšetření, chirurgický zákrok). Používají se také k léčbě záchvatů , jako jsou záchvaty vyskytující se během epileptických záchvatů . To je případ diazepamu (Valium) nebo klonazepamu (Rivotril). Jedinou oficiální indikací pro léčbu posledně jmenovaného je léčba epilepsie nebo fokálních záchvatů, i když je velmi často předepsána pro poruchy spánku nebo pro zesílení účinku neuroleptika v kombinaci.

Benzodiazepiny jsou někdy odkloněny pro své svalové relaxační účinky . Účinek svalové relaxace se často vyhledává při léčbě určitých bolestí zahrnujících svalovou kontrakturu, jako je torticollis nebo bolesti dolní části zad. Potom se s výhodou použije tetrazepam .

Benzodiazepiny lze použít v premedikaci během očekávaného zvracení vyvolaného chemoterapií: Lorazepam (Temesta), Clonazepam (Rivotril), Alprazolam (Xanax).

Dávky se značně liší od jednoho benzodiazepinu k druhému, a proto není možné přímo převést použití z jedné dávky benzodiazepinu na druhou.

Statistiky využití

Tyto molekuly jsou široce používány: ve Francii jsou tyto léky předepisovány téměř 7,5% populace, o něco více u žen a po dobu delší než 6 měsíců ve třech čtvrtinách předpisů. Zhruba identická data se nacházejí v Nizozemsku. Je to vzácnější ve Spojených státech, kde tento typ léčby užívají méně než 4% dospělé populace.

U lidí nad 65 let se jim dostává necelý jeden ze tří lidí ve Francii a každý čtvrtý v Kanadě. Ve Španělsku a Austrálii se dávají mnohem méně, ačkoli předpis má tendenci se zvyšovat.

Vedlejší efekty

Mezi vedlejší účinky běžné u benzodiazepinů patří fyziologické  : ospalost , delirium zahrnující riziko pádu nebo nehody, ataxie , porucha paměti nebo koncentrace, kóma , poruchy spánkových cyklů eliminací pomalého a snění spánku, návyk (tolerance), abstinenční příznaky syndrom při ukončení užívání, respirační selhání (pokud se podává intravenózně rychle a ve vysokých dávkách) a hypotonie svalů a hrdla, která může způsobit potíže s dýcháním nebo riziko nesprávného otočení.

Mezi další příznaky, tentokrát psychologické a psychické , patří: závislost (závislost), změny osobnosti nebo depresivní stav s dlouhodobým užíváním a paradoxním účinkem (dlouhodobě předepisované benzodiazepiny mohou paradoxně způsobit úzkost a depresi. Nespavost). Užívání benzodiazepinů s krátkým poločasem rozpadu vystavuje jednotlivce riziku zvýšené úzkosti v důsledku výskytu abstinenčního jevu mezi dávkami.

Pokud existuje kontroverze mezi souvislostí mezi dlouhodobým užíváním a Alzheimerovou chorobou, první studie na velkém vzorku tuto hypotézu vyvrátila.

Některé molekuly mohou být zodpovědné za závažné nežádoucí účinky, s nimiž se nesetkávají u jiných ze stejné chemické třídy. To je případ tetrazepamu, který od 8. července 2013 již ve Francii nemá registraci (registraci). Ve skutečnosti můžeme rozpoznat tetrazepam, produkt, který byl ve Francii velmi široce předepisován (kolem 9 milionů krabiček v 2010), možnou odpovědnost v 1 616 případech nepříznivých účinků, z nichž 648 bylo závažných. Polovinu z nich tvoří kožní efekty. Přičitatelnost tetrazepamu je v těchto případech silná a doporučením Národní komise pro farmakovigilanci v roce 2012 bylo odejmout povolení pro tento přípravek ve Francii nebo na okamžik omezit jeho použití na maximálně tři dny.

Benzodiazepiny způsobují a zhoršují spánkovou apnoe, zvyšují zástavu dýchání v trvání a frekvenci. Čtvrtina Lexomilu užívaného v 19:00 zdvojnásobuje počet a dobu trvání respiračních příhod. Tyto opakované apnoe během spánku podporují demenci.

Paradoxní reakce

Tyto paradoxní reakce postihující asi 5% léčených osob. Tyto reakce mohou zhoršit epilepsii u jedinců s touto poruchou a způsobit příznaky nebo se také zhoršit, včetně nespavosti , úzkosti ( panická porucha a generalizovaná úzkostná porucha), nervozity / agitovanosti, fóbií ( agorafobie , sociální fóbie , iracionálních obav), hypomanického stavu , vzrušení (hyperaktivita), agresivita (nepřátelství, iracionální vztek ), svalové křeče - syndrom nohou / paží, které se pohybují samy, třes - a noční můry , velmi rušné sny.

Závislost a tolerance

Použití benzodiazepinů je jemná, protože rizika závislosti  (v) a toleranci . Instalace závislosti nebo tolerance se u jednotlivých osob velmi liší. Dalším faktorem zhoršujícím úzkost nebo nespavost při užívání benzodiazepinů je tolerance. Tolerance je mechanismus, kterým si mozek zvykne na účinek léku, který vede pacienta ke zvýšení dávek k dosažení počátečního účinku.

Předepisování

Některé produkty včetně benzodiazepinů se někdy používají dlouhodobě a jejich předpis se obnovuje. Počáteční přínos pak již nemusí existovat a nepříznivé účinky , rizika a poměr nákladů a přínosů se stanou nepříznivými.

Výzkumné centrum „OPEN“ v Kanadě vyvíjí algoritmy pro předepisování  :

Ukončení léčby benzodiazepiny je postupné (intenzita progrese je předmětem debaty) a pod lékařským dohledem. Pokud dojde k intenzivnímu abstinenčnímu syndromu, je vhodné vrátit se k předchozí dávce; jinak může někdy intenzivní abstinenční syndrom trvat déle než šest měsíců.

Abstinenční syndrom

Abstinenční syndrom může být pozorován u jedinců zastavení najednou benzodiazepin. Tyto abstinenční syndrom benzodiazepiny je iatrogenní onemocnění . Náhlé vysazení  (in) je zakázáno z důvodu etického potřebou zabránit či zmírnit abstinenční příznaky, zejména v hospodářských budov ve velkých dávkách, často vážných, může být život ohrožující. Frekvence výskytu abstinenčního syndromu u chronických spotřebitelů benzodiazepinů je mezi 15 a 26%, ale frekvence se zvyšují s délkou léčby (kolem 80% u léčby delší než 3 roky). Abstinenční příznaky zahrnují úzkost a úzkost, nespavost , nervozitu, podrážděnost, panický syndrom, agorafobii , bolesti svalů, poruchy trávicího systému, zejména poruchy střev, různé smyslové a motorické příznaky, stejně jako poruchy paměti a kognitivní poruchy. Doba odstavení se liší podle jednotlivce. Provádí se postupným snižováním denní dávky benzodiazepinu. Anglosasové založili skupiny „Tranx“, srovnatelné s podpůrnými skupinami pro alkoholiky nebo drogově závislé. U 10 až 15% pacientů abstinenční příznaky zmizí až po několika měsících nebo dokonce několika letech, což se nazývá prodloužený abstinenční syndrom .

Podle P r Malcolm lader: „Některé z těchto skupin obětí sedativa mohou dokumentovat na lidi, kteří stále mají abstinenční příznaky deset let po vysazení. " . Dodává také, že 5% pacientů, kterým byly předepsány benzodiazepiny, reaguje na psychické reakce zvané „paradoxní“ .

Anglosaské studie ukazují přibližně 50% pacientů závislých na benzodiazepinech získá po vysazení své zdraví. Asi 25% vidí po odstavení velmi podstatný přínos, i když některé následky téměř vždy zůstávají více méně psychologické nebo neurologické. Korelace mezi délkou léčby a výskytem abstinenčních příznaků by byla silná . Tyto Američané doporučit recept na dobu delší než jeden měsíc. Ve Francii by benzodiazepiny neměly být předepisovány déle než tři měsíce. Pravidelné užívání benzodiazepinů již není účinné po několika týdnech až několika měsících.

P r Edward Zarifian lituje, že tyto léky jsou „distribuovány uživatelům, kteří nejsou nutně všechny trpící psychiatrickým onemocněním, kdykoliv, jakkoliv a pro cokoliv. „ Podle něj jsou za tuto situaci ve Francii odpovědní lékaři.

Jedna studie ukazuje, že míra relapsu je vyšší po vysazení benzodiazepinu s krátkým poločasem ve srovnání s dlouhým poločasem. Heather Ashtonová doporučuje před vysazením z benzodiazepinu přechod na benzodiazepiny s delším poločasem, aby se snížila frekvence a závažnost abstinenčních příznaků. Heather Ashton je autorkou online prohledávatelné příručky pro uživatele benzodiazepinů, kteří chtějí léčbu ukončit.

Syndrom z vysazení benzodiazepinů je zodpovědný za 80 až 95% opětovných zahájení.

Intoxikace a toxicita

Předávkování benzodiazepinů  (v) způsobuje deprese více či méně výrazné dýchání. To je antagonizovatelné flumazenilem (Anexate). Jejich použití se dává přednost barbiturátům , metachalonům nebo halogenovaným anestetikům kvůli existenci tohoto protijedu.

Studie o flunitrazepamu z roku 1996 dospěla k následujícím závěrům: „Rohypnol je tvrdá droga, náhražka heroinu a silná amnézie. Tento produkt je nebezpečný kvůli své amnézii a dezinhibiční síle. Tento produkt již nemá místo v terapii. "

Další studie zadaná britskou vládou v roce 2006 zařadila benzodiazepiny jako sedmou nejnebezpečnější drogu.

Regulační stav

V některých zemích je na seznamu I léků uvedeno několik benzodiazepinů a postupy výdeje narkotik se řídí pouze krabičkami s tranxenem 20  mg (ne 10  mg ) a flunitrazepamem (rohypnol) 1  mg (dekodice, doba prezentace ...).

Francouzské předpisy týkající se hypnotik a trankvilizérů vycházejí z vyhlášky z 7. října 1991kterým se stanoví seznam látek v seznamu I jedovatých látek s hypnotickými a / nebo anxiolytickými vlastnostmi, u nichž je zkrácena předpisová doba (předchozí tabulka A). Od té doby2. ledna 2012, Rivotril ( klonazepam ) je předepisován pouze na počátečním bezpečném lékařském předpisu specialisty v neurologii a pediatrii.

Ve Spojených státech jsou flunitrazepam (Rohypnol) a bromazepam (Lectopan) narkotika a nejsou k dispozici.

V Belgii je výdej benzodiazepinů vázán na lékařský předpis. Flunitrazepam (Rohypnol) je také kontrolovanou látkou podobnou narkotikům . Stále je povolena pouze forma 1  mg (forma 2  mg je zakázána).

Ve Švýcarsku jsou přípravky obsahující benzodiazepiny k dispozici pouze na lékařský předpis. Flunitrazepam (Rohypnol) je kontrolovaná substance. Stále je povolena pouze forma 1  mg .

Poznámky a odkazy

  1. (in) P. Tyrer and KR Silk ( Treatment of Sedative-Hypnotic Dependence ), Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry , Cambridge, UK, Cambridge University Press,2008, 1 st  ed. , 900  s. ( ISBN  978-0-521-84228-0 , číst online ) , s.  402.
  2. (en) Griffiths, RR; Johnson, MW, „  Relativní zneužívání odpovědnosti hypnotik: koncepční rámec a algoritmus pro rozlišení mezi sloučeninami  “ , Journal of Clinical Psychiatry , sv.  66, n o  Suppl 9,2005, str.  31–41 ( PMID  16336040 , číst online [PDF] )
  3. „  Píšou se tak snadno, jak je obtížné je rozpoznat: došlo k nárůstu„ falešných receptů “?  » , Na LCI (přístup 5. dubna 2020 )
  4. (in) LH Sternbach, „  Příběh benzodiazepinů  “ , J. Med. Chem. , sv.  22,1979, str.  1–7 ( PMID  34039 , DOI  10.1021 / jm00187a001 )
  5. (in) NS Miller a MS Gold, „  Benzodiazepiny: znovu zváženo  “ , Adv. Alkohol Subst. Zneužití , sv.  8,1990, str.  67–84 ( PMID  1971487 )
  6. (in) E Shorter, Historický slovník psychiatrie , New York, Oxford University Press,2005, 338  s. ( ISBN  0-19-517668-5 ) , „Benzodiazepiny“ , s.  41–2
  7. „  Nežádoucí účinky benzodiazepinů  “ , na Benzodiazepines.cc (přístup 4. října 2011 )
  8. (es) GS. Jufe, „  Nuevos hipnóticos: perspectivas desde la fisiología del sueño [ Nová hypnotika: perspektivy fyziologie spánku ]  “ , Vertex , sv.  18, n o  74,Červenec-srpen 2007, str.  294–9 ( PMID  18265473 )
  9. Tianze Cheng , Dominique Marie Wallace , Benjamin Ponteri a Mahir Tuli , „  Valium bez závislosti? Příspěvek individuálního podtypu receptoru GABAA k závislosti na benzodiazepinech, toleranci a terapeutickým účinkům  “, Neuropsychiatric Disease and Treatment , sv.  14,23. května 2018, str.  1351–1361 ( ISSN  1176-6328 , PMID  29872302 , PMCID  5973310 , DOI  10.2147 / NDT.S164307 , číst online , přístup k 5. dubna 2020 )
  10. John R. Atack , „  Benzodiazepinové vazebné místo receptorů GABA (A) jako cíl pro vývoj nových anxiolytik  “, Expert Opinion on Investigational Drugs , sv.  14, n o  5,Květen 2005, str.  601-618 ( ISSN  1744-7658 , PMID  15926867 , DOI  10.1517 / 13543784.14.5.601 , číst online , přístup k 5. dubna 2020 )
  11. Christiaan H. Vinkers a Berend Olivier , „  Mechanismy založené na toleranci po dlouhodobém užívání benzodiazepinů: budoucnost pro podtyp-selektivní modulátory receptoru GABAA?  ”, Advances in Pharmacological Sciences , sv.  2012,2012( ISSN  1687-6334 , PMID  22536226 , PMCID  3321276 , DOI  10.1155 / 2012/416864 , číst online , přístup k 5. dubna 2020 )
  12. César Mattei , Antoine TALY , Zineb Soualah a Ophélie Saulais , „  Zapojení podjednotky α receptoru GABAA do mechanismu působení etifoxinu  “, Pharmacological Research , sv.  145,července 2019, str.  104250 ( DOI  10.1016 / j.phrs.2019.04.034 , číst online , přistupováno 5. dubna 2020 )
  13. (in) Wolfgang Löscher a Michael A. Rogawski , „  Jak se vyvinuly teorie týkající se mechanismu působení barbiturátů  “ , Epilepsia , sv.  53, n o  s8,2012, str.  12–25 ( ISSN  1528-1167 , DOI  10.1111 / epi.12025 , číst online , přístup k 5. dubna 2020 )
  14. „Předpis benzodiazepinů v nemocnici“ CENTRUM HOSPITALIER UNIVERSITAIRE VAUDOIS NEWSLETTER CPM č. 2, únor 2005 číst online
  15. „  Předmět: benzodiazepiny  “ na lékařské fakultě ve Štrasburku
  16. „  Hypnotika  “ na Lékařské fakultě ve Štrasburku
  17. zolpidem , Biam Directory, leden 2005]
  18. (en) Goldberg HL, R Finnerty, „  Srovnání buspironu ve dvou samostatných studiích  “ , J Clin Psychiatry , sv.  43, n o  12 Pt 2,1982, str.  87-91. ( PMID  6759499 )
  19. (in) G. Chapouthier , P.Venault „  Farmakologická souvislost mezi epilepsií a úzkostí?  », Trends Pharmacol. Sci. , 2001, 22 (10): 491-493, PMID 11583788 , Online abstrakt
  20. G. Chapouthier, P. Venault, „Medicin“, Chemistry Reviews online , 2004, 1, 91-99
  21. Soubor Clonazepam , Biam Directory, listopad 2009
  22. Rivotril: Indikace, dávkování , CHU Rouen, listopad 2002
  23. (en) Lagnaoui R Depont F, A Fourrier et al. „Vzory a korelace užívání benzodiazepinů ve francouzské obecné populaci“, Eur. J. Clin. Pharmacol. 2004, 60: 523-9, PMID 15338086
  24. (en) Sonnenberg CM, Bierman EJ, Deeg DJ, Comijs HC, van Tilburg W, Beekman AT. „Desetileté trendy v užívání benzodiazepinů v holandské populaci“, Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology , 2012, 47: 293-301, PMID 21258999
  25. (in) Paulose-Ram R, A. Safran, Jonas BS, Gu Q, D. Orwig „Trendy v používání psychotropních léků u nás dospělých“ Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 560-70.
  26. (in) Fourrier A Letenneur L Dartigues JF Moore N, Begaud B. „Užívání benzodiazepinů u populace starší populace v komunitě, charakteristiky uživatelů a faktory spojené s následným užíváním“, Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001, 57: 419-25, PMID 11599660
  27. (in) Hogan DB, CJ Maxwell, Fung TS Ebly EM, „Prevalence a potenciální důsledky užívání benzodiazepinů u seniorů: výsledky Kanadské studie zdraví a stárnutí,“ Can. J. Clin. Pharmacol. 2003, 10: 72-7, PMID 12879145
  28. (en) Carrasco-Garrido P, Jimenez-Garcia R, Astasio Arbiza-P, P-Molina Ortega, Miguel AG. „Užívání psychotropik u španělských starších osob: prediktory a vývoj v letech 1993 až 2003“ Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16: 449-57
  29. (in) Windle A, E Elliot, Duszynski K, Moore V. „Předepisování benzodiazepinů u starších pacientů Australská praktická praxe“ Aust NZJ Public Health. 2007; 31: 379-81
  30. Goldenberg F., Noční a denní dopad benzadiazepinů , Dopis od farmakologa , 1992, 6: 112-6. "Nové molekuly pro léčbu spánku - benzodiazepiny"
  31. „  Mezi benzodiazepiny a Alzheimerovou chorobou neexistuje žádná souvislost. Sciences & Avenir se stále mýlí? | DocBuzz - další informace o zdraví  “ , na www.docbuzz.fr (přístup 7. června 2016 )
  32. Le Monde článek o zrušení TETRAZEPAM z trhu, červenec 2013
  33. Le Monde novinový článek , leden 2013
  34. Viz zpráva této Komise, prosinec 2012.
  35. „  Patrick Lemoine, psychiatr:„ benzodiazepiny podporují demenci “  “
  36. (in) J. Riss, J. Cloyd J. Gates a S. Collins, „  Benzodiazepiny v epilepsii: farmakologie a farmakokinetika  “ , Acta Neurol. Scand. , sv.  118, n O  2Srpna 2008, str.  69–86. ( PMID  18384456 , DOI  10.1111 / j.1600-0404.2008.01004.x )
  37. Benzodiazepiny , Francouzská psychiatrická federace / INSERM
  38. (in) Miller NS, Mahler JC, „  Závislost na benzodiazepinech a závislost je. Diagnostický zmatek v klinické praxi a výzkumné studie  “ , J. Subst. Zneužívání. , sv.  8 (1–2),1991, str.  61-7. ( PMID  1675693 )
  39. OPEN odpisuje výzkum v Kanadě
  40. BZD odepisování praktického průvodce
  41. Zpráva o správném užívání psychotropních látek , Parlamentní úřad pro hodnocení politik v oblasti zdraví, Národní shromáždění, červen 2006
  42. Racionální užívání benzodiazepinů , CPIB, říjen 2002
  43. (in) Protracetdské abstinenční příznaky , Heather Ashton, 2004
  44. benzo.org.uk: Profesor Malcolm H Lader: Životopis a citace
  45. „  Bezpečnost benzodiazepinů a souvisejících produktů. Francouzská agentura pro bezpečnost výrobků pro zdraví  “ ( Archiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Co dělat? ) (Přístup 23. února 2015 )  : „ Respektujte předpisovou dobu. Mělo by to být co nejkratší, zejména: od osmi do dvanácti týdnů u úzkostných poruch, včetně snížení dávky, od dvou do pěti dnů v případě příležitostné nespavosti a dva nebo tři týdny v případě přechodné nespavosti. "
  46. "France, zlatou medaili pro pilulky štěstí" ( Archiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire? ) (Přístup 23.února 2015 ) , Le Nouvel Observateur , září 1996
  47. (in) Rickels K, Schweizer E, WG Case, Greenblatt DJ., „  Dlouhodobé terapeutické použití benzodiazepinů. I. Účinky náhlého přerušení léčby.  » , Arch. Gen. Psychiatry , n o  48 (1): 51,Leden 1991( číst online )
  48. "  Benzodiazepiny: Jak fungují a jak se jich zbavit?" Programy pomalého odstavování  “ na benzo.org.uk ,2002(zpřístupněno 28. ledna 2015 )
  49. "  Benzodiazepiny: jak fungují a jak se jich zbavit?"  „ Na benzo.org.uk (přístup 29. listopadu 2014 ) .
  50. „  Metody zastavení benzodiazepinů a souvisejících léků u starších pacientů  “ , na HAS (přístup k 6. října 2019 ) , strana 68
  51. Kieron O'Connor , Lynda Bélanger , André Marchand a Gilles Dupuis , „  Psychologické potíže a adaptační problémy spojené s vysazením benzodiazepinů  “, Addictive Behaviors , sv.  24, n O  4,1 st 07. 1999, str.  537-541 ( ISSN  0306-4603 , DOI  10.1016 / S0306-4603 (98) 00107-5 , číst online , přistupováno 6. října 2019 )
  52. (in) Mr. Taylor , K. Mackay , J. Murphy , A. McIntosh , C. McIntosh , S. Anderson and K. Welch , „  Quantifying the RR of harm to self and others from zneužívání návykových látek: výsledky průzkumu klinických expertů ve Skotsku  “ , BMJ Open , sv.  2, n O  4,24. července 2012, e000774 - e000774 ( DOI  10.1136 / bmjopen-2011-000774 , číst online , přístup k 8. říjnu 2015 )
  53. Rohypnol, tvrdá amnézia , Université libre de Belgique, 1998
  54. (in) „Drogy: skutečné řešení“ , The Independent , 2006
  55. Objednávka lékárníků
  56. „  Francouzské předpisy týkající se hypnotik a trankvilizérů  “ ( Archiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire? ) (Přístup 23. února 2015 ) , Agence Médicale
  57. „  Vyhláška ze dne 7. října 1991  “ ( Archiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Co dělat? ) (Konzultováno 23. února 2015 ) týkající se předepisování hypnotik a anxiolytik

Dodatky

Související články

Bibliografie

externí odkazy