Specialita | Onkologie |
---|
ICD - 10 | C80 |
---|---|
Nemoci DB | 28890 |
Kachexie odkazuje na poruchy metabolismu způsobené rakovinou , což způsobuje, že pacientovi spotřeba ( chřadnutí ) a úbytek hmotnosti . Rakovina kachexie je častou komplikací rakovinných onemocnění, zejména v případě zhoubných nádorů v zažívacím systému , a který má nepříznivé důsledky na průběhu onemocnění, na kvalitu života a prognózu , a které mohou někdy sám okamžitě se stal životním ohrožením. Rakovinová kachexie je důležitým faktorem vysoké úmrtnosti na rakovinová onemocnění.
Molekulární a biochemické příčiny, které vedou k rakovinové kachexii, jsou velmi složité a dosud nejsou plně objasněny nebo dokonce pochopeny. Důležitou roli při vzniku tohoto syndromu hrají metabolické produkty samotného nádoru a chemičtí poslové , které se v těle pacienta tvoří v důsledku rakovinového onemocnění. Kromě toho existují psychologické faktory a vedlejší účinky léčby rakoviny, které mohou vést ke ztrátě chuti k jídlu u pacienta. Na rozdíl od hubnutí podvýživou se ztráta látky v kachexii rakoviny neomezuje pouze na tukové zásoby, ale také snižuje kosterní svalstvo .
V současné době neexistuje účinná léčebná léčba . Všechny dosud vyzkoušené terapeutické přístupy jsou pouze paliativní , to znamená pouze za účelem zmírnění nemoci.
Většina autorů dává přednost konceptu syndromu pro rakovinovou kachexii . Toto označení lépe odráží situaci než klasifikace jako choroba samotná. V anglosaské literatuře téměř vždy mluvíme o syndromu rakovinové kachexie (CCS) nebo syndromu rakovinové anorexie-kachexie ( CACS ). Kachexie je portmanteau slovo vytvořené z řeckého κακὸς ( kakos ) = špatný a ἕξiς ( hexis ) = stát.
Obecně je kachexie popsána jako multifaktoriální syndrom, který útočí na všechny části těla a lze jej velmi snadno stanovit v pokročilé formě masivním úbytkem podkožního tuku i kosterního svalstva . V současné době neexistuje striktní nebo standardizovaná definice kachexie nebo rakovinové kachexie, která je často požadována, vzhledem k vysoké prevalenci a závažnosti tohoto syndromu je situace neadekvátní. Totéž platí pro hodnocení závažnosti. Jedním z důvodů je nedostatek spolehlivých biomarkerů , které by charakterizovaly diagnózu rakovinové kachexie měřitelnými hodnotami a tím ji klasifikovaly. Kvůli nedostatečné klasifikaci v současné době neexistuje žádný léčebný režim přizpůsobený závažnosti syndromu.
Pro klinické studie se až dosud používaly velmi odlišné definice pro rakovinovou kachexii, například orientované na úbytek tělesné hmotnosti jako procento nebo pokles pod danou hodnotu indexu tělesné hmotnosti . Nedostatek přísné definice výrazně ztěžuje srovnání mezi různými klinickými studiemi.
V závislosti na zvolené definici existují různá procenta pacientů s rakovinou, kteří také trpí kachexií. Například jsme analyzovali skupinu 8541 pacientů s rakovinou se solidními nádory podle čtyř různých kritérií. Při použití diagnózy ICD-9 jako kritéria by 2,4% pacientů mělo kachexii rakoviny. Rozšířením na třídy kachexie, anorexie, abnormálního hubnutí nebo stravovacích problémů ICD-9 bychom měli 5,5%. Vezmeme-li jako kritérium předepisování léků jako megestrol, oxandrolon , somatotropin nebo dronabinol , které indikují léčbu proti rakovinové kachexii, zjistíme 6,4% pacientů. Pokud je kritérium pro rakovinovou kachexii větší než 5% úbytku tělesné hmotnosti, pak by kritérium splnilo 14,7% těchto pacientů s rakovinou.
Nedostatek definice kachexie má negativní dopad na diagnostiku a léčbu postižených pacientů. Podobně je ztěžován vývoj a povolování potenciálních léků. 13 a14. prosince 2006, byla na Cachexia Consensus Conference ve Washingtonu DC navržena nová definice kachexie . Podle této definice je kachexie „komplexní metabolický syndrom způsobený chronickým onemocněním a charakterizovaný ztrátou svalové hmoty, ať už se ztrátou tuku nebo bez ní. Anorexie (nechutenství), přičemž zánět je inzulínová rezistence a zvýšení katabolismu svalových bílkovin jsou sekundární příznaky kachexie. Musíme rozlišovat od kachexie, která souvisí se zvýšenou mírou morbidity : podvýživa , úbytek svalové hmoty související s věkem, primární deprese , malabsorpce (snížené používání živin) a hypertyreóza (přehnané fungování štítné žlázy ). "
Nedávné doporučení definuje kachexii, když:
Tato navrhovaná definice však dosud nebyla použita ani v epidemiologických, ani v klinických studiích.
Rakovinový orgán | Dopad hubnutí |
Slinivka břišní | 83% |
Žaludek | 83% |
Jícen | 79% |
Hlava - krk | 72% |
Colon- konečník | 55 - 60% |
Průdušky | 50 - 66% |
Prostata | 56% |
Prsa | 10 - 35% |
Všechno | průměr 63% Údaje z |
Asi 50% všech pacientů s rakovinou je postiženo během své rakovinové kachexie. Pravděpodobnost rakovinné kachexie velmi silně závisí na typu rakoviny. Po sepse (systémové infekci) je rakovinová kachexie nejčastější příčinou úmrtí v případě rakovinového onemocnění. Podle autorů podíl rakovinové kachexie na příčinách úmrtí na rakovinu osciluje od 20 do 50%. Velká nejistota v odhadu údajů o prevalenci (počet případů v populaci) je způsobena dříve uváděným nedostatkem definice rakovinové kachexie.
Typ rakoviny hraje velkou roli v pravděpodobnosti výskytu rakovinové kachexie. Například asi 80% pacientů s rakovinou pankreatu na ni zemře a asi 30-50% pacientů s rakovinou v oblasti trávicího systému. V pankreatických nádorů je incidence karcinomu kachexie, s 80% v době diagnózy rakoviny, je nejvyšší. V případě rakoviny trávicího systému (žaludku a střev) může až 85% pacientů pociťovat během onemocnění rakovinovou kachexii. Případy solidních nádorů dávají významně vyšší pravděpodobnost rakovinové kachexie než rakovinová onemocnění hematopoetického systému ( leukémie , myelodysplastické syndromy a jiné maligní hematologické neoplazie ). Výjimkou mezi solidními nádory je rakovina prsu . V tomto případě je pravděpodobnost kachexie rakoviny významně nižší. K rozvoji kachexie rakoviny dochází také u stejného typu nádoru, velmi individuálně v závislosti na pacientovi. Rakovinovou kachexii lze pozorovat u daného pacienta ve všech stádiích vývoje rakoviny, ale je obzvláště častá v terminálním stadiu onemocnění.
Obzvláště často jsou rakovinovou kachexií postiženy děti a starší osoby.
V absolutních číslech je kachexie rakoviny jednou z nejčastějších příčin úmrtí. V Německu hrubý odhad vede k 50 000 úmrtím ročně na kachexii rakoviny. Vzhledem k neexistenci definice rakovinové kachexie a obvyklým postupům vydávání úmrtního listu nejsou k dispozici žádné statistické údaje.
Rakovinová kachexie je primárně charakterizována ztrátou hmotnosti u pacienta, často spojenou s anorexií (nechutenstvím), známkami zánětu , inzulínovou rezistencí a destrukcí kosterního svalstva . V mnoha případech je anorexie příznakem rakovinové kachexie, ta se však může vyvinout také při nepřítomnosti anorexie. Výskyt anorexie urychluje progresi rakovinové kachexie.
Zatímco u zdravých lidí je hubnutí kompenzováno zvýšenou chutí k jídlu, a tedy zvýšeným příjmem potravy, u kachexických pacientů tomu tak není. Rakovinová kachexie způsobuje u postižených pacientů obecnou slabost, ztrátu síly a nehybnosti, stejně jako únavu, ztrátu motivace a deprese , což opět vede ke zhoršení kvality života . Kvalita života odhadovaná samotnými zúčastněnými osobami je podstatně narušena kachexií rakoviny. Některé vedlejší účinky kachexie rakoviny vedou ke zhoršení tohoto syndromu prostřednictvím zpětnovazebního efektu (samo-zesilovací proces). Například zničení svalových bílkovin vede ke zvýšení spotřeby energie, což zase vede ke zhoršení onemocnění. Ztráta chuti k jídlu a nevolnost vedou ke sníženému příjmu potravy a tím také ke zvýšení katabolického stavu . Zničení bílkovin je ve skutečnosti omezeno na kosterní svalstvo. Na druhou stranu jsou vnitřní orgány těžko ovlivněny. Tento znak také odlišuje obraz rakovinové kachexie a podvýživy, ve kterém se - po vyčerpání tukových zásob - štěpí proteiny, jak kosterní, tak viscerální. Jaterní hmota se může dokonce u kachexických pacientů výrazně zvýšit v důsledku zvýšených metabolických aktivit a produkce proteinů akutní fáze .
První podmínkou pro diagnózu rakovinové kachexie je existence rakovinového onemocnění s diagnostikovanou důvěrou. Samotná diagnostika kachexie rakoviny je ve většině případů velmi obtížná. Úbytek hmotnosti u pacientů s rakovinou nemusí nutně znamenat kachexii. Svou roli hraje také řada psychologických faktorů, jako je atrézie nebo stenóza trávicího traktu, což může být důsledkem růstu nádoru. Zánět sliznic úst ( stomatitida ), sucho v ústech nebo kvasinková infekce úst ( drozd ústní ) jsou možné sekundární projevy rakoviny, které negativně ovlivňují příjem potravy. Diagnostická opatření nebo především terapeutická opatření, zejména chemoterapie nebo radioterapie, mohou také vést ke ztrátě hmotnosti snížením chuti k jídlu. I když lze tyto vlivy vyloučit, je stále těžké stanovit jednoznačnou diagnózu. V současné době jsou nejdůležitějšími kritérii pro stanovení diagnózy anamnéza pacienta a fyzikální vyšetření. Jako reference se používá tělesná hmotnost před nástupem onemocnění. Lze provést antropometrický výzkum diagnostiky kachexie rakoviny. Jedná se - kromě již zmíněného úbytku hmotnosti - například o měření obvodu paže nebo tloušťky záhybu kůže. Bioimpedanční měří hmotnost off pacienta tuku. Tato metoda však není k dispozici na mnoha klinikách a dosud není zavedena jako diagnostický standard pro kachexii rakoviny.
Při podpoře diagnózy se lze spolehnout na určité laboratorní parametry. Jejich prediktivní síla je však velmi omezena fyziologickými modifikacemi - podmíněnými základním maligním onemocněním a určitými terapeutickými opatřeními. Tímto typem laboratorních parametrů podporujících diagnózu může být obsah albuminu v séru, který je často snížen v případě kachexie rakoviny, ale který může být zfalšován funkčními poruchami jater nebo ledvin, případně způsobenými onemocněním. Koncentraci C reaktivního proteinu (CRP) lze často po kachexii rakoviny pozorovat jako protein akutní fáze (ASP). Dalšími PPA, typickými biomarkery zánětu, jsou transferrin , transthyretin a ferroxidáza . Na druhé straně lze ASF pozorovat během rakovinového onemocnění při absenci kachexie, takže tyto markery nejsou jistým měřítkem pro stanovení diagnózy kachexie. Vysoké hodnoty koncentrací glycerinu a katecholaminu lze také prokázat v krvi pacientů . Vysoká hodnota koncentrace glycerinu je způsobena zvýšeným katabolismem tělesného tuku. Sekundárním příznakem kachexie rakoviny je často anémie .
V době diagnostiky rakoviny došlo u přibližně 80% případů rakoviny horní části trávicího systému a u 60% pacientů s rakovinou plic k významnému úbytku hmotnosti (více než 10% za šest měsíců). V mnoha případech je to úbytek hmotnosti zaznamenaný samotným pacientem, který je prvním příznakem rakoviny, který je poté - na základě lékařského vyšetření - diagnostikován jako příčina úbytku hmotnosti.
V době diagnostiky rakoviny si až 50% stěžuje na anorexii, formu ztráty chuti k jídlu a předčasný pocit plnosti.
Rakovinová kachexie vzniká složitou výměnou, dosud ne zcela objasněnou, metabolických produktů nádoru a chemických poslů , vytvořených v těle pacienta v důsledku rakovinového onemocnění. Tato těla způsobují katabolismus , zrychlenou mobilizaci tuků v tukové tkáni, zvýšený katabolismus a pomalejší anabolismus bílkovin v kosterním svalstvu, stejně jako zvýšenou spotřebu energie v tělních buňkách (hypermetabolismus).
Rakovinová kachexie zahrnuje chronický zánětlivý stav - podobný jako u infekce , zánětu nebo poranění tkáně. Jedná se o různé zánětlivé cytokiny, prostaglandiny a faktory nadměrně exprimované samotnými rakovinnými buňkami. Všechny tyto látky jsou přímo zapojeny do periferních a centrálních regulačních okruhů příjmu potravy a metabolismu, a jsou proto schopné spouštět svalovou atrofii . Kromě toho se jedná o další faktory, jako je snížený příjem potravy, špatné trávení, malabsorpce , zejména kvůli depresivním pocitům pacienta. K poruše kachexie mohou přispět také poruchy vnímání chuti nebo centra hladu. Opakované krvácení, jako jsou vředy nebo polypy v rakovině trávicího systému, může také vést k další ztrátě albuminu v těle.
Od určité velikosti nádoru nastává nekróza nádoru . To znamená, že střed nádoru - nedostatečně zavlažovaný krví - vidí umírání nádorových buněk. Při rozpadu těchto nádorových buněk se mimo jiné uvolňuje tumor nekrotizující faktor TNFa (dříve nazývaný kachexin, s odkazem na kachexii) a řada dalších cytokinů . Tyto látky primárně narušují funkce hepatocytů (jaterních buněk) a vedou k negativní dusíkové bilanci. Metabolismus se stává nevyváženým ve směru katabolismu . Cytokiny TNFa, interleukin 1, interleukin 6 a interferon-y byly v různých experimentech identifikovány jako mediátory úbytku svalové hmoty při rakovinové kachexii. Ve skutečnosti jsou tato těla v zásadě schopná vyvolat kachexii. Například na zvířecím modelu může být stav kachexie způsoben injekcí TNFa. TNFα způsobuje degradaci tělesného tuku a také degradaci kosterního svalstva. TNFα přímo ovlivňuje systém ubikvitin - proteazom , nejdůležitější systém štěpení proteinů uvnitř buněk. Tvorba reaktivních kyslíkových derivátů (DRO) vede ke zvýšené expresi transkripčního faktoru NF-kB (viz diagram ). TNFa snižuje syntézu proteinu snížením fosforylace na iniciační faktor eIF4A , které se mohou vázat silněji EIF4EBP1 (translační iniciační faktor vázající protein 1 4E), a tím se snižuje podíl eIF4A aktivní. Proto se dlouho předpokládalo, že zmíněné cytokiny, zejména TNFα, byly hlavní příčinou nástupu rakovinové kachexie.
Ve studiích u pacientů s pokročilým karcinomem a terminálním karcinomem však bylo zjištěno, že u postižených neexistuje žádná korelace mezi koncentrací těchto cytokinů a úbytkem hmotnosti nebo anorexií. Rovněž nebylo možné prokázat vyšší koncentrace TNFα v séru pacientů s rakovinou - ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů postižených kachexií nebo sepsí vyvolanou AIDS je plazmatická hladina těchto cytokinů výrazně zvýšena. U role cytokinů jako spouštěčů kachexie rakoviny lze zmínit skutečnost, že cytokiny mohou inhibovat enzym lipoprotein lipázu . Tato inhibice znamená, že adipocyty nemohou vytvářet triglyceridy (tuky), a proto je nemohou hromadit. Je zajímavé, že je třeba poznamenat, že celková aktivita lipoproteinové lipázy a také koncentrace odpovídající mRNA v tukové tkáni je identická u pacientů s rakovinou a u zdravých jedinců, zatímco aktivita hormonálně citlivé lipázy je přibližně dvakrát tak vysoká. Inhibice produkce TNFα - jako terapeutický přístup - nevede k žádnému zlepšení zdraví. Na základě těchto údajů nyní předpokládáme, že TNFα, interleukin 1, interleukin 6 a interferon γ by v zásadě byly schopné vyvolat kachexii, jako v případě AIDS nebo sepse., Ale nejsou hlavním faktorem rakovinová kachexie.
Nádory produkují katabolické chemické posly. Mezi těmito dosud identifikovanými chemickými posly jsou nejdůležitějšími faktory v patogenezi rakovinové kachexie faktor indukující proteolýzu a faktor mobilizující lipidy (MLF). Tyto faktory ovlivňují komplexní, dosud ne zcela objasněné, neurohormonální a metabolické změny, které mohou vést ke katabolické výměně a nedostatku živin.
Faktor mobilizující lipidy (MLF)Z moči pacientů trpících rakovinovou kachexií byl poprvé v polovině 90. let izolován peptid, který nebyl nalezen u pacientů s rakovinou bez úbytku hmotnosti a který je schopen způsobit lipolýzu na zvířecím modelu. Tento peptid, nazývaný lipidový mobilizační faktor, působí přímo na adipocyty a stimuluje tam lipolýzu procesem zahrnujícím cAMP , který probíhá jeho mechanismem podobným způsobem jako lipolytické hormony. MLF je 43 kDa homolog plazmatického zinku vázajícího proteinu, α-2 glykoproteinu (ZAG). Pokud jsou myším injikovány MLF, tato zvířata ztrácejí tělesný tuk bez ovlivnění příjmu potravy. ZAG je nadměrně exprimován univakuolárními adipocyty bílé tukové tkáně u kachexních myší. Na základě datové situace se v současné době předpokládá, že MLF významně přispívá ke katabolismu tělesného tuku (viz diagram ).
Faktor indukující proteolýzuV polovině 90. let byl izolován sulfátovaný glykoprotein s molekulovou hmotností 24 kDa z myší s adenokarcinomem MAC16 , což vede k kachexii rakoviny indukcí katabolismu kosterního svalstva. Tento peptid, později pojmenovaný Proteolysis Inducing Factor (FIP), byl také nalezen v moči pacientů trpících rakovinovou kachexií. Nebyl však nalezen u pacientů s rakovinou bez úbytku hmotnosti ani u pacientů s úbytkem hmotnosti nezpůsobeným rakovinou. Tyto výsledky byly potvrzeny řadou dalších experimentů a studií. Přítomnost FIP naznačuje úbytek hmotnosti z kachexie rakoviny. NF-kB je prostředníkem syntézy proteinů indukovaných FIP v kosterním svalstvu zvýšením eIF2 na jeho podjednotce a. Blokování FIP receptoru nebo signální kaskády v kosterním svalstvu je považováno za potenciální přístupový bod pro léčebnou léčbu rakovinové kachexie ( viz obrázek ).
V pokusech na zvířatech bylo možné prokázat, kromě katabolismu kosterního svalstva, zvýšenou produkci prostaglandinu E 2 . In vitro se FIP váže s velmi vysokou afinitou v nanomolární doméně na sarkolemma buněk kosterního svalstva myší, prasat a lidí a na myoblasty myší. FIP je potenciálním markerem pro diagnostiku kachexie rakoviny. Funkce FIP v kachexii lidské rakoviny není posuzována stejným způsobem všemi pracovními skupinami a je předmětem velmi kontroverzních diskusí. V některých studiích byly výsledky získány na rozdíl od předchozích údajů. Rovněž nebyla nalezena žádná korelace mezi přítomností nebo nepřítomností FIP a prognózou pacienta.
Po dlouhou dobu se předpokládalo, že podvýživa a úbytek hmotnosti u mnoha pacientů s rakovinou byly výsledkem pouze ztráty chuti k jídlu ( anorexie ). Ztráta chuti k jídlu může být způsobena překážkami (zúžení, okluze) zažívacího traktu v důsledku nádoru, bolestí , vedlejšími účinky léčby rakoviny, nevolností nebo změnami v chuti . Protože anorexie může nastat u pacientů s rakovinou také při absenci těchto příznaků nebo po jejich léčbě, předpokládá se, že změny způsobené nádorem mohou způsobit ztrátu chuti k jídlu. Index tělesné hmotnosti (BMI) onkologických pacientů koreluje jako u zdravých jedinců s koncentrací leptinu . To znamená, že pro velkou hodnotu BMI se měří velká koncentrace leptinu v séru. Leptin je důležitá semiochemická látka produkovaná adipocyty, která omezuje nástup pocitu hladu . Některé cytokiny mohou ovlivňovat produkci leptinu v adipocytech. U pacientů s rakovinou v pokročilém stadiu je významně zvýšena sérová koncentrace cytokinu interleukinu 6 (IL6), což u postižených pacientů vede ke snížení hladiny leptinu v krvi. Míra úmrtnosti případů u pacientů s vysokými koncentracemi IL6 a výsledkem jsou zvláště nízké hladiny leptinu se významně zvyšuje. Kromě modifikace produkce leptinu hraje při anorexii významnou roli aktivita enzymu syntázy mastných kyselin (FAS, zkratka English) a aktivity melanotropního hormonu (MSH).
Pokud je ztráta chuti k jídlu během rakoviny léčena léky nebo látkami stimulujícími chuť k jídlu nebo umělou stravou ( enterálně nebo parenterálně ), nedochází ke zlepšení metabolismu zvýšením anabolismu (zvýšení tělesné hmotnosti) nebo snížením katabolismu (ztráta Hmotnost). Měřitelné přírůstky hmotnosti dosažené podáváním látek stimulujících chuť k jídlu jsou omezeny na zvýšení tukové tkáně a zabudování vody do mezenchymu léčených kachexických pacientů. Svalová hmota je sotva posílena.
Na rozdíl od anorexie, kde tělesná hmota bez tuku (chudá hmota) zůstává z velké části zachována, je u rakovinové kachexie snížena také kosterní svalovina. Může dojít ke ztrátě až 80% tukové tkáně a kosterního svalstva. Například u pacientů s rakovinou plic, kteří ztratili 30% své původní tělesné hmotnosti v důsledku onemocnění, úbytek hmotnosti pochází z 85% snížení tuku a 75% tělesného tuku proteiny kosterního svalstva.
Anorexie je dalším příznakem - který velmi často doprovází kachexii rakoviny - vyplývající z narušení signálu chuti k jídlu, ale není zodpovědná za masivní ztrátu svalových bílkovin během rakoviny. V anglosaské jazykové prostoru koncept Cancer anorexie, kachexie syndromu byl (CACS) založena na místě pojmu kachexii při rakovině .
Podle zastaralého modelu výskytu rakovinové kachexie se předpokládalo, že za tento syndrom byla zodpovědná hlavně zvýšená energetická potřeba nádoru. Tato teze byla obecně uznávána až do 80. let 20. století a v populaci je stále široce držena - ale v této podobě ji již nelze podpořit. Velmi velké nádory mohou u postižených pacientů způsobit zvýšenou potřebu jídla. Tato zvýšená potřeba však není příčinou kachexie rakoviny.
Kachexie rakoviny se může objevit bez ohledu na velikost a rozsah nádoru a bez ohledu na to, zda existuje metastáza. Riziko výskytu rakovinové kachexie jednoznačně závisí více na typu rakovinového onemocnění, než například na velikosti nádoru, jeho umístění nebo stupni metastáz. Kachexii lze pozorovat u určitých typů nádorů od objemu 5 cm 3 , zatímco u jiných karcinomů velké nádory nespouštějí kachexii. To naznačuje, že kachexické nádory vykazují změněnou genovou expresi , což umožňuje rakovinným buňkám produkovat lipolytické (degradující tuky) a proteolytické (degradující proteiny) proteiny, které umožňují kachexii.
V sérii různých studií bylo zkoumáno, zda je zvýšen bazální metabolismus ( výdej klidové energie , REE) u kachexických pacientů. Údaje jsou částečně rozporuplné, a to i bez významné kauzality (viz placebo efekt ). Výzkum ukazuje u některých zvýšený bazální metabolismus, u jiných přesný opak nebo dokonce nezměněný bazální metabolismus, takže pro tuto chvíli nemáme žádné určité výsledky.
U dostatečně velkých nádorů může dojít k další spotřebě energie až 300 kcal / den . Nádory konzumují velké množství glukózy , která se v důsledku anaerobních podmínek v nádoru štěpí na laktát . Laktát je Coriho cyklem transformován zpět na glukózu v játrech (viz diagram ). Tento proces spotřebovává hodně energie. U zdravých jedinců je podíl glukózy získané v Coriho cyklu přibližně 20%, zatímco u kachexických pacientů je to přibližně 50%. To pak odpovídá zlomku 60% celkové produkce laktátu. Tato dodatečná potřeba energie rozhodně není příčinou rakovinové kachexie, ale důležitým aspektem stravy pacienta.
V tuto chvíli nejsou k dispozici žádné léky schválené podle FDA nebo EMA pro léčbu rakoviny kachexie. K léčbě se někdy používají některé doplňky stravy a léky povolené pro jiné indikace (použití mimo označení ). Jejich použití je čistě paliativní . V současné době není známa žádná přímo léčivá léčba. Léčba je možná, pouze pokud je rakovina způsobující rakovinovou kachexii odstraněna (nepřímá léčba). To by byla nejúčinnější terapie pro rakovinovou kachexii. Protože rakovinová kachexie se obvykle vyskytuje až v pozdní progresi rakoviny, jsou šance na zotavení z rakoviny, a tedy i kachexie, obvykle velmi nízké. V mnoha případech již není možné vyléčit „rakovinu“ základního onemocnění pomocí terapeutických opatření. Dotyční pacienti jsou rezistentní na terapii, šli nad rámec terapie. Skutečným cílem terapie při rakovinové kachexii je výrazně zlepšit kvalitu života dotyčného pacienta. Kromě toho lze prodloužit celkovou dobu života a posílit tělo pro terapeutická opatření proti rakovině (operace, chemoterapie , radioterapie ).
Opatření, která jsou v současné době zavedena pro léčbu rakovinové kachexie, nejsou dostatečně účinná, takže jejich úspěch je velmi skromný. Příčinami jsou na jedné straně nedostatečné znalosti patogeneze rakovinové kachexie a na druhé straně množství faktorů, které tuto patogenezi ovlivňují. Kvůli tomuto druhému aspektu se předpokládá, že nebude - i v budoucnu - existovat univerzální terapeutický přístup k řešení problému. Kromě toho je nutné kombinovat několik typů léčby dohromady. Někteří onkologové zvažují budoucí léčbu rakoviny kombinovanou s léčbou proti anorexii a rakovinové kachexii od počátku diagnostiky rakoviny. To slibuje synergické účinky, které se projevují jak lepší mírou účinku protinádorové terapie, tak mnohem lepší kvalitou života.
Nejbezprostřednějším terapeutickým opatřením je zvýšení příjmu potravy pacienta. I když lze překonat nedostatek chuti k jídlu u pacienta a uspokojit požadavky na stravu lépe, než je nutné - možná umělým krmením potravinami s vysokým obsahem energie - tato opatření sama o sobě nevedou ke zvýšení tělesné hmotnosti bez tuku a vody. Katabolickou destrukci bílkovin v kosterním svalstvu nelze těmito opatřeními zastavit, natož zvrátit. Podání pouze látek aperitivu nemůže zabránit katabolické degradaci.
GhrelinGhrelin ( (en) G rowth H ormone Rel snadnost V ducing , s odkazem na Indo-evropský kořen ghre = růst je jedna, k růstu) aperitiv peptidový hormon, skládající se z 28 aminokyselin . Tvoří se v žaludku z proteinového prekurzoru složeného ze 117 aminokyselin posttranslační modifikací . V současné době je to jediný identifikovaný hormon cirkulující v lidském těle a stimulující chuť k jídlu. Ghrelin stimuluje sekreci neuropeptidu Y (NPY), který významně ovlivňuje hlad a pohyblivost trávicího systému.
V předklinických experimentech s modelovými organismy byly velmi slibné výsledky při léčbě kachektických myší ghrelinem. Byla prokázána stimulace chuti k jídlu a zvýšený příjem potravy; a také nárůst svalové hmoty. Kromě toho byly při současné chemoterapii zaznamenány překvapivé pozitivní účinky proti poruchám trávení a zvracení .
Ghrelin lze podávat subkutánně nebo intravenózně . Obecně je dobře podporován. Nejsou známy prakticky žádné vedlejší účinky . Růst nádoru není stimulován užíváním ghrelinu. Na zvířecím modelu, stejně jako v prvních testech na lidech, však byla pozorována rezistence na ghrelin po opakovaných dávkách, což bylo možné kompenzovat zvýšením dávek. Mechanismus rezistence je podobný mechanismu rezistence na inzulín. Rovněž se diskutuje o nebezpečích diabetes mellitus v důsledku dlouhodobého užívání ghrelinu.
Ghrelin je stále v klinických studiích. Účinnost u lidí s indikací rakovinové kachexie ( úspěšná fáze III ) dosud nebyla prokázána . Teprve poté může dojít k povolení, poté na trh.
MegestrolMegestrol je pohlavní hormon ze skupiny progesteronů . Tato látka má prokázaný orexigenní (aperitivový) účinek. V roce 1993 FDA schválila megestrol pro léčbu anorexie, kachexie nebo nevysvětlitelného úbytku hmotnosti u pacientů s AIDS . Neexistuje žádné povolení pro pacienty s rakovinou trpící kachexií. Tento lék je dobře snášen a má jen málo vedlejších účinků. Mechanismus stimulace chuti k jídlu ještě není jasný. Bylo prokázáno, že megestrol zvyšuje chuť k jídlu u pacientů s rakovinovou kachexií a výsledky přibývání na váze. Během výzkumu však dosud nebylo prokázáno žádné významné zlepšení kvality života. Doba přežití nebyla prodloužena ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo .
V přítomnosti anorexie bez kachexie je megestrol účinný. Na druhé straně je u kachektických pacientů přírůstek hmotnosti způsoben nárůstem tukové tkáně a ukládáním vody v mezenchymu . K požadovanému efektu zvýšení hmoty kosterního svalstva však nedochází.
KanabinoidyTyto kanabinoidů endogenních lidé mají stimulující účinek na chuť k jídlu. Stejný účinek je znám již od starověku u rostlinných kanabinoidů, například u konopí ( cannabis sativa ). Chutný účinek Δ9 - tetrahydrokanabinolu (THC), hlavní účinné látky v cannabis sativa , a částečně syntetického THC dronabinolu , prokázaly svůj stimulační účinek na chuť k jídlu. Tyto látky, používané jako léky k léčbě anorexie a kachexie u pacientů s AIDS, jsou ve Spojených státech povoleny jako antiemetika proti rakovině.
Ve velké randomizované multicentrické placebem kontrolované studii fáze III u 289 pacientů však nebylo možné během šesti týdnů prokázat rozdíl v chuti k jídlu mezi dávkou THC a dávkou placeba, nevolností, náladou nebo kvalitou života. Další srovnávací studie vedou k podobným výsledkům.
Ostatní chuť k jídlu povzbuzující nebo antagonisté na serotonin také ukázaly v klinických studiích, které nemohou zastavit postupný úbytek hmotnosti na kachexii rakoviny.
Tyto proteiny akutní fáze (APP) jsou vyráběny především v játrech reakcím v průběhu akutní nebo chronický zánět, a vypouštěné do krevního řečiště. Produkce PPA je stimulována hlavně semiochemickými markery, jako je tumor nekrotizující faktor α (TNFα) a interleukin 6 (IL6). Mezi proteiny akutní fáze patří C reaktivní protein (CRP) a také různé transportní a komplementární proteiny . PPA působí zejména na centrální nervový systém a působí tam na chuť k jídlu, stravovací návyky a metabolismus ( viz obrázek ). Zatím není jasné, co ASF funguje, jak a kde, a to je v současné době zkoumáno. Produkce PPA se zvyšuje zejména u rakoviny slinivky břišní , plic , jícnu nebo ledvin . Jedním z terapeutických přístupů k léčbě rakovinové kachexie je inhibice PPA nebo semiochemikálií, které spouštějí produkci PPA v játrech.
Nesteroidní protizánětlivé léčivoKombinace s protizánětlivým účinkem, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), ibuprofen nebo indomethacin , nespecificky blokují proteiny akutní fáze. U zvířecího modelu iu pacientů s rakovinou pankreatu nebo rakovinou tlustého střeva lze pozitivně ovlivnit metabolismus bílkovin. U indomethacinu byla doba přežití významně prodloužena. Kromě těchto nespecifických přístupů k inhibici proteinů akutní fáze je hledána inhibice definovaných PPA - nebo semiochemikálií, které indukují produkci PPA. Příkladem toho je inhibice IL6. Dosud provedené testy však nebyly úspěšné.
Steroidní inhibitory zánětuInhibitory steroidního zánětu, jako je glukokortikoid prednisolon , vykazují v klinických studiích pozitivní výsledky. Glukokortikoidy se často podávají k léčbě rakovinové kachexie. Často nežádoucí vedlejší účinek glukokortikoidů na zvýšení tělesné hmotnosti je v případě této aplikace žádoucí. Prednisolon a dexamethason významně zvyšují chuť k jídlu pacientů, a proto zlepšují kvalitu jejich života. Účinek inhibice zánětu navíc inhibuje cytokiny. Účinek glukokortikoidů je však jen krátkodobý a stav kosterního svalstva se podáváním glukokortikoidů nezlepší. Celková životnost se významně zvyšuje ve srovnání s podáváním placeba. Nežádoucí účinky glukokortikoidů, jako je nevolnost, bolest, zadržování tekutin, slabost a inzulínová rezistence, dokonce i osteoporóza a imunosuprese, jsou však tak velké, že terapeutický přínos je velmi sporný a kontroverzní. Pro léčbu kachexie rakoviny nejsou stanoveny glukokortikoidy.
Inhibitory TNFα (thalidomid)Pokusy s přístupem inhibice TNFα se zdají být slibnější. Thalidomid je antagonista TNF a TGF-p . Na zvířecím modelu i v prvních klinických studiích byly získány pozitivní výsledky. Například podávání thalidomidu vedlo u 8 z 10 pacientů s neoperovatelným karcinomem jícnu ke zvýšení tělesného tuku a tělesné hmotnosti bez vody. U pacientů s rakovinou pankreatu byla ztráta hmoty kosterního svalstva významně zpomalena. Doba přežití pacientů léčených thalidomidem však nemohla být prodloužena ve srovnání s dobou ve skupině s placebem, ačkoli u mnoha pacientů s rakovinou pankreatu je rakovinová kachexie bezprostřední příčinou smrti. Thalidomid a další inhibitory byly testovány v řadě kontrolovaných klinických studií pro léčbu kachexie rakoviny, ale jejich terapeutická účinnost je stále ještě velmi žádoucí.
Zničení proteinů v kosterním svalstvu vyplývá - nezávisle na semiochemických spouštěčích - ze systému ubikvitin - proteazom . Terapeutickým přístupem je proto snížení aktivity proteazomu. Několik inhibitorů proteazomu je v klinických studiích. První registrovaný ve Spojených státech a Evropském společenství, bortezomib , je účinný proti mnohočetnému myelomu .
Kyselina Β-hydroxy-p-methylmáselnáKyselina Β-hydroxy-β-methylmaslová (HMB) je metabolický produkt esenciální aminokyseliny leucin . Asi 5% natráveného leucinu je metabolizováno na HMB. HMB je nabízen jako doplněk stravy a je přítomný v lidském těle zejména pro anabolickou, antikatabolickou a lipolytickou aktivitu . HMB proto užívá mnoho kulturistů nebo silových nebo vytrvalostních sportovců k legálnímu zvýšení svalové hmoty nebo výkonové kapacity. U trénovaných sportovců však nelze měřit žádné zvýšení výkonu ani u aerobního úsilí, ani u anaerobního úsilí požitím HMB.
V případě zvířecího modelu kachektické myši se ukázalo, že dochází ke snížení destrukce proteinů a stimulaci zvýšené svalové hmoty. Pokud se testovaným zvířatům podává HMB současně s PIF, který stimuluje systém ubikvitin-proteazom, je účinek PIF zcela kompenzován HMB. HMB tam podle všeho působí na regulaci exprese NF-κB, který je buňkami produkován méně hojně. Mechanismus zvyšování proteinové hmoty je výsledkem mTOR receptoru , jehož fosforylace je zjevně stimulována HMB.
S HMB byla provedena řada klinických studií u zdravých subjektů, trénovaných i netrénovaných. Výsledky jsou částečně protichůdné. Existuje však přesvědčivá podpora skutečnosti, že podávání HMB proti kachexii rakoviny může být účinnou budoucí terapeutickou formou. Ve studii s plýtváním pacienty bylo prokázáno zvýšení svalové hmoty podáním HMB v kombinaci s aminokyselinami argininem a glutaminem . Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III se 472 pacienty se zvýšila štíhlá tělesná hmotnost pacientů, kteří dostávali HMB spolu s argininem a glutaminem. Pouze 37% pacientů se však dostalo na konec studie, takže nebylo možné dosáhnout primárních a sekundárních cílů studie, a proto žádný důkaz účinnosti HMB pro tuto studii nemohl. být poskytnuty. K prokázání účinnosti jsou dále zapotřebí rozsáhlé studie.
BortezomibBortezomib je inhibitor proteazomu z schválen pro léčbu mnohočetného myelomu . Tato sloučenina neprokázala dostatečný účinek v klinických studiích určených k oddálení nebo dokonce zastavení proteolytické destrukce svalů při kachexii rakoviny.
Kyselina eikosapentaenováKyseliny eikosapentaenové , často zkráceně EPA (anglický eikosapentaenová kyselina ), je mastná kyselina několikrát nenasycený třída omega-3 . Je to jedna ze základních sloučenin určitých rybích olejů, zejména mastných ryb . EPA má protizánětlivé vlastnosti a je jediným doplňkem stravy schopným ovlivňovat proteazom různými mechanismy. Aktivita proteazomu, který štěpí proteiny v buňkách těla na fragmenty, je snížena pomocí EPA. Mělo by být možné snížit rozklad svalových bílkovin - podle modelu působení. V raných studiích u pacientů s rakovinou pankreatu bylo možné snížit kachexickou ztrátu hmotnosti. Během těchto studií byla EPA dobře tolerována pacienty bez významných vedlejších účinků. Tento úspěch nebylo možné zopakovat ve třech dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích s velkým vzorkem. U zvířecího modelu myši nemohl být prokázán žádný vliv EPA na syntézu proteinů.
Hormonový inzulín je silným regulátorem oběhu bílkovin v těle. Podávání inzulínu může stimulovat příjem sacharidů u pacientů s plýtváním. V klinické studii zvýšili svoji tělesnou hmotnost pacienti s různými druhy rakoviny, primárně však zvýšeným podílem tělesného tuku. Hmotnost bez tuku zůstala nezměněna. Růst rakoviny nebyl ovlivněn podáním inzulínu a doba přežití byla ve srovnání s kontrolní skupinou mírně prodloužena.
Hydrazin sulfátSíranu hydrazinu byl jedním z prvních léků používaných proti kachexii při rakovině. Tato sloučenina je inhibitorem glukoneogeneze , to znamená tvorby glukózy v těle z nesacharidových sloučenin. Hydrazinsulfát deaktivuje enzym fosfoenolpyruvátkarboxykinázu . V raných klinických studiích bylo zjištěno, že u pacientů léčených v pozdním stadiu onemocnění došlo ke zlepšení glukózové tolerance, snížení oběhu glukózy, zvýšení příjmu potravy a stabilizaci či dokonce zvýšení tělesné hmotnosti. Nežádoucí vedlejší účinky tam byly nízké. Záměr podat hydrazinsulfát byl poté založen na předpokladu, že nekontrolovaná glukogeneze úzce souvisí s rakovinovou kachexií.
V následujících studiích se ukázalo, že podávání hydrazinsulfátu pro léčbu rakovinové kachexie je neúčinné, což od té doby učinilo tento přístup zastaralým .
Genetická terapieFollistatinu a myostatinu jsou dva specifické proteiny v těle, které růst svalové kontroly. Zatímco follistatin stimuluje růst svalů, myostatin má přesně opačný účinek. Tyto dvě sloučeniny tvoří kontrolní systém řídící růst svalů u savců . Podávání nebo nadměrná exprese follistatinu nebo inhibice myostatinu nebo zastavení genu kódujícího myostatin jsou potenciální terapeutické přístupy pro kachexii rakoviny. S těmito přístupy by bylo možné bojovat proti ničení svalové hmoty během rakovinové kachexie. První úspěchy byly dosaženy na zvířecích modelech. Tento terapeutický přístup je stále v preklinické fázi a bude - i po prokázání jeho účinnosti - zbývat ještě mnoho let od jeho registrace jako léčiva.
Stupeň závažnosti rakovinové kachexie nepřímo koreluje s průměrnou délkou života onkologického pacienta. To znamená, čím výraznější je rakovinová kachexie, tím kratší je doba života pacienta. Rakovinová kachexie je v zásadě spojena se špatnou prognózou pro pacienta. Úbytek hmotnosti během rakoviny je autonomním prognostickým faktorem. Rakovinová kachexie zvyšuje pravděpodobnost pooperačních komplikací a má také negativní vliv na úspěšnost chemoterapie. Pacienti s rakovinou prsu bez kachexie rakoviny reagují v průměru 2,5krát lépe na chemoterapii než pacienti s rakovinou kachexií. I relativně malá ztráta tělesné hmotnosti, například méně než 5%, může významně zhoršit prognózu.
Šance na vyléčení spočívá pouze v vyléčení rakovinového onemocnění způsobujícího rakovinovou kachexii.