Diethylstilbestrol | |
Identifikace | |
---|---|
Název IUPAC | 4,4 '- (3E) -hex-3-en-3,4-diyldifenol |
Synonyma |
Z |
N O CAS |
cis + trans: |
Ne o ECHA | 100 000 253 |
Ne o EC | 200-278-5 |
ATC kód | G03 G03 L02 |
ÚSMĚVY |
CCC (= C (CC) C1 = CC = C (C = C1) O) C2 = CC = C (C = C2) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C18H20O2 / c1-3-17 (13-5-9-15 (19) 10-6-13) 18 (4-2) 14-7-11-16 (20) 12- 8-14 / h5-12,19-20H, 3-4H2,1-2H3 |
Vzhled | Pevný |
Chemické vlastnosti | |
Vzorec |
C 18 H 20 O 2 [izomery] |
Molární hmotnost | 268,3502 ± 0,0164 g / mol C 80,56%, H 7,51%, O 11,92%, |
Fyzikální vlastnosti | |
T. fúze | 170,5 ° C |
Rozpustnost |
12 mg · l -1 vody při teplotě 25 ° C . 0,1 g · ml -1 methanolu |
Opatření | |
Směrnice 67/548 / EHS | |
T NE Symboly : T : Toxický N : Nebezpečný pro životní prostředí R věty : R45 : Může způsobit rakovinu. R61 : Může způsobit poškození nenarozeného dítěte. R36 / 37/38 : Dráždí oči, dýchací orgány a kůži. R51 / 53 : Toxický pro vodní organismy, může vyvolat dlouhodobé nepříznivé účinky ve vodním prostředí. Světy : S45 : V případě nehody nebo necítíte-li se dobře, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc (je-li to možné, ukažte štítek). S53 : Zamezte expozici - před použitím si obstarejte speciální pokyny. S60 : Tento materiál a jeho obal musí být zlikvidovány jako nebezpečný odpad. S61 : Zabraňte uvolnění do životního prostředí. Viz speciální pokyny / bezpečnostní list. S36 / 37/39 : Noste vhodný ochranný oděv, rukavice a ochranu očí / obličeje. R věty : 36/37/38, 45, 51/53, 61, S-věty : 36/37/39, 45, 53, 60, 61, |
|
Klasifikace IARC | |
Skupina 1: Karcinogenní pro člověka | |
Ekotoxikologie | |
DL 50 | > 3 000 mg · kg -1 myši orálně 300 mg · kg -1 myši iv 538 mg · kg -1 myši ip |
Jednotky SI a STP, pokud není uvedeno jinak. | |
Diethylstilbestrol ( DES ) je bisfenol- syntéza vlastnosti estrogenní silný. Syntetizovaný ve Spojeném království v roce 1938 byl poprvé uveden na trh jako droga v této zemi pod názvem Stilbestrol-Borne , poté v jiných zemích (včetně Francie) pod názvem Distilbene nebo Stilboestrol .
Léky, které lékaři poprvé předepsali v roce 1938 pro ženy, které podstoupily opakované spontánní potraty nebo předčasné porody , byly poté považovány za bezpečný způsob prevence těchto opakovaných spontánních potratů a snížení rizika předčasného porodu . Ačkoli bylo zjištěno, že těhotné ženy, kterým byl podáván DES, měly stejný podíl poruch jako kontrolní skupina, droga byla i nadále široce propagována, uváděna na trh a předepisována.
V desetiletích, které následovaly po prvních předpisech, byl u dětí narozených matkám, které užívaly DES během těhotenství, hlášen určitý počet genitálních anomálií (dále jen „DISTILBENOVÉ děti“): u dívek od puberty bylo hlášeno víceméně typické genitální vady, zvýšené riziko rakoviny z pochvy a dělohy ( adenokarcinom z jasných buněk), a mnoho případů neplodnosti ; u chlapců, účinky jsou méně viditelné, ale to bylo hlášených případů zúžením části močové trubice jsou cysty těchto nadvarlete , malformace močové trubice ( hypospadie ) jsou varlata nesestouplých ( kryptorchismus ), a případy testikulární hypotrofie, stejně jako snížená kvalita spermií ( oligospermie ).
V roce 1971 , ve Spojených státech je FDA zakázala předepisování tohoto léku u těhotných žen. Poté byla droga znovu zakázána pro těhotné ženy v roce 1975 Belgií , v roce 1976 Kanadou , v roce 1977 Francií , Německem , Rakouskem a Nizozemskem , v roce 1978 Austrálií , v roce 1981 Itálií a v roce 1983 Maďarskem .
Avšak škodlivé účinky drogy na potomky byly pro generaci dětí vystavených DES in utero narozených v letech 1940 až 1980 nevratné . Reprodukční věk těchto dětí je většinou mezi lety 1975 a 2015: problémy genitálií i problémy sterility, které představují tyto děti, které se staly dospělými, představují skutečný problém veřejného zdraví .
Distilbène která nebyla nikdy předepisován těhotným ženám v rozvinutých zemích od roku 1983, je stále předepisován pacientům s metastázami z karcinomu prostaty , kde byla jeho účinnost prokázána v roce 1941 urologů a Charles Huggins Clarence Hodges (University of Chicago).
Systematické hledání syntetického estrogenu bylo v meziválečném období velmi aktivní . Už před rokem 1934 Cook a Dodds prokázali estrogenní aktivitu nejméně osmi forem stilbenů extrahovaných z dehtu. Syntéza DES britským EG Doddsem v roce 1938 proběhla v kontextu debaty o karcinogenních vlastnostech estrogenu. Několik indikací svědčících o nebezpečnosti molekuly, a přesto byl diethylstilbestrol upřednostňován nejen před jiným syntetickým estrogenem objeveným od roku 1891 - bisfenol A -, ale také před čištěnými přírodními hormony: na rozdíl od přírodních hormonů může být diethylstilbestrol aktivní orálně.
Kromě toho by se dalo snadno vyrobit, levně a ve velkém množství. Syntéza diethylstilbestrolu, financovaná z veřejných prostředků z Rady pro lékařský výzkum ve Velké Británii, nebyla předmětem žádného patentu, což bylo pro laboratoře, zejména americké, velmi atraktivní.
Mnoho laboratoří předložilo FDA - která právě prošla zásadní reformou - žádosti o povolení specialit obsahujících diethylstilbestrol. Z obavy o potenciální karcinogenní účinky látky s jinak velmi silnými estrogenními účinky FDA zpočátku nereagovala příznivě na požadavky laboratoří. V důsledku toho některé laboratoře stáhly své žádosti. Dne 19. září 1941, po měsících vyšetřování, FDA konečně povolil marketing stilbestrolu ve prospěch dvanácti laboratoří. Toto povolení platné pouze pro čtyři indikace - gonoreální vaginitida , atrofická vaginitida , menopauzální poruchy (nejčastější indikace) a překrvení prsou - bylo doprovázeno různými opatřeními. Diethylstilbestrol se tak stal prvním potenciálně nebezpečným lékem schváleným FDA po reformě z roku 1938, která nebyla určena k záchraně životů, ale „pouze“ k jejich zlepšení.
1 st 07. 1947, opět po několika měsících vyšetřování FDA nakonec umožnit použití diethylstil pro léčbu potratů , a především na základě práce Karnaky Priscilla White a George a Olive Watkins Smith (pro tuto indikaci již bylo předepsáno off-label -off štítek- ).
Nejprve je předepsáno, a to zcela svévolně, u některých vysoce rizikových těhotenství: anamnéza spontánního potratu , krvácení v prvním trimestru těhotenství . Pak u pacientů s diabetem, v těhotenské toxemii a dokonce i při léčbě určité nevysvětlitelné neplodnosti ...
V roce 1948, OW Smith navrhl léčbu kodifikované DES ve všech hrozeb potratu : navrhl opakované kúry v progresivních dávkách od 6 th do 35 -tého týdne amenorey (SA) se dávky v rozmezí od 5 do 125 miligramů denně. Tuto léčbu si rychle osvojuje mnoho porodníků .
V roce 1953 byla v časopise American Journal of Obstetrics & Gynecology publikována studie WJ Dieckmanna na 840 pacientech léčených DES proti kontrolní skupině 800 žen a ukazující neúčinnost DES ve všech indikacích, pro které je předepsán těhotným žena . Tato studie, i když z epidemiologického hlediska obzvláště dobře strukturovaná (v současné době publikovaná, získala by standardní značku Gold ), zůstane bez povšimnutí. (Přehodnoceno v roce 1978 Brackbillem, Dieckmannova studie by se stala výchozím bodem pro několik velkých studií).
DES se také používal od padesátých let do sedmdesátých let k zabránění tomu, aby některé mladé dívky dosáhly velikosti považované za příliš velkou.
Nicméně, v roce 1970 a 1971 se objevila dvě publikace skupinou L Herbst upozorňující na výrazně zvýšenému výskytu z rakoviny z pochvy určitého druhu ( z jasných buněk adenokarcinomu ) v dcer matek, které užívaly DES během období. Jejich těhotenství . Tento typ rakoviny byl dříve v běžné populaci výjimečný. Dopad byl ve Spojených státech okamžitý : za méně než šest měsíců se gynekologická výstraha stala celostátním skandálem diskutovaným v tisku, což odůvodnilo několik slyšení v Kongresu; v roce 1971 zakázal Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) používání přípravku v jeho porodnických indikacích, zatímco služba veřejného zdraví zavedla národní program dozoru. V roce 1971 byl zřízen Registr pro výzkum hormonální karcinogeneze (neboli Herbstův registr), který obsahuje seznam všech případů adenokarcinomu děložního čípku nebo pochvy vyskytujících se na světě u mladých žen narozených po roce 1940.
V roce 1973 FDA povolila použití DES jako „pilulky po ránu“. FDA uvede toto použití pouze v případech znásilnění.
V roce 1974 zahájil National Cancer Institute (NCI ) projekt DESAD ( projekt DES a Adenosis ). Četné americké studie, včetně populace projektu DESAD , umožní posoudit transgenerační riziko spojené s užíváním diethylstilbestrolu.
V roce 1977 Kauffmann poprvé popsal abnormality dělohy, u nichž existuje podezření, že jsou spojeny s expozicí destilbenu in utero .
V roce 1978 FDA zakázala užívání DES, stejně jako jiných estrogenů, pro případy překrvení prsou.
Od té doby vzrostl zájem vědecké komunity o rizika DES u těhotných žen . A kromě jasného buněčného adenokarcinomu pochvy a dalších vaginálních a cervikálních abnormalit odhalují četné studie, včetně studií Y Brackbilla v roce 1978 a Al Herbsta v roce 1981, další důsledky expozice. In utero DES: malformace dělohy , neplodnost , ektopická těhotenství , pozdní spontánní potraty , předčasné porody a zvýšená míra úmrtí novorozenců.
Ve Francii byl poprvé zaveden v departementech Alžírsko, poté v metropolitní Francii, kde obdržel provozní vízum od Vědeckého výboru specialit dne 11. února 1945 (upravené v srpnu 1950) pro podobná označení. porucha sexuálního cyklu, menopauza, rakovina prostaty). (V Belgii a Švýcarsku byl uveden na trh od roku 1948). Byl uveden na trh ve Francii pod speciálními názvy Distilbène, Stilboestrol-Borne, Cycladiene a Hexoestrol.
V roce 1974 popsal J. Henry-Suchet první případ vaginální adenózy.
V roce 1975, Barrat (Barrat J Léger D. gynekologie 1986 „z, nebo ne?“ 37 :. 55-8) publikoval 1 st francouzské případů vaginální čisté buňky adenokarcinomu v dívky. K publikaci je připojeno preventivní varování.
V Evropě Anglie zakázala DES v roce 1973, Belgie a Nizozemsko v roce 1975, Irsko v roce 1976.
V roce 1976 odstranilo francouzské ministerstvo zdravotnictví na základě rozhodnutí farmakovigilanční komise ze slovníku Vidal označení „hrozba potratu“ .
5. února 1977 francouzská agentura pro drogy uvedla v poznámce: „Výrobce musí hlásit, že tato specialita je kontraindikována u těhotných žen nebo může být těhotná: byla hlášena vaginální adenóza nebo dokonce vaginální rakovina. ženy, jejichž matky užívaly během těhotenství diethylstilbestrol nebo podobné estrogenové látky “.
Na začátku 80. let 20. století četla gynekologka Anne Cabau články amerických vědců, které ukazují, že genitální malformace jsou častější u dívek DES, což může vést k problémům s neplodností a vážným porodním úrazům. Pozorováním tohoto typu malformací u svých pacientů se Anne Cabau poté rozhodla zahájit vyšetřování mezi členy Mutuelle Générale de l'Éducation Nationale ( MGEN ), kteří poté zaslali všem jeho členům dotazník o destilbenu.
V roce 1983, článek v Le Monde , založený na publikaci práce senzace D r A. Cabau.
Přesný počet těhotných žen, které užívaly DES, není znám. Odhaduje se na 4 miliony ve Spojených státech , 300 000 v Nizozemsku a 8 000 ve Velké Británii .
Ve Francii se toto číslo odhaduje na přibližně 200 000 žen za období 25 let (1951 až 1977, datum zrušení porodnických indikací pro DES ve Francii), s maximem v předpisu od roku 1964 do 1971. potraty a perinatální úmrtnost ( 20% těhotenství), se narodilo 160 000 dětí, z toho 80 000 dívek a 80 000 chlapců.
Ve většině případů je plodný věk těchto dětí v letech 1975 až 2015. Problém proto zůstává aktuální, což přimělo ministerstva zdravotnictví v několika zemích k cílené informační kampani o těchto dětech.
Byl zakázán v roce 1971 a teprve poté, co Nejvyšší soud rozhodl, že je odpovědná laboratoř, byl vytvořen kompenzační fond speciálně určený pro oběti DES.
V roce 1991, dva „DES dívky“ trpí jasné buňky adenokarcinom (ACC) vaginy nebo děložního čípku podala žalobu k občanskoprávní odpovědnosti vůči farmaceutické společnosti UCB Pharma, která na trh dietylstilboestrolu ve Francii pod názvem Distilbene. (Zakázaný v Francie od roku 1977). Bylo to až po patnácti letech dlouhé právní bitvy, kterou kasační soud definitivně potvrdil v roceBřezen 2006odpovědnost laboratoře UCB-Pharma za distribuci této drogy obviněná z toho, že způsobila desítky tisíc případů rakoviny , malformací a neplodnosti u mladých žen, jejichž matky tento lék dostaly. Soud má za to, že laboratoř „nesplnila svou povinnost bdělosti“, protože si byla vědoma, že „před rokem 1971 a již v letech 1953–1954 existovaly pochybnosti týkající se neškodnosti DISTILBENE (…) a že navíc řada experimentálních studie a klinická pozorování jeho použití kontraindikovaly. Tato definice povinnosti bdělosti laboratoří přiměla další potomky, aby podali civilní stížnost na laboratoře UCB Pharma a Novartis , jediné, které uvedly molekulu na trh ve Francii.
Po tomto prvním vítězství budou následovat další: tedy dovnitř Červen 2005, soud v Nanterre přiznal osm ženám trpícím rakovinou a malformacemi pohlavního systému, náhradu škody ve výši 9 000 až 265 000 eur. V roce 2009 kasační soud odstranil potřebu mít příkaz určující, která laboratoř byla odpovědná za škodu, čímž bylo obráceno důkazní břemeno ve prospěch oběti. V rozsudku vydaném dne 24. září 2009 Soud uvedl: „Poté, co si všiml, že DES byl skutečně přímou příčinou nádorové patologie, byla tedy oběť vystavena in utero sporné molekule, takže to bylo poté každé ze zúčastněných laboratoří, aby prokázali, že jejich výrobek nebyl příčinou poškození. „ Dne 26. října 2012 bylo těmto dvěma laboratořím uloženo zaplatit 213 000 eur jako náhradu škody Marie-Elise, mladé ženě vystavené těhotenství matky Distilbène . Druhá stěžovatelka, Sophie, byla soudci propuštěna, protože se domnívají, že její problém s neplodností nebude spojen s Distilbene .
I přes tuto judikaturu zůstává břemeno soudního řízení individuální a pro oběti extrémně vysoké, což vysvětluje relativně nízký počet řízení. Podle Anne Levadou, prezident DES France Network sdružení : „Tyto ženy jsou v první řadě týká léčení své rakoviny, a navíc správu obtížné těhotenství. Závažnost bitvy u soudu je odrazuje od přijetí opatření. " Dlouhodobě požadovaná specializovanými sdruženími mohla být vytvořena kompenzační struktura pro 80 000 obětí francouzských žen, jako byla ta, která byla zřízena v Nizozemsku."
Zakázán v roce 1977 , byl vytvořen kompenzační fond .
Holandská studie publikovaná v roce 2002 ukazuje, že DES nadále způsobuje malformace u malých chlapců, jejichž babička byla léčena .
Při pohledu zpět na 55 let vidíme, že DES byl uveden na trh bez jakéhokoli počátečního hodnocení a bez patentování. Teratogenní riziko nebylo vzato v úvahu a nastavení výstražného systému trvalo příliš dlouho. Příklad DES zdůrazňuje pozornost a opatrnost, kterou je třeba věnovat předepisování léků, zejména hormonů, těhotným ženám .
Objevila se deset let po aféře s thalidomidem, aféra Distilbene vedla vědce k přehodnocení jejich chápání prostředí plodu: do té doby byla placenta považována za nedotknutelnou bariéru.
O odpovědnosti DES v genezi těchto různých patologií se bude diskutovat po dlouhou dobu a bude tomu tak i nadále; vzhledem k významnému statistickému zkreslení, které narušilo většinu studií věnovaných tomuto tématu; ale určité patologie , jako jsou malformace pohlavních orgánů a neplodnost , nepochybně zůstanou spojeny s tímto produktem.
Po otázkách vznesených několika dalšími lékařskými skandály je aféra Distilbene zkoumána sociologií z hlediska konstrukce a šíření znalostí jako příklad opakovaných neúspěchů.
Všechny genitální anomálie, které se objevují u dcer matek, které během těhotenství konzumovaly DES, byly v lékařském světě popsány pod názvem „DES syndrom“.
Expozice DES může způsobit dva typy genitálních abnormalit u plodu ženy: abnormality cervikálního a vaginálního epitelu (benigní nebo maligní) a malformace dělohy a vejcovodů . Patofyziologie těchto anomálií hlavně byl zkoumán v rámci své klinické a epidemiologické aspekt , trochu práce, které byly věnovány na pokusech na zvířatech.
Embryologie ženských pohlavních orgánůVe všech lidského plodu (a to bez ohledu na jejich „genetický sex“, to znamená, že jejich genotypu před 9 th týden embryonálního vývoje (ED), koexistovat dva typy konstrukcí: Müllerových vývodů, v sudém počtu, který poskytne narození (u plodu genotypu 46, XX) na hlavní část ženských genitálií a Wolffovy kanály, také v sudém počtu, které porodí (u plodu genotypu 46, XY) většinu mužských genitálií. Vývoj ženských pohlavních orgánů se provádí Připomeňme si schematicky ve čtyřech fázích:
Studovanými zvířaty jsou myš, potkan, křeček a makak. Benigní léze popsané u lidských druhů se vyskytují u všech studovaných zvířat, zatímco jasná buněčná rakovina pochvy se vyskytuje pouze u myší.
Byly individualizovány tři akce DES:
Studie, kterou provedl R. Wordinger v roce 1991, prokázala u myší vystavených DES hypertrofii povrchových epiteliálních buněk děložní dutiny a také předčasnou tvorbu děložních žláz během prvního týdne života. Je třeba poznamenat, že žádné experimentální studii nebylo věnováno působení DES na vaskularizaci dělohy .
Účinky DES in vitroPředpokládá se, že toxicita DES (a zejména jeho karcinogenní účinek, který byl prokázán in vitro ) je způsoben jeho působením nebo účinky jeho metabolitů na genetický materiál cílových buněk: výměny chromatinu , abnormality syntézy DNA , aberace chromozomální ... Byly také prokázány enzymatické modifikace , které mohou vysvětlit funkční abnormality ( cervikální nekompetence , tubální abnormality ).
Navrhované hypotézyTato hypotéza má podstatu vysvětlující malformací děložní dutiny , ale nedává vysvětlení pro cervikální a vaginální anomálií , a zejména pro přemístění spojovací zóny (zóna setkání mezi dlaždicového epitelu a epitelu. Glandulární na děložním čípku ) do pochvy .
Podle HN Minha, zastánce teorie čistého sinusu vaginální embryogeneze , je to přehnaný vývoj kaudální části Müllerianových kanálků (který způsobí vznik uterovaginálního kanálu), který vysvětluje jak cervikální abnormality, tak tělesné abnormality ( abnormality těla dělohy ). Tato hypertrofie kaudální části Müllerových vývodů by tedy určovala blokování vzestupu vaginální destičky (a tedy posunutí spojovací zóny směrem k pochvě ) a absenci modelování děložního čípku (což by vysvětlovalo četné abnormality ve tvaru děložního čípku ). Ale také tato hypertrofie kaudálních částí tlačí střední části Müllerianských kanálů nahoru. Nicméně, tyto střední části „ponechá mesenchymu na zadní okruží a jejich připevnění k tříselných vazů “, jsou nuceny se rozbíhají horizontálně (což vysvětluje, T-tvar těchto dělohy , ale také jejich malá velikost (hypoplazie)) .
Účinky dávky a časové účinkyZačátek expozice | Abnormality dělohy | Cervikální abnormality | Vaginální adenóza |
---|---|---|---|
Před 12 týdny | 71% | 75% | 64% |
13-18 týdnů | 62% | 62% | 87% |
Po 19 týdnech | 40% | 40% | 20% |
Ve skutečnosti jsou věci méně jednoduché:
Závěrem můžeme velmi schematicky zachovat tři typy působení DES na cílové tkáně :
Cervicovaginální adenóza je definována abnormální přítomností žlázového epitelu (zvaného „ektopický“) na exocervixu a na pochvě , stejně jako strukturálními abnormalitami děložního čípku a pochvy, které jsou často spojovány.
Odhaduje se na 30% exponovaných subjektů (tj. Přibližně 60 000 žen ve Francii) a dosáhlo by 60% subjektů, pokud existují příznaky spojené s touto adenózou. Zdá se, že riziko adenózy je spojeno hlavně s počátkem léčby DES, více než s délkou trvání, jak ukazuje AL HERBST, který zjistí škodlivé působení DES, když byl předepsán mezi 6 a 17 týdnem léčby. nenachází adenózu, když byl předpis vydán po 18 týdnech (na rozdíl od RH KAUFMANA, který po 18 týdnech zjistil 20% adenózu).
Zdálo by se, že smíšená sinuso-Müllerova teorie (podle níž jsou horní čtyři pětiny pochvy lemovány Müllerovým žlázovým epitelem odvozeným z uterovaginálního vývodu a dolní pětina sinusového dlaždicového epitelu odvozeného od urogenitálního sinu ) je stále méně přijímán.
V současné době převládá unicistická teorie čistého sinusu. Podle této teorie je celá vagina a intravaginální část děložního čípku lemována sinusovým plochým epitelem . Pod vlivem DES by existovala fluktuace sinuso-mullerovské demarkační linie. Sinus dlaždicového epitelu bude potlačena glandulární epitel v endocervixu , které by pak do značné míry „Kolonizovat jen“ ectocervix a více či méně důležitá část pochvy .
Klinické a kolposkopické :
Adenóza obvykle nedává příznaky, ale může se projevit jako leukorea nebo metroragie . Sedí na děložním čípku a pochvě v horní třetině, velmi zřídka v dolních dvou třetinách.
Byly popsány dvě formy:
- Čisté žlázové formy :
Tyto formy jsou zřídka pozorovány (je to způsobeno metaplastickou opravou, která začíná velmi brzy v pochvě ). Tyto formy se nacházejí v děložním čípku („vrozený ektropion“) a ve vaginálním fondu . V kolposkopii vede adenosa k červené, rozšířené ploše s kopcovitým vzhledem, která po aplikaci kyseliny octové zbělá při zachování jasného okraje a která nezbarví aplikací koncentrovaného jódu (Lugol).
- Změněné žlázové formy :
Zdaleka nejčastější jsou ve skutečnosti způsobem evoluce adenózy. Aspekty se liší v závislosti na povaze a postupu procesu opravy metaplastů , který se vyvíjí dostředivě. Výsledkem této opravy bude bílé zbarvení po aplikaci kyseliny octové, jejíž kontury jsou zcela jasné, a vytvoří oblast „atypické transformace stupně 1“ podle názvu kolposkopické .
Nakonec se tato oblast může proměnit v dlaždicový epitel nebo pokročit v keratózu.
Přítomnost metaplastů v nátěru , buňkách a žlázových buňkách , s nebo bez nitrobuněčných kapiček uvnitř cytoplazmy , naznačuje adenosu. (Samozřejmě s výjimkou kontaminace buňkami endocervixu ).
Biopsie není podstatné pro diagnózu. Někdy může být dokonce zavádějící nadhodnocením závažnosti lézí. (Stává se však nezbytným v případě cytologických abnormalit a podezření na kolposkopii ). Pokud je provedeno, snadno potvrdí diagnózu.
Regrese :
Je to častý vývoj. Procento regrese se podle autorů pohybuje mezi 29% a 75%, a to od 3 do 5 let po počáteční diagnóze. Úplné vymizení adenózy je také možné ve 32% případů, 4 až 5 let po počáteční diagnóze.
Riziko dysplázie :
Výsledky studií na toto téma jsou spíše nesouhlasné, ale zdá se, že dysplazie z děložního čípku a pochvy jsou častější u pacientů s DES. Robboy v roce 1981, studoval 4589 pacienty cytologie z děložního čípku , a bylo zjištěno 1,8% dysplasie (nejsou statisticky významně odlišné od kontrolní populace). Zatímco NC FOWLER, stejný rok, studoval 325 pacientů kolposkopií a biopsií , zjistil 16,2% dysplázií . To potvrdí SJ ROBBOY v roce 1984 ve studii zahrnující 3980 pacientů ( kolposkopií a histologií ), kde u svědků zjistil 15,7% dysplazií oproti 7,9%. Tyto nesrovnalosti lze vysvětlit vzorkováním pacientů v různých studiích, ale také věkem pacientů v době studie. Kromě toho, adenóza zdá být predisponující faktor k infekci lidských papilomavirů , jak je uvedeno v J. Bornstein v roce 1987, který zjistil, HPV 16 v genomu atypických buněk pěti žen, které se vyvinuly dysplazie. Vagíny , zatímco byly monitorovány část studie.
Riziko jasného buněčného adenokarcinomu ?
Hypotéza o závislosti mezi adenózou a jasným buněčným adenokarcinomem pochvy byla mnohokrát vznesena, zejména SJ ROBBOY v roce 1984. Žádná studie dosud nevytvořila formální souvislost mezi těmito dvěma abnormalitami a rozdílem ve frekvenci (30% pro adenózu proti 1/1000 pro jasný buněčný adenokarcinom ) neproporuje ve prospěch tohoto otcovství. Otázka zůstává dodnes nezodpovězena ...
Vzhledem k spontánně příznivému vývoji adenózy se doporučuje jednoduché roční monitorování pomocí cytologie a kolposkopie . Mějte na paměti zvýšené riziko dysplázie (které v případě pochybností povede k odebrání biopsie ). Léčba je v zásadě lokální, případ od případu, s použitím antiinfektiv a lokálních trofických látek v případě antikoncepce pilulkou. Musíme se zdržet jakéhokoli fyzického ošetření (elektrokauterizaci, kryoterapie, laser), což by mohlo vést ke skleróze z děložního čípku , sledovat stenóza (zúžení abnormální), aniž snižuje riziko dysplazie .
Strukturální cervikovaginální abnormalityJedná se o anatomické abnormality ovlivňující samotný vzhled děložního čípku nebo pochvy .
Podle autorů jsou tyto anomálie pozorovány u 22 až 58% exponovaných pacientů; mohou být spojeny s adenózou nebo izolovány v případě pozdější expozice od 20 týdnů těhotenství .
Byly popsány různé aspekty:
Tyto strukturální léze mají tendenci spontánně ustupovat, dokonce s časem vymizet, ale zpoždění by bylo delší než u adenózy: DA Antonioli pozoruje částečné vymazání kapuce v 52,8% případů a zmizení ve 28% případů. A AL HERBST, který pozoroval 56% příčných vrcholů u 338 pacientů s DES, našel až o 24% později o čtyři roky později.
Nezdá se však, že by tyto léze samy o sobě měly nějaké negativní důsledky, a obecně se žádná léčba neposkytuje.
Čirý buněčný adenokarcinom (ACC) pochvyBylo to v roce 1970, kdy AL HERBST navrhl roli DES v genezi jasného buněčného adenokarcinomu (ACC) pochvy , v případové kontrolní studii 8 případů ACC se shodovalo s 32 kontrolními případy. 7 z 8 pacientů bylo vystaveno DES in utero. V roce 1972 byl vytvořen registr pozorování ACC a zaznamenané případy shromáždil AL HERBST a jeho tým. Počet registrovaných případů se zvyšoval až do roku 1975 a poté začal klesat. Tento vývoj je paralelní s 20letým zpožděním s vývojem prodeje DES. Průměrný věk pacientů v roce 1991 byl 20 let, s extrémy v rozmezí od 7 do 34 let. V roce 1991 tento registr zahrnoval téměř 600 případů, z nichž dvě třetiny se vyskytly u pacientů s DES. V roce 1987 společnost AL HERBST skutečně zveřejnila aktualizaci na 519 pacientech: v 60% případů byly důkazy o expozici DES a ve 12% případů byly během těhotenství předepsány i jiné hormony ( estrogen a / nebo progestogen ). Ve 30% případů nebyla předepsána žádná hormonální léčba . Další studie od té doby potvrdily hypotézu o roli DES (i když jen jako kofaktoru) v odpovědnosti ACC, jak dokazují JR DELPERO a D. DARGENT.
Tabulka níže (podle DELPERO) ukazuje počet pacientů s ACC (podle tří studií) v závislosti na tom, zda jejich matky během těhotenství užívaly DES nebo ne :
Autor | Vystaveno na DES | Není vystaven DES |
---|---|---|
HERBST | 7 | 1 |
GREENWALD | 6 | 0 |
HENDERSON | 6 | 1 |
Riziko rozvoje ACC se odhaduje na přibližně 1/1 000 u pacientů s DES. S vědomím, že počet těchto žen se ve Spojených státech odhaduje na 1 700 000 , se v této zemi do roku 2010 „očekává“ 1 700 ACC. Ve Francii se počet pacientů s DES odhaduje na 80 000 (což je pravděpodobně podcenění), proto „Očekávat“ alespoň 80 ACC do roku 2010 (s vědomím, že v roce 1991 bylo uvedeno přibližně 30 případů).
Existují v zásadě čtyři typy rakoviny v pochvě :
Samotné ACC mohou mít čtyři různé formy:
Zdá se, že prognóza je pro tubulocystické formy lepší než pro ostatní tři formy, a to statisticky významným způsobem.
Diagnóza je vyvolána výskytem metroragie nebo leucorrhoea bez specifického charakteru, někdy také před nedávným výskytem dyspareunie (bolesti při pohlavním styku), ale tato diagnóza je stanovena ve 20% případů při systematickém sledování pacientů s DES. Průměrný věk při stanovení diagnózy je 20 let. ACC je klasicky prezentován ve formě nádoru horní třetiny pochvy na jeho zadním povrchu (ale jsou možná i jiná místa), která v 50% případů přetéká na děložním čípku . U velkých nádorů může koexistovat několik míst (toto se nazývá multifokální nádor ). Šíření nádorových buněk pod obložením z pochvy je běžné. Objem se mění od mikroskopických nádorů po hmoty přesahující průměr 10 cm , polypoidní (připomínající polyp ) a nodulární vzhled , ale někdy plochý (mluvíme o plochých nádorech) nebo ulcerovaný . V kolposkopii mohou být v některých případech neviditelné . Jejich hluboká infiltrace je obecně omezená. Diagnóza ACC je stanovena v 70% případů v rané fázi (fáze I), oproti méně než 10% v pokročilé fázi (fáze III a IV) (viz tabulka klasifikace Mezinárodní federace gynekologů - porodníků (FIGO) z rakoviny z pochvy níže). Bohužel 15 až 20% stupně I a 30 až 50% stupně II již má metastázy v lymfatických uzlinách .
Stadion FIGO | Popis |
---|---|
0 | Preinvazivní karcinom ( karcinom in situ ) |
Já | Nádor se omezil na stěnu pochvy |
II | Nádor dosahující subaginální tkáně ("paravagina"), ale bez rozšíření do pánve :
Rozděleno na IIa (bez invaze cervikálních vazů („parametr“)) a IIb (s invazí do cervikálních vazů („parametr“)). |
III | Nádor sahající až k výstelce pánve. |
IVa | Nádor zasahující do obložení z močového měchýře a / nebo konečníku , a / nebo prodloužení mimo pánev. |
IVb | Šíření ve vzdálených orgánech ( metastázy ). |
ACC u pacientů s DES se vyznačuje obecně příznivou prognózou : 80% remise po 5 letech, všechna stádia dohromady a 90% pro stádia I. Tato dobrá prognóza umožňuje pokud možno léčbu zaměřenou na ochranu vaječníků a jejich funkce, stejně jako děloha a reprodukční funkce.
Po dlouhou dobu výhradně chirurgická (založená na ablaci dělohy , jejího děložního čípku , jejích vazů a horní části pochvy („zvětšená kolpohysterektomie“) spojená s ablací lymfatických uzlin v pánvi ) má léčba ACC těží stále více pokroku v radioterapii .
Protokol navržený FIGO pro fáze I až III je následující: Průzkumná laparotomie k provedení vyhodnocení lymfatických uzlin a provedení transpozice vaječníků (posunutí vaječníků vyšší než pánev, aby se zabránilo jejich ozáření na čas radioterapie ):
Chirurgická léčba děložní a / nebo vaginální ablace je vyhrazena pro sekundární relapsy.
Samozřejmě v některých případech bude pravděpodobně zapotřebí první nebo výlučná chirurgická léčba. Tato operace je víceméně rozsáhlá v závislosti na stadiu nádoru , s následnými možnostmi rekonstrukce pochvy různými technikami.
Míra pětiletého přežití, v závislosti na stadiu, je následující: 88-90% pro stádia I, 76% pro stádia II, 30% pro stádia III a 20% pro stádia IV.
Relapsy se vyskytují hlavně v prvních třech letech po léčbě, jejich frekvence se odhaduje na 28% a více než polovina těchto relapsů se vyskytuje ve vagině nebo v pánvi.
Prognózu ACC v pochvě určují dva faktory : stádium nádoru v době diagnózy a stav lymfatických uzlin (napaden nebo nenapadnut).
Uteroadnexální abnormalityJiž v roce 1977 upozornil RH KAUFMAN na léze dělohy u žen vystavených DES in utero . Další studie publikované od té doby podporují tuto hypotézu. V roce 1981 AH DECHERNEY popsala tubální abnormality u těchto žen, což by mohlo vysvětlit výskyt sterility nebo mimoděložního těhotenství .
Abnormality dělohyJejich četnost se podle RH KAUFMANA odhaduje na 70% žen vystavených in utero DES, na základě pozorování 267 hysterografií . Mohlo by se zdát, že riziko vzniku děložních abnormalit je spojena s počátkem léčby DES, a nikoliv na celkový absorbované dávky pro matku, o čemž svědčí RH Kaufman, který našel 73% děložních abnormalit při expozici DES začala před 12 th týden z těhotenství , 66%, když byl přípravek aplikován mezi 13 a 18 týdnů a 45% po 19 -tého týdne. Tyto anomálie dělohy se častěji vyskytují v případě cervikálních a vaginálních abnormalit (viz tabulka níže (podle B. BLANCE)), jak prokázal RH KAUFMAN, ale 50% z nich zůstává izolovaných.
Abnormality pochvy | Žádné vaginální abnormality | Cervikální abnormality | Žádné cervikální abnormality | |
---|---|---|---|---|
Abnormality dělohy (%) | 82% | 44% | 86% | 56% |
Pro větší přehlednost se tato kapitola zabývá odděleně anomáliemi velikosti ( hypoplázie dělohy) a anomáliemi tvaru (malformace dělohy, které lze přičíst DES), s vědomím, že jsou nejčastěji spojovány. „Nekompetentností“ děložního čípku se budeme zabývat v kapitole o vývoji těhotenství.
Hypoplazie děložní konvenčně definovány vzdálenosti mezi oběma děložních rohů méně než 4 cm a inverzi poměru „délka endometria / délka děložního čípku “ (který je obvykle větší než 1), tyto dva parametry jsou měřitelné hysterography , ultrazvuk , nebo MRI . V extrémních případech mluvíme o hypotrofii dělohy (vzdálenost mezi vnitřním otvorem děložního čípku a děložním fundusem menší než 2,5 cm ).
Četnost této „maličkosti“ dělohy způsobená DES je různě hodnocena studiemi: 44% žen vystavených podle A. CABAU a pouze 9% pro RH KAUFMAN, ale jeho charakteristiky jsou zvláštní. A. HANEY skutečně ukázal, že byla zmenšena pouze vzdálenost „vnitřní otvor děložního čípku - dno děložní dutiny“, zatímco vzdálenost mezi dvěma rohy dělohy byla rovna nebo větší než 4 cm , to znamená. Řekněme srovnatelná k normální děloze (to lze vysvětlit výskytem dělohy „T“, které se často vyskytuje u žen vystavených DES). Došel k závěru, že celková plocha endometria (výstelky dělohy) není u těchto žen snížena ve srovnání se ženami s normální dělohou.
Je zajímavé, že studie PP HORNSBY týkající se účinků DES na menstruační cyklus zahrnující 542 pacientek ukázala období menstruace zkrácené v průměru o jeden a půl dne v porovnání s běžnou populací, stejně jako průměrné množství toku. snížení menstruace (aniž by byly zaznamenány jakékoli abnormality v cyklu). Toto snížení menstruačního toku, které se zdá být přičítáno zmenšení povrchu endometria, zjistil také L. COUSINS.
GN VISCOMI v roce 1980 jako první provedla ultrazvukovou studii „DES uteri“ u 18 žen vystavených DES (ve srovnání s kontrolní skupinou 20 neexponovaných žen). Změřil pro každou ženu délku dělohy (L), její šířku (W) a její tloušťku (D), což mu umožnilo vypočítat celkový objem dělohy podle vzorce: V = 4 / 3π x L / 2 x D / 2 x W / 2. Všechny měřené parametry (délka, šířka a tloušťka dělohy), stejně jako vypočítaný objem dělohy, byly významně sníženy ve skupině žen vystavených DES (viz tabulka níže).
„Normální“ skupina (n = 20) | Skupina DES (n = 18) | |
---|---|---|
Délka dělohy | 8,1 cm +/- 0,77 | 6,8 cm +/- 0,4 |
Děložní šířka | 5,1 cm +/- 2,75 | 4,6 cm +/- 1,9 |
Tloušťka dělohy | 4,3 cm +/- 1,10 | 3,1 cm +/- 0,6 |
Objem dělohy | 90 cm 3 +/- 22 | 49,4 cm 3 +/- 25,5 |
Všechna tato data vedou k určitým závěrům týkajícím se „maličkosti“ dělohy způsobené DES: celkový objem dělohy je snížen na úkor těla dělohy (inverze poměru tělo / děložní čípek), ale povrch děložní dutiny nebude sníženo (i když o tomto tématu je stále možné diskutovat).
V lékařské literatuře bylo popsáno několik typů malformací dělohy. Jejich patofyziologie je pochopena jen částečně, hlavně na základě anomálií ve fúzi Müllerianových kanálků. Jejich četnost je různě hodnocena podle autorů (69% exponovaných žen, podle KAUFMANA ( včetně hypoplázie )).
Nejčastěji se vyskytující malformace jsou následující:
Nejčastěji jsou na stejné děloze spojeny různé abnormality. Četnost těchto asociací, různě hodnocených podle autorů, je zde uvedena jako příklad:
DECHERNEY popsal abnormality distální části trubice u 16 žen : ztenčená stěna, hypoplázie boltce , fimóza . BELAÏSCH uvádí v hysterosalpingografii konkrétní aspekty : trubice „natažené“ směrem dolů (jako by k trakci došlo během embryonálního života). Tyto abnormality mohou být příčinou mimoděložního těhotenství .
HERBST zaznamenala zvýšenou frekvenci infekcí horních pohlavních orgánů ( salpingitidu ) u žen s DES.
Poruchy reprodukce u DES dcer nebo vnuček nebo vnuků byly studovány mnohem méně než riziko nádoru nebo hypospadias, ale je známo, že mnohočetné abnormality zahrnující genitální systém u žen vystavených DES in utero se projeví hlavně jejich důsledky na plodnost a vývoj těhotenství . Právě tyto důsledky nejčastěji povedou ženu ke konzultaci s gynekologem .
Důsledky pro plodnost Prevalence neplodnosti u žen DESV současné době je dobře prokázáno, že ženy vystavené in utero DES mají vyšší míru neplodnosti než v běžné populaci. BIBBO v roce 1977 uvádí 18% míru těhotenství u žen s DES, oproti 33% u neexponovaných žen. Toto zjištění potvrdil HERBST v roce 1981: 75% těhotenství u žen s DES oproti 92% v neexponované populaci. Nakonec SENEKJIAN v roce 1988 provedl studii zahrnující 408 exponovaných žen proti 388 neexponovaným ženám porovnáním míry primární a sekundární sterility . Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
Vystaveno na DES | Není vystaven DES | |
---|---|---|
Primární sterilita | 33% | 14% |
Sekundární sterilita | 23% | 15% |
Toto je první studovaný faktor. Nejúplnější studií na toto téma se zdá být studie RH KAUFMANA v roce 1986, která zahrnovala 632 pacientů s DES: 16 z těchto žen nemělo žádnou sexuální aktivitu a nemělo hysterosalpingografii a 616 mělo pravidelnou sexuální aktivitu: z toho 367 neměla žádnou antikoncepci a plánovala otěhotnět . Těchto 367 žen mělo všechny hysterosalpingogram a všechny se snažily otěhotnět po dobu nejméně jednoho roku. Někteří byli sledováni tři roky. Následující dvě tabulky shrnují výsledky této studie.
NORMÁLNÍ hysterosalpingografie | ABNORMÁLNÍ hysterosalpingografie | CELKOVÝ | |
---|---|---|---|
Počet žen (a%) | 97 (26%) | 270 (74%) | 367 (100%) |
Pokusili jste se otěhotnět po dobu až jednoho roku | |||
Těhotenství | 59 (61%) * | 167 (62%) * | 226 (62%) * |
Nedosáhli těhotenství | 2 (2%) * | 5 (2%) * | 7 (2%) * |
Už déle než rok měli potíže s počátkem | 36 (37%) * | 98 (36%) * | 134 (36%) * |
Těhotenství | 21 (58%) # | 55 (56%) # | 76 (57%) # |
Mezi 1 a 3 roky | 16 (76%) § | 25 (45%) § | 41 (54%) § |
Po 3 letech | 5 (24%) § | 30 (55%) § | 35 (46%) § |
Nedosáhli těhotenství | 15 (42%) # | 43 (44%) # | 58 (43%) # |
Zkusili 1 až 3 roky | 9 (60%) ° | 24 (56%) ° | 33 (57%) ° |
Vyzkoušeli to více než 3 roky | 6 (40%) ° | 19 (44%) ° | 25 (43%) ° |
(*) = Procento studovaných žen. (#) = Procento žen, které měly potíže s otěhotněním (více než jeden rok). (§) = Procento žen, které měly potíže s otěhotněním, ale otěhotněly. (°) = Procento žen, které měly potíže s otěhotněním, ale které nedosáhly těhotenství.
Tato první řada výsledků naznačuje, že přítomnost abnormality dělohy není faktorem přispívajícím k neplodnosti . Počet žen s normálním hysterosalpingogramem a s abnormálním hysterosalpingogramem, které měly potíže s počátkem, je stejný. A naopak, u žen, které měly potíže s otěhotněním, je frekvence normálních a abnormálních hysterosalpingogramů stejná.
Studie se proto zajímá o vztahy mezi obtížemi při početí a typy malformací zjištěných u hysterosalpingografie :
Frekvence (%) | Hysterosalpingografie | Relativní risk |
---|---|---|
Abnormální (všechny abnormality dohromady) | 1,02 | |
50 | Děloha ve tvaru písmene T. | 1,49 |
26 | Zúžení nad šíji dělohy | 2.26 |
22 | Děloha ve tvaru písmene T se zúžením nad šíji dělohy | 2.63 |
Tato druhá série výsledků ukazuje, že přítomnost zúžení nad šípem dělohy , stejně jako přítomnost „T“ dělohy se zúžením nad šípem dělohy , se zdá být spojena s vyšší frekvencí sterility .
Tyto údaje byly potvrzeny jinými publikacemi. Například L. BOUBLI uvádí frekvenci 46% těhotenství u žen s abnormální hysterosalpingografií oproti 45% u žen s normální hysterosalpingografií . Zdá se tedy, že abnormality dělohy nejsou u těchto žen faktorem sterility .
Strukturální cervikovaginální abnormality: U L. COUSINS nemá přítomnost abnormalit děložního čípku a pochvy žádný vliv na sterilitu (41% sterilita v případě abnormalit, 46% bez abnormalit a 46% v kontrolní skupině). Jiní autoři nemají stejné závěry. L. BOUBLI tedy uvádí míru 77% sterility v případě anomálií samotné pochvy a 61% v případě anomálií děložního čípku a pochvy . V současné době se zdá, že studie provedené na toto téma neumožňují dospět k definitivnímu závěru.
Abnormality cervikálního hlenu: ROSENFELD a BRONSON hlásili vyšší frekvenci špatných postkoitálních testů u žen s DES (75%), což mělo negativní důsledky. Tuto představu uvádí také A. CABAU. V každém případě by tomuto předmětu nebyla věnována žádná konkrétní studie.
Tento faktor sterility již intuitivně naznačují aspekty, s nimiž se setkáváme v hysterosalpingografii z prvních publikací věnovaných ženám DES: část trubiček zvaná „šíje“ je vodorovná a trubice jsou natažené směrem dolů. Novější publikace potvrzují existenci tubal- související sterility faktor v DES žen, a to buď z důvodu vejcovodů obstrukce nebo z důvodu existence z vejcovodů endometrióza . L. BOUBLI cituje postavu 42% Tubal abnormalit v DES žen následnou neplodnosti. Pokud je nám známo, dosud nebyla zveřejněna žádná konkrétní studie věnovaná průchodnosti vejcovodů u žen s DES.
Poruchy v hormonální funkce na vaječníku již bylo zmíněno M. Bibbo v roce 1977. studii A MR Peress (citovaný D. DARGENT platí také v tomto směru: Tento autor studoval 32 žen a 18 vystaveny není vystavena (včetně 9 non - chlupatý a dobře upravený a 9 chlupatý a špatně upravený ) .Hirzutismus se vyskytuje u 72% případů a menstruační poruchy u 50% případů u žen vystavených DES (což je mimochodem v rozporu s publikovanými studiemi o menstruační cyklus z těchto úrovní women.The z testosteronu , delta-4-androsten-dionu, TBG a LH měřena v exponovaných žen jsou podobné těm, které v neexponovaných chlupaté žen , a významně vyšší než ty, které nevystavených jiných než chundelatých žen . hladiny DHEA jsou Na druhé straně nižší ve skupině exponovaných žen. To naznačuje, že hyperandrogenismus žen vystavených DES (pokud je buď skutečný!) má ovariální původ . To bylo potvrzeno dalšími studiemi a musíme být velmi opatrní ohledně reality hormonálních abnormalit u žen vystavených DES.
L. BOUBLI uvádí 38% poruch ovulace u žen vystavených DES oproti 56% v kontrolní skupině (nevýznamné). A. CABAU (citoval I. BURESI) trvá na druhé straně na frekvenci ovulačních poruch . Tato představa, obvykle přijímaná, však nikdy nebyla vědecky prokázána a publikace týkající se reakce vaječníků na léčbu stimulací ovulace (JONES) ji mají tendenci vyvracet. (JONES nalezeno 44,5% před ovulací oocytů , 26,7% nezralé oocyty , a 28,7% degenerativní oocyty Des žen, které obdržely ovulace stimulaci , která je podobná čísla se vyskytuje u pacientů nevystavených DES.
J. BERGER zaznamenal (se statistickou významností) vyšší frekvenci endometriózy u žen vystavených DES (64% oproti 40% v kontrolní skupině). A. CABAU také trvá na této frekvenci. STILLMAN však zjistil vyšší frekvenci, ale ne významnou (50% oproti 39% v kontrolní skupině).
Již více než deset let několik autorů, včetně nás, zdůraznilo anomálie vaskularizace dělohy během určitých období menstruačního cyklu , přičemž tyto anomálie pravděpodobně budou hrát škodlivou roli při implantaci oplodněného vajíčka do endometria. Hodnota preventivní léčby aspirinem byla zmíněna několika autory a tato léčba je nyní součástí klasického arzenálu léčby nabízené ženám vystaveným DES.
Vědecké studie nakonec neumožňují jasně specifikovat jeden nebo více faktorů neplodnosti u žen vystavených DES. Každý případ zůstává jedinečný a každý pár musí mít prospěch z „obvyklého“ posouzení sterility, které někdy umožní zjistit příčinu (y) sterility. Objevují se však určité představy o neplodnosti u žen vystavených DES:
Ženy vystavené DES in utero , když jsou také těhotné, jsou podstatně více než ostatní populace vystaveny určitým komplikacím těhotenství.
AL HERBST, v roce 1981, ve studii zahrnující 338 pacientek vystavených DES in utero (včetně 150 těhotných poprvé („primigravidae“) ve srovnání s kontrolní skupinou 298 žen (včetně 181 „primigravidae“)) o zvýšeném výskytu spontánních potratů , mimoděložních těhotenství a předčasných porodů ve skupině žen s DES (ať už u „prvorozených“, nebo u všech těhotenství dohromady). Tato důležitá studie je shrnuta v následujících dvou tabulkách:
Tabulka 1: Osud těhotenství u primigravidae:
Pacienti s DES (n = 150) | Kontrolní skupina (n = 181) | p | |
---|---|---|---|
Potrat | 32 | 43 | |
Probíhající těhotenství | 4 | 8 | |
Dvojče těhotenství | 0 | 2 | |
Hodnotitelná těhotenství | 114 | 128 | |
Plné dodací lhůty | 59 (52%) | 106 (83%) | |
Předčasné doručení | 23 (20%) | 8 (6%) | |
Spontánní potrat do 15 týdnů (3 měsíce) | 19 | 12 | |
Spontánní potrat mezi 16 a 28 týdny | 5 | 2 | |
CELKEM potratů | 21% | 11% | <0,001 |
Mimoděložní těhotenství | 8 (7%) | 0 | <0,005 |
Tabulka 2: Osud všech těhotenství:
Pacienti s DES | Skupina svědků | |
---|---|---|
Počet žen s „hodnotitelným“ těhotenstvím | 122 | 141 |
Počet „hodnotitelných“ těhotenství | 212 | 254 |
Plné dodací lhůty | 110 (52%) | 205 (81%) |
Živě narození (včetně termínovaných a předčasných porodů) | 142 (67%) | 213 (84%) |
„Ztracená“ těhotenství (perinatální úmrtí a spontánní potraty) | 58 (27%) | 40 (16%) |
Mimoděložní těhotenství | 12 (5,7%) | 1 (0,3%) |
RH KAUFMAN v roce 1984 studoval 676 pacientů s DES, kteří měli všechny hysterosalpingogramy , z nichž 327 mělo zahájit těhotenství. Ukazuje se, že existence abnormalit na hysterosalpingografie je pozitivně korelován s „špatné“ průběh těhotenství ( spontánní potraty , předčasné narození , mimoděložních těhotenství .
Další studie publikované v letech 1980 až 1995 identifikují problém porodnických patologií v důsledku expozice DES. Hlavní patologie jsou uvedeny níže.
Spontánní potratyRiziko potratů předčasně spontánním (před 15 -tého týdne březosti nebo 15 týdnů) a pozdní (16 až 28 týdnů) je určitě vzrostla v populaci žen DES, jak vyplývá z většiny studií shrnutých v níže uvedené tabulce:
Míra spontánních potratů (% těhotenství ) u pacientů s DES:
Autor | Pacienti s DES | Skupina svědků |
---|---|---|
BRATRANCI | 18.5 | 20.5 |
HERBST | 21.6 | 12.6 |
KAUFMAN | 22.3 | 8.2 |
PASTÝŘ | 48.4 | |
SCHMIDT | 24.2 | |
BARNES | 25.9 | 16.1 |
SANDBERG | 22.0 | 7.0 |
MANGAN | 18.3 | 8.4 |
PONS | 42.0 | 10.0 |
EC SANDBERG kombinací několika studií prokázal, že míra spontánních potratů je od prvního těhotenství konstantní . Ukázal také, že přítomnost nebo nepřítomnost cerviko - vaginálních anomálií nám neumožňuje určit populaci specificky ohroženou potraty (13/46, nebo 28% u nositelů abnormalit, proti 10/55, nebo 18% u nepřenašečů) ).
RH KAUFMAN také nenachází specifické prediktivní prvky potratů v datech hysterografie týkajících se tvaru děložní dutiny , ale našel pozitivní korelaci mezi přítomností nepravidelných okrajů dutiny a četností potratů .
Mimoděložní těhotenstvíJsou také častější u pacientů s DES, jak ukazuje následující tabulka (Míra mimomaternicového těhotenství (v% z celkového počtu těhotenství)):
Autor | Pacienti s DES | Skupina svědků |
---|---|---|
BRATRANCI | 7.4 | 0,0 |
HERBST | 5.7 | 0,3 |
KAUFMAN | 3.5 | 0,0 |
PASTÝŘ | 4.8 | |
SCHMIDT | 7.7 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 4.9 | |
MANGAN | 4.9 | 0,03 |
PONS | 15.0 | 2.0 |
Kombinací výsledků studií HERBST, BARNES, KAUFMAN a SANDBERG je relativní riziko pro mimoděložní těhotenství u ženy vystavené DES 1/24 ve srovnání s 1/141 u neexponované populace. Toto riziko nekoreluje s cervikovaginálními abnormalitami, na druhé straně RH KAUFMAN [61] shledává zvláštní riziko u pacientů s abnormalitami děložní dutiny (děloha v „T“, supraizmická dilatace).
Předčasné dodávkyKromě problémů, které se vyskytly na začátku těhotenství, je u těchto pacientek nepochybně vyšší míra předčasných porodů, jak ukazují různé studie věnované tomuto tématu, shrnuté v následující tabulce (Míra předčasných porodů (v% z celkového počtu těhotenství)):
Autor | Pacienti s DES | Skupina svědků |
---|---|---|
BRATRANCI | 30.0 | 0,0 |
HERBST | 15.0 | 6.3 |
KAUFMAN | 10.8 | 4.5 |
PASTÝŘ | 13.0 | |
SCHMIDT | 16.0 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 16.5 | |
MANGAN | 7.3 | 2.3 |
PONS | 6.0 | 6.0 |
LEVINE | 9.2 |
K těmto údajům, sice nesourodým, ale které vykazují vyšší výskyt předčasných porodů (PA) u exponovaných pacientů, musíme přidat několik poznámek: KAUFMAN z 327 pacientů s DES zaznamenává významně vyšší riziko PA u pacientů s hysterografickými abnormalitami , ať už se jedná o abnormality ve tvaru dutiny (17% proti 6%) nebo nitroděložní defekty (17% proti 7%). Korelace s cervikovaginálními abnormalitami je obtížnější studovat kvůli heterogenitě kohort. EC SANDBERG [79] shledává vyšší míru porodnosti při absenci cervikálních abnormalit, zatímco nezaznamenává žádnou korelaci s vaginálními abnormalitami. To je v souladu se závěry WH MICHAELS, kteří nezjistili žádný významný rozdíl u pacientů, kteří podstoupili kolpektomii. Etiologie PA a pozdního FCS nastolila problém cervikální „nekompetentnosti“ (termín otevřeného skusu je nesprávný, jak dokazují RH KAUFMAN a BARNES, kteří nezjistili žádný radiologicky prokázaný otevřený skus, v případě 210 a 289). Od studií MS SINGER v roce 1977 a DP GOLDSTEIN v roce 1978 se tento pojem cervikální „nekompetence“ prosazuje, i když její četnost je různě oceňována, jak ukazuje následující tabulka (Cervikální nekompetence u pacientek). FROM):
Autor | ne | % |
---|---|---|
BERGER-GOLDSTEIN | 8/46 | 17.4 |
SCHMIDT | 2/75 | 2.7 |
HERBST | 5/82 | 6.1 |
SANDBERG | 7/167 | 4.2 |
Příčina této „nekompetentnosti“ zůstává špatně vysvětlena: Snížení kvóty na kolagen a zvýšení hladkého svalstva pro BUCKINGHAM, izolované zvýšení hladkého svalstva pro KUSINY, snížení a dezorganizace samotné kvóty na kolagen pro LUDMIR. Tato představa vedla druhého autora k návrhu systematického páskování. Zdá se, že studie, kterou publikoval v roce 1987, přináší dobré výsledky: Procento těhotenství v plném termínu bylo 88%, když prováděl systematickou cerkláž, 75%, když byla cerkláž prováděna „horkou“, a 70%, když nedošlo k páskování. Tento názor zdaleka nesdílí všichni, jak uvidíme později.
Jiné problémyStudie JM THORP, publikovaná v roce 1990, analyzovala (mimo jiné) průběh porodu u 49 porodů u 45 pacientů s DES (každý ve srovnání se 3 kontrolními těhotenstvími). 16 z těchto pacientů mělo hysterografické abnormality.
Pacienti s DES | Skupina svědků | p | |
---|---|---|---|
Umělé dodání | 16/36 (44,44%) | 20/110 (18,18%) | <0,05 |
Ztráta krve> 400 cm 3 (nízký trakt). | 31/36 (86,11%) | 54/110 (49,09%) | <0,004 |
Ztráta krve> 1 000 cm 3 (císařský řez). | 1/13 (7,69%) | 0/16 (0%) | NS |
Průměrná ztráta krve (v cm³) (nízké dráhy). | 513.6 | 382,0 | <0,026 |
Průměrná ztráta krve (v cm³) (císařské řezy). | 938,5 | 952,9 | NS |
Sekundární poporodní krvácení | 4/49 (8,16%) | 0/126 (0%) | <0,05 |
RU LEVINE v roce 1993 ve studii zahrnující 120 těhotenství u 50 pacientů s DES uváděla průměrnou délku porodu (bez vyloučení) 12,48 +/- 6 hodin u prvorodiček a 8,08 +/- 6 hodin u víceletých pracujících (což je srovnatelné s průměrnou pracovní dobou v běžné populaci). Míra císařského řezu v této studii byla 27,2% (což je výrazně vyšší než „přímý“ císařský řez v amerických porodnicích).
Prognóza plodu a přežití novorozenceSprávnou analýzu tohoto tématu ztěžuje vyjádření výsledků použitých různými autory, někteří analyzují „ztrátu plodu“ ( ztrátu plodu ), další perinatální úmrtnost, jiní „přežití novorozence“ ... Pokusili jsme se schematizovat výsledky různých studií v následujících třech tabulkách:
Sledování těhotenství u žen vystavených in utero DESVe Francii mohou od vyhlášky ze dne 2. července 2006 ženy vystavené děloze DES využívat mateřskou dovolenou před oficiálním zahájením mateřské nebo patologické dovolené. Denní příspěvky vyplácené na sociální zabezpečení jsou ve skutečnosti vyšší v případě mateřské dovolené než v případě pracovní neschopnosti. Zvláštní formulář musí vyplnit lékař se specializací na gynekologii nebo gynekologicko-porodnický obor.
V roce 1983 Vessey ukázala, že u dívek a synů vystavených DES in utero jsou úzkosti a deprese dvakrát častější než u dětí, které jí nebyly vystaveny.
V roce 2000, D r Hélène Verdoux zdůraznil nutnost provádět studie o neurovývojových následky vystavení syntetického estrogenu.
V roce 2011 výzkumníci INSERM , kteří hodnotili různé epidemiologické studie, požadovali další výzkum v této oblasti.
Podezření (vyžadující další studie) se týkají nárůstu psychologických / psychiatrických patologií
Na počátku 2000s, D r Newbold a další zvýraznění některé trans-generační účinky indukované na laboratorních myší vystavením prarodičů jeho des (čisté zvýšení rizika nádorových genitálu, mimo jiné s třetí generace).
V letech 2000–2010 začaly být údaje o třetí lidské generaci dostatečné množství na to, aby přinesly statisticky významné výsledky studie.
V roce 2001 NCI (National Cancer Institute v USA) vytvoří skupinu složenou ze 966 žen, z 3 -té generaci starší než 18 let a narodila 763 matek vystavených DES v děloze a že kontrolní skupině 815 žen narodil neexponované matky.
V roce 2010 žilo ve Francii 25 000 „dívek z Distilbène“ ve věku 33 až 40 let, přičemž těhotenství se očekávalo přibližně do roku 2020.
V roce 2013 se 3 rd generace se skládá z mužů a žen ve věku do 43 let, který bude úrodný nejméně do roku 2020, což znamená, že toto téma je stále aktuální a zdroj obav pro tyto ženy. A tito lidé se v 2010 a dále.
Epidemiologické studie jsou však komplikovány několika možnými prostředky:
Pokud jde o rakovinu, musíme počkat, dokud děti třetí generace nestihnou vyrůst.
Co se týče pohlavních malformací získaných v děloze se zdá, že obecně častější u dívek 3 th nebo 4 th generace než ostatní buď jako diethylstilbestrol efekt slábne nebo zmizí v průběhu 3. ročníku generace, být 5, 58% u dívek s matkou a babičkou léčených distilbene a ostatní.
Zvýšení počtu hypospadií (otevření ústí moči pod penisem a ne na konci) je obecné, ale častější u „vnuků DES“ narozených ženám vystaveným DES in utero , což potvrzuje několik studií, hlášeno nejméně 5 studiemi od roku 2002.
Stoll a kol. uvádí v roce 2003 zvýšené riziko vrozené hluchoty u dětí matek vystavených DES in utero , ale studie je založena na malém počtu případů a uznává předsudky, které mohou maskovat náhodu.
Holandská studie z roku 2007 zjistila u vnoučat zvýšené riziko určitých forem závažné malformace jícnu : atrézie jícnu , případně doprovázená tracheoezofageální píštělí (TEF), nemoci obvykle velmi vzácné (postihující přibližně 0,03% novorozenců pro atrézii). V tomto případě mohou být zahrnuty syntetické drogy nebo hormony nebo kofaktory. Toto riziko nebylo zjištěno Titus-Ernstoffem a kol. (2010) ve Spojených státech, ale byla potvrzena francouzskou studií z roku 2014 s „zvýšením počtu atresií (obstrukce) jícnu: hlášeno 14 případů a žádný v kontrolní skupině“ .
Data zveřejněná v roce 2010 rovněž naznačují zvýšené riziko srdečních vad u dívek a vnuček u vnuček a chlapců, ale autoři zůstávají opatrní při odhadu, že dívky jejich kontrolní populace mohly podhodnocovat svou srdeční frekvenci. Srdeční malformace, protože byly lékařsky sledovány s menší pozorností a proto, že dotazníky nespecifikovaly typ srdečních abnormalit ani jejich závažnost. Kromě toho pediatrické záznamy uvádějí pouze malformace zjistitelné při narození, neposkytují přístup k těm, které by se mohly objevit později.
Další studie z roku 2012 zmiňuje zvýšené riziko „ malformací rukou nebo nohou “: kategorie sdružující „různé anomálie, jako jsou ruce nebo kyčle, absence ruky, morfologická anomálie karpálních nebo metakarpů, anomálie svalů. palmární záhyby " , jejichž mechanismus nebyl vysvětlen - DES může být zdrojem genetických a epigenetických modifikací ( epimutace po několik generací), ale také nesprávného postavení plodu in utero . Toto riziko je třeba potvrdit z důvodu statistické síly studie a nedostatečné přesnosti pediatrických souborů popisujících anomálie rukou nebo nohou.
V listopadu 2014, studie dospěla k závěru, že riziko vyvolání „genitálních anomálií“ při narození není v zvýšila 3 -té generaci dívek, "ať už z„dcera nebo syn ‚‘ , ale ve 3. ročníku riziko generace genitálních abnormalit přetrvávají u chlapců (zejména hypospadie a kryptorchismus ).
Zvýšené riziko jícnu atrézie , a že „je zde také 3 th generace a zvýšení u dětí s mozkovou obrnou (BMI), které mohou být spojeny s vyšší mírou předčasného porodu“ . Existují podezření vyžadující další studie týkající se zvýšeného rizika kardiovaskulárních malformací.
Tyto děti jsou ještě v roce 2014 příliš málo pro epidemiologové mít robustní statistické indexy, ale podle Anny Levadou, předseda sdružení sítě DES France „ Příběh DES není u konce . “
V roce 1942 FDA povolil za určitých podmínek použití DES ve veterinární oblasti pro terapeutické účely .
V roce 1947 jej FDA schválil pro použití jako přísadu do krmiv pro drůbež. Ve stejném roce jsou rovněž povoleny implantáty DES pro drůbež. Diethylstilbestrol (jako hexoestrol) neměl žádný účinek na růst drůbeže nebo na asimilaci krmných dávek; na druhé straně zvýšením obsahu tuku poskytla jatečně upraveným tělům krásný vzhled a zvýšila tak jejich tržní hodnotu. Kromě toho použití DES, které mělo za následek „feminizaci“ kohoutků (hovoří se nesprávně o „chemické kastraci“), šlechtiteli ušetřilo náklady na chirurgickou kastraci. V roce 1959 vyzvala FDA , opíraje se o nedávno přijatou klauzuli Delaney , o dobrovolné vzdání se chovu drůbeže, ale také jehňat, DES ve všech jeho formách; výrobci drůbeže poté podali žalobu proti FDA, která uspěla až v roce 1966. K ukončení používání DES v chovu drůbeže došlo navzdory změně klauzule Delaney z roku 1962 - známé jako Diethylstilbestrol (DES) Proviso, která opět povolila používání látek uznaných za karcinogenní v krmivech za předpokladu, že jejich rezidua v mase nepřekročí určitou prahovou hodnotu. FDA dosáhla svého cíle na základě výsledků kvantifikace zbytků DES v kuřecím mase.
FDA schválila použití DES jako doplňkové látky pro skot v roce 1954 a později pro ovce.
Pokud jde o implantáty skotu, FDA vydal povolení v roce 1957. První publikovaný experiment potvrzující růstový stimulační účinek DES u přežvýkavců (ve formě implantátu) se datuje do roku 1947. Přestože se část správy FDA týkala 1947 o používání DES v zemědělství, který by se stal základním prvkem ekonomiky amerických farem a jejich masivní přeměny na výkrmny .
V létě 1972 FDA zakázala přidávání DES do krmiv pro hospodářská zvířata; v roce 1973 zakázal implantáty DES skotu. Tato rozhodnutí napadená průmyslovými chovateli byla účinná až v roce 1979 na základě rozhodnutí soudu v září 1978.
Používání diethylstilbestrolu je v Kanadě od roku 1974 zakázáno u zvířat, jejichž produkty jsou určeny k lidské spotřebě.
Ve Francii dekret 59-450 ze dne 20. března 1959 zakazoval prodej potravin obsahujících estrogenní látky určené pro zvířata, jejichž maso nebo produkty jsou samy o sobě určeny k lidské spotřebě. Toto ustanovení se vztahovalo na živočišné produkty vyrobené ve Francii, ale také na dovážená zvířata. V roce 1973 dvě vyhlášky upřesňují a regulují užívání estrogenu.
Zákon n o 76-1067 ze dne 27. listopadu 1976 (zákon tzv Ceyrac ) zakazuje podávání „estrogenních látek zvířatům, jejichž maso nebo produkty jsou určeny pro lidskou spotřebu, kromě případů, kdy tyto výrobky jsou podávány feny dospělé, aby se zajistilo, kontrola jejich estrusového cyklu “ .
Tento zákon organizoval klasifikaci estrogenních látek, která byla zahrnuta do zákoníku veřejného zdraví (článek L.617-6). Tato klasifikace nebrala v úvahu další anabolika. Tento zákon byl široce unesen a vedl veřejné mínění k protestům, zejména prostřednictvím bojkotu telecího masa organizovaného v roce 1980 některými spotřebitelskými asociacemi. Budou se nadále používat další anabolika: ve Francii dostalo v roce 1984 anabolika 85% telat a 50% dospělého skotu.
V červenci 1981 přijala Rada Evropských společenství směrnici zakazující „uvádění stilbenů, derivátů stilbenů, jejich solí a esterů a tyrostatů na trh za účelem jejich podávání zvířatům všech druhů“ . To bude znovu potvrzeno směrnicí Rady 96/22 / ES ze dne 29. dubna 1996.
Zákon byl zrušen Ceyrac 16. července 1984 zákonem n o 84-609 zvaný „zákon Rocard .“ Článek 1 tohoto zákona nyní stanoví: „Je zakázáno podávat, uvádět na trh a držet za účelem podávání, a to i pro terapeutické účely, zvířatům jakéhokoli druhu produkty obsahující stilbeny, jejich deriváty, soli nebo estery jako látky s tyreostatickým účinkem. " .
Používá se také jako léčba inkontinence u fen .
Již v roce 1938 se jako potrat pro feny používaly speciality (například Avorlab Labia ).
Výdrž DES nebo jeho derivátů v prostředí, v půdě, v samotných rostlinách přitahovala pozornost výzkumných pracovníků.