Syndrom uvolnění cytokinů ( cytokinů syndrom uvolnění , CRS ) je forma syndrom systémové zánětlivé odpovědi , která se vyskytuje po uvolnění cytokinů buňkami rezidentní imunitu ( makrofágy , žírné buňky ), které aktivují trio cytokiny prozánětlivých z přirozené imunity : ZAŘÍZENÍ interleukin -1 , interleukin-6 a faktor nekrózy nádoru , druhý způsobující zvýšené uvolňování proteinů akutní fáze , aktivace systému komplementu a buňky a molekuly adaptivního systému již nejsou regulovány. Tato absence vede k neomezené stimulaci molekul a buněk imunitního systému.
Popsán poprvé po použití imunoterapie v souvislosti s transplantací orgánů, byl tento syndrom zjištěn u některých infekcí, zejména virových plicních infekcí.
Tato nadměrná aktivace imunitního systému může být sekundární k infekci nebo vedlejšímu účinku určitých léků s monoklonálními protilátkami , stejně jako k terapiím spojeným s buňkami T. Tento syndrom vyskytující se při podávání léku se nazývá infuzní reakce.
Těžké případy vedou k cytokinovému šoku, který se také nazývá cytokinová bouře .
Pojem nevhodného uvolňování cytokinů byl poprvé navržen v Květen 1989francouzsko-belgickým týmem ( Neckerova nemocnice , univerzita v Lutychu ) v publikaci NEJM po objevení se vedlejších účinků imunosupresivní léčby po transplantaci orgánů (muromonab). Autoři uváděli zimnici, bolesti hlavy, horečku, zvracení, průjem a tachykardii u 17 pacientů léčených imunosupresivy po transplantaci ledviny. Někteří pacienti měli také plicní edém .
Testy molekul podílejících se na imunitě, jako je faktor nekrózy nádorů , interleukin-1β , interferon-α , interleukin-2 a interferon-y, zejména ukázaly významné zvýšení faktoru nekrózy nádorů a interferonu-α (2 molekuly vylučované nejprve vrozeným imunitní systém ). Nejpozoruhodnějším faktem je, že hladina těchto dvou molekul v krvi byla při užívání kortikosteroidů nižší .
Přestože téma nadprodukce cytokinů bylo diskutováno před několika lety, první zmínka o cytokinovém šoku ( cytokinová bouře ) se objevila v roce 1993. Termín byl znovu použit v roce 2002 ve studii o pankreatitidě , poté v roce 2003 v kontextu reakce na infekce.
Těžká forma syndromu by mohla být zodpovědná za neúměrný počet úmrtí zdravých mladých dospělých na španělskou chřipku . V tomto konkrétním případě by byl zdravý imunitní systém spíše vadou než kvalitou. Výzkum v oblasti epidemie SARS směřuje stejným směrem, stejně jako ostatní v oblasti nemocí způsobených virem chřipky A (H5N1) a plicního syndromu způsobeného hantaviry .
Patofyziologie (vysvětlení) tohoto syndromu není dosud zcela objasněn, ale je lépe pochopen na syndrom vyskytující se v terapeutickém kontextu, než které se vyskytuje v infekční kontextu. Interleukin-6 je klíčovým hráčem syndromu. Zvýšené hladiny v krvi se vyskytují u syndromu uvolnění cytokinů u lidí i na myších modelech .
Gama interferon | Faktor nekrózy nádorů | Interleukin-6 | Interleukin-1 | Interleukin-10 | |
---|---|---|---|---|---|
Buněčný původ | CD8 + T lymfocyt | Makrofág | Makrofág | Makrofág | Makrofág |
Biologické působení | Aktivace makrofágů | Aktivace doplňku
Uvolňování proteinů akutní fáze Nábor leukocytů po aktivaci žírných buněk |
Aktivace doplňku
Uvolňování proteinů akutní fáze Nábor leukocytů po aktivaci žírných buněk
|
Aktivace doplňku
Uvolňování proteinů akutní fáze Nábor leukocytů po aktivaci žírných buněk |
|
Klinické příznaky | Horečka, zimnice, bolesti hlavy, závratě a únava | Průjem, zvýšená vaskulární permeabilita s infiltrací srdce a plic |
Diseminovaná intravaskulární koagulace Infarkt |
Spouštěčem se zdá být aktivace T lymfocytů, imunitních buněk adaptivního systému .
Zdá se, že spouštěcím faktorem je masivní uvolňování y interferonů aktivovanými zabijáckými T buňkami nebo samotnými nádorovými buňkami; γ interferonem je odpovědný za klinické projevy, jako je horečka, zimnice, bolesti hlavy, závratě a únava. Interferon vylučován indukovanou aktivaci makrofágů, produkovat velké množství dalších cytokinů, jako je interleukin-6, faktor nekrózy nádorů-a, interleukin-10. Zdá se, že důležitou roli hraje také endotel , o čemž svědčí zvýšená hladina von Willebrandova faktoru a hladiny angiopoetinu 2. Endoteliální buňky jsou také zdrojem interleukinu-6.
Spouštěčem se zdá být aktivace makrofágů, imunitních buněk vrozeného systému .
Syndrom se vyvíjí, když je aktivováno zejména velké množství makrofágů a monocytů , což vede k difúzi cytokinů, které zase aktivují více lymfocytů.
konkrétní role interleukinu-6 se zdá být ve vztahu k jeho způsobu vazby s buněčným ligandem:
Hladiny IL-6, rozpustného IL-6 IFN-y receptoru a sgp130 v 35 případech korelují se závažností onemocnění.
Syndrom uvolnění cytokinů se může projevit různými příznaky, od mírných chřipkových příznaků až po závažné život ohrožující projevy;
mírné příznaky zahrnují horečku, únavu, bolesti hlavy, vyrážku, bolesti kloubů, bolesti svalů a kloubů, nevolnost , zvracení , průjem .
Průměrné formy zahrnují dušnost, vysokou srdeční frekvenci, pokles krevního tlaku .
Závažnější případy se vyznačují hypotenzí i vysokou horečkou a mohou vést k nekontrolované systémové zánětlivé reakci s kardiovaskulárním šokem, diseminovanou intravaskulární koagulací a selháním multiorgánového systému, zmatením , deliriem , halucinacemi , třesem a ztrátou koordinace.
Výskyt syndromu uvolnění cytokinů závisí na použité imunoterapii; výskyt je při použití monoklonálních protilátek nízký. Při použití terapie T buňkami s chimérickým receptorem antigenu (CAR-T) existuje vysoké riziko vzniku tohoto syndromu. Toto riziko je zvláště důležité během první injekce. Nejzávažnější účinky se dostaví po první dávce a po podání dalších dávek se neobjeví.
Diagnóza je snadná, pokud k tomuto syndromu dojde během několika hodin po injekci imunosupresivního léku (transplantace orgánu) nebo imunoterapie ( onemocnění krve nebo rakovina ). Tento syndrom se však může objevit několik týdnů po injekci.
BiologieLaboratorní abnormality, které jsou běžné u pacientů se syndromem uvolnění cytokinů, zahrnují cytopenie , zvýšený kreatinin a jaterní enzymy, narušené koagulační parametry a zvýšené hladiny C-reaktivních proteinů v krvi.
V závažných případech vykazuje syndrom z uvolnění cytokinů laboratorní abnormality, které připomínají hemofagocytickou lymfohistiocytózu nebo syndrom aktivace makrofágů. Pacienti s hemofagocytární lymfohistiocytózou spojenou se syndromem uvolnění cytokinů vykazují typické klinické a laboratorní nálezy velmi vysokých hladin feritinu a hypertriglyeridemie .
Tento syndrom by neměl být zaměňován s jinými chorobami nebo jinými vedlejšími účinky léků, jako je například syndrom rozpadu nádoru . Je důležité odlišit pacienty se syndromem uvolnění cytokinů od pacientů se sepsí, protože léčba syndromu uvolnění cytokinů může být škodlivá, pokud se používá u pacientů se sepsí. Bohužel je extrémně obtížné odlišit sepse od syndromu uvolnění cytokinů. Skóre SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) použité pro diagnostiku sepse je stejné pro septický šok a kritickou formu syndromu uvolnění cytokinů.
V roce 2015 neexistují žádné objektivní testy a diferenciální diagnóza závisí na úsudku lékařů.
Primární LH | Sekundární LH | LH sekundární k SLH | Septický šok | |
---|---|---|---|---|
Genetický | Ano | Někdy | Ne | Ne |
Stáří | Mladá | Všechny věkové kategorie | Všechny věkové kategorie | Všechny věkové kategorie |
Biologické markery | ||||
Interleukin 10 | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | Zvyšuje | Zvyšuje |
Interleukin 6 | Zvyšuje | Zvyšuje | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené |
Interferon-y | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | Nezvýšeno |
Feritin | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | Zvyšuje |
CD 163 | Velmi zvýšené | Velmi zvýšené | PDD | Zvyšuje |
LH = hemofagocytická histiocytóza. SLH = syndrom uvolnění cytokinů. PDD = data nejsou k dispozici
Klasifikace převzatá ze Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu je následující
Hodnosti | Klinické příznaky |
---|---|
Stupeň 1 | Příznaky neohrožují život a vyžadují pouze symptomatickou léčbu, např. Horečka, nevolnost, únava, bolest hlavy, myalgie, malátnost |
Stupeň 2 | Příznaky vyžadují a reagují na mírný zásah |
Okysličení vzduchem obsahující maximálně 40% kyslíku | |
Hypotenze, která reaguje na doplňování nebo nízké dávky jedné látky vazopresinu | |
Organické poškození stupně 2 | |
Stupeň 3 | Příznaky vyžadují agresivní zásah a reagují na něj |
Okysličení vzduchem obsahujícím alespoň 40% kyslíku | |
Hypotenze vyžadující vysokou dávku nebo více vazopresorů nebo | |
Syndrom vede k život ohrožujícím komplikacím. Umělé okysličování je nutné. | |
Poškození jaterních orgánů stupně 3 nebo 4 | |
Stupeň 4 | Život ohrožující příznaky |
Asistovaná mechanická ventilace | |
Organické poškození 4. stupně (kromě jaterního stupně 4) | |
Stupeň 5 | Smrt (statistické použití) |
Syndrom může nastat také při podávání biologického léčiva k potlačení nebo aktivaci imunitního systému prostřednictvím lymfocytových receptorů. Je známo, že tento syndrom způsobují léky, jako je muromonab-CD3, alemtuzumab a rituximab .
ImunoterapieSyndrom akutní respirační tísně (ARDS), je sepse , je onemocnění, virus Ebola je ptačí chřipka se neštovice a syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS). HLH může být viděn jako těžkou formou syndromu.
Během pandemie Covid-19 se předpokládá, že několik úmrtí lze přičíst cytokinovému šoku. Quebecký tým vědců, vedený výzkumným centrem Montrealského srdečního institutu a financovaný vládou Quebeku , zahájil studii, která by určila, zda by užívání kolchicinu mohlo snížit účinky tohoto syndromu na pacienty. Tento projekt, vedený profesorem Jean-Claudem Tardifem a přezdívaným COLCORONA (d) , si klade za cíl otestovat protizánětlivý účinek kolchicinu na 6 000 dobrovolně vyšetřených pacientů. Jeho cílem je zjistit, zda kolchicin může bojovat proti syndromu uvolnění cytokinů sekundárně po virové infekci.
Kolchicin se již používá k léčbě kapek , Behcetovy choroby , rekurentních onemocnění , virové perikarditidy a po infarktu by měl ochranný účinek . Zájem o tuto kanadskou národní studii je velký, protože molekula je dobře známá, okamžitě dostupná, velmi levná.
Je třeba poznamenat, že jeho spojení s makrolidovými antibiotiky je formálně kontraindikováno, protože zahrnuje fatální riziko uvolňováním kolchicinu ve tkáních. Všimněte si výjimky spiramycinu , který je povolen.
První výsledky se očekávají proZáří 2020.
Test Colcorona prošel července 2020úspěšně dokončil kanadský „test marnosti“ (který vyvrací jakoukoli neúčinnou studii) s povolením trestního stíhání rozšířeným na USA, Brazílii a Řecko. Konečné výsledky se očekávají do konce léta.
Současně Dr. Marie-Pierre Dubé z Farmakogenomického centra Beaulieu Saucier na Heart Institute a University v Montrealu provádí studii mezi dobrovolníky COLCORONA, aby zjistila, proč někteří lidé mají závažné formy Covid 19 a jiní ano ne ...
Datováno 7. října 2020, podle jejího iniciátora, doktora Jeana-Clauda Tardifa, že 500 dobrovolníků ze 6 000 plánovaných (zdroj: Radio Canada, „Tout un matin“, Maxime COUTIE). Studie byla zahájena v březnu,16. říjnajeho výsledky ještě nejsou k dispozici. Jean-Claude Tardif vysvětlil tento bod, aby ospravedlnil zpoždění, navzdory očekávání, dokonce i netrpělivost lékařské profese s ohledem na obnovení pandemie na podzim: „Připomíná mi to počátky AIDS, že došlo k demonstracím proti studiím s kontrolními skupinami. Pokud to neuděláme důsledně, nikdy nedostaneme odpověď. “ Jeho požadavek serióznosti se tedy týká počtu dobrovolníků, původně stanoveného na 6 000, ale také metaanalýzy shromážděných výsledků.
Tento bod nastoluje nyní aktuální otázku přemístění molekul s registrací již na trhu. Institut Pasteur na svých webových stránkách naznačuje, že úzce spolupracuje se společností specializující se na přemístění molekul APTEEUS, která má 2 000 molekul. Repozice léků, které jsou již na trhu, jde daleko za virální rámec samotného přípravku Covid 19. To vysvětluje zpoždění při zveřejňování výsledků studie COLCORONA etického řádu, což je dokonale ilustrováno použitím „HCQ kromě AMM ve jménu naléhavosti, která má být léčena, zkrátka stavu nouze, konfrontována s heslem lékařů „Primum non nocere“, „Nejprve neubližujte“. Vědomí nyní vyvstává otázka zvládnutí urgentního přemístění molekul, které jsou již na trhu. Příslušné příklady HCQ a kolchicinu a protokoly přijaté pro jejich použití to dokonale ilustrují, představují a budou představovat společenskou otázku, které se nevyhneme. „Dura lex“, plné respektování protokolů pro doktora JC Tardifa, netrpělivost a ztráta šance na odpověď pacientů mezi jeho kolegy. Syndrom uvolnění cytokinů s Covid-19 učinil přehodnotit význam přemístění molekul s AMM. To lze pozorovat u kolchicinu, hlavního protizánětlivého léčiva, jako je například methotrexát. Původně - velmi starý - používaný proti dnu se osvědčil v postinfarktu, při virové perikarditidě a vaskulárních patologiích v kardiologii. Zaznamenáváme zájem této dosud opomíjené disciplíny: přemístění molekul. Kromě stavu nouze je pravděpodobné, že ve střednědobém a dlouhodobém horizontu optimalizuje účinnost lékopisu, aniž by bránil hledání nových molekul.
v listopadu 2020, nezávislá etická komise dala studii COLCORONA druhé zelené světlo (kanadský „test marnosti“). Výsledky na zvířatech byly zveřejněny: 61% snížení plicních účinků, 85% okysličování konzervováno kolchicinem oproti 35% bez. Kromě toho se Velká Británie připojila k 7 zemím používajícím kolchicin a zaregistrovala molekulu v RECOVERY (NCT 04381936), této přímé studie u lidí se účastní 176 britských webů.
To, co se zde liší, je cíl lidí Covid +. Ve studii COLCORONA se jedná o pacienty, kteří NEJSOU původně hospitalizováni, v RECOVERY-Colchicine jsou hospitalizováni. Proto zde máme rozsáhlé užívání kolchicinu (kohorty pacientů cílené na 6 000 v COLCORONA a 2 500 v RECOVERY). Britští iniciátoři nové studie ji prohlašují za „nejdůležitější na světě“, což je pravda, ale v nemocniční léčebné péči. U RECOVERY se lék připojuje k preventivnímu, Datum plánované na zveřejnění studie COLCORONA: konec prosince nebo vLeden 2021. Pokud jde o RECOVERY, vzhledem k tomu, že účinek kolchicinu by měl být rychlý, užívaný orálně nebo esofagogastrickou cestou, vstoupí výsledky obou studií v úvahu přibližně ve stejnou dobu. Pokud bude úspěšná, může být molekula rychle a levně podána všem mezinárodním cílovým populacím, které mohou mít prospěch z vakcíny pouze v neznámém časovém rámci, a priori poměrně dlouhou dobu (měsíce, za předpokladu, že virus nebude fungovat, jednoduchý antigenní posun, ale antigenní skok, to znamená skutečná mutace).
The 23. ledna 2021, výsledky studie COLCORONA prezentuje Montrealský srdeční institut a jsou pozitivní. Toto použití molekuly, která již byla uvedena na trh a přemístěna, bylo již pozitivní u zvířat, je to u lidí. Ale pozor: kolchicin nedává vakcínu. Vakcína je nejlepším řešením proti Covid-19. U této molekuly nejde o kontrahování nemoci, ale o co největší prevenci jejích komplikací, jmenovitě hospitalizace a cytokinové bouře. Jeho dostupnost, směšné náklady představují podle institutu světový „zásadní průlom“ , protože Jean-Claude Tardif; jeho iniciátor uvádí: „Jsme rádi, že nabízíme první orální drogu na světě, jejíž užívání by mohlo mít významný dopad na veřejné zdraví a potenciálně zabránit komplikacím způsobeným přípravkem Covid-19 u milionů pacientů. „ .“ K dnešnímu dni se touto chorobou nakazilo 93 milionů lidí. Sestavení kohorty několika tisíc pacientů trvalo o 10 méně. Zpočátku to měla být kohorta 6 000. Kvůli pozitivním výsledkům byla zatčena v roce 4500.
Protože - jsme 30. března 2021 - univerzita v Oxfordu prohlásila, že kolchicin ve studii RECOVERY nefunguje, k čemuž se přidala pobouření, zejména ve Francii varující před toxicitou kolchicinu. Terapeutické rozpětí tohoto léku je velmi úzké a úmrtí se s touto molekulou zaznamenávají každý rok. Tato radikální pozice bude oceněna různými způsoby, a to ze dvou důvodů. První, když lékař předepíše u pacienta s dnou hypourikum, např. Alopurinol nebo febuxostat, obvykle přidává při absenci kontraindikace nebo lékové interakce kolchicin po několik týdnů nebo dokonce měsíců ve stejné dávce. Terapeutický (COLCORONA jako PRINCIP zachovaná dávka : 0,5 mg / den po dobu 2 až 4 týdnů v závislosti na studii), bez výčitek. Druhá se týká počtu úmrtí, která lze připsat molekule, často kvůli špatné terapeutické indikaci, špatnému dodržování předpisů nebo dokonce v kontextu pokusu o autolýzu. Pokud molekula prokáže prokazatelný stupeň účinnosti, nebude možné s hecovomem Covid váhat po přísném lékařském monitorování a příslušných, jasných a srozumitelných předběžných informacích a informovaném souhlasu pacienta.
- Pokud jde o Oxford, došlo k zásadnímu zkreslení: kolchicin byl používán jako léčba, jakmile byli pacienti hospitalizováni, zatímco studie COLCORONA měla dva cíle. První bylo zjistit, zda je kolchicin účinný proti cytokinové bouři. Druhým bylo zjistit, zda by jeho správa mohla přesně zabránit hospitalizacím; velmi zajímavé v tomto období těsného toku v nemocničních jednotkách intenzivní péče. Oxfordská univerzita proto tentokrát studii preventivně obnovila. Kolchicin má ve skutečnosti maximální účinnost a rychlost působení, například při léčbě dnavého záchvatu, pokud je užíván rychle, při prvních klinických známkách. Nová britská studie, která je velmi rozsáhlá, protože je považována za největší na světě s touto molekulou, se jmenuje PRINCIP. Právě rozšířila pokusy na lidi mladší 40 let, na rozdíl od COLCORONY, kde jste museli být starší 40 let.
Přínos vědět, zda je kolchicin účinný nebo nepřevzatý z testu PCR +, se může ukázat jako důležitý, zejména v případě, že mutace viru sníží nebo dokonce zruší účinnost současných vakcín a čeká na adaptaci vakcín. nebo mutanti, ale také v zemích, které budou mít pouze účinné množství vakcíny vytvářející kolektivní imunitu ... v Saint Glinglin („fiktivní den katolického liturgického kalendáře, používaný k označení neurčeného data a vzdáleného, pokud vůbec,“ zdroj : Wikipedia), s rizikem mutace viru v jedné z těchto zemí a nové pandemie.
- na konci ledna 2021 Řecko povolilo předepisování kolchicinu; čekání na výsledek.
- studie COLCORONA dosud nebyla zveřejněna (je pouze v předtisku)
- PRINCIPOVÁ studie má tři ramena, včetně jednoho s kolchicinem a druhého s inhalačními kortikosteroidy, tedy tentokrát jako preventivní opatření pro hospitalizace, zatímco jako léčebný prostředek se používá dexamethason.
- Octofen (aktivní látka Clofoctol), který je médii kvalifikován jako „zázračná molekula“ studovaná Institutem Pasteur, k aktivnímu objevu in vitro ve spolupráci se start-up přemístěním molekul, které již byly uvedeny na trh v létě 2020, by podle Institutu ve fázi 3 na konci dubna nebo května 2021. Droga nebyla ve Francii uvedena na trh od 5. ledna 2005, protože jiné objevené molekuly byly účinnější. Octofen je stále na trhu, zejména v Itálii pod názvem GRAMPLUS. Jelikož jde o devastaci Covidu (ve Francii téměř 100 000 mrtvých), bude tato otázka dlouhodobě pronásledovat mysl lidí, aby neobnovili předpis před dlouhými, dlouhými měsíci předepsanou drogu, která byla předepsána také bez výčitek, dobře známá a opravňující k přímému vstupu Fáze 3, která navíc zdůrazňuje Institut Pasteur. Octofen (100 mg, čípky, nápoj 8) měl rozhodnutí o registraci (rozhodnutí o registraci ze dne 15. 4. 1996) a jeho prodej stál 1,81 eur (Laboratoires Fournier), přičemž na indikaci byly benigní infekce horních cest dýchacích.
Těžkým případům způsobeným některými léky lze zabránit použitím nižších dávek, pomalejší injekce a injekčního podávání antihistaminik nebo kortikosteroidů před a během podávání léku.